少见非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

1、少见非霍奇金淋巴瘤诊疗进展,瑞金医院血液科 李军民 2010年7月,少见非霍奇金淋巴瘤治疗进展,非霍奇金淋巴瘤的治疗取得了前所未有的进展，剂量强度/剂量密度化疗、靶向治疗、骨髓移植使得非霍奇金淋巴瘤的治疗有了巨大突破。 随着诊断技术的不断更新，一些少见部位的非霍奇金淋巴瘤逐渐被认识，这些类型淋巴瘤的诊疗也在不断的完善中。,少见非霍奇金淋巴瘤治疗进展,中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗,中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗,原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL） 1929年Bailey首先描述 近几十年发病率在升高 与其他脑部肿瘤不一样PCNSL对治疗有反应，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈 强

2、烈治疗可出现神经系统功能紊乱引起重视,原发中枢神经系统淋巴瘤,流行病学：PCNSL约占所有脑部肿瘤的1%,淋巴瘤的12%。近10年发病率逐渐上升,比20年前增加了3-17倍 病理学：常为弥漫大细胞，免疫母细胞、淋巴母细胞亚型， 原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道。 生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是高度恶性。 细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似。,发病机理,PCNSL可来自系统性淋巴瘤种植于多种脏器包括脑。 免疫系统可识别除脑部外淋巴瘤。脑部为免疫特许屏蔽的部位，允许恶性淋巴细胞存在、发展 在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS遭受恶变PCNSL

3、 但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSLB细胞为主，而PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而,临床特征,典型患者多为5570岁老人, 约1/3患者为多病灶，可表现任何局灶性神经系统症状, 10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低 年轻（60岁）和PS佳是最主要预后因素 约15%患者就诊时有眼部症状, 50%-80%孤立眼淋巴瘤进展脑实质淋巴瘤PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤 AIDS相关PCNSL常累及年轻人（3040岁），常伴癫痫发作（25%） PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤,检 查,最佳PCNSL神经影象学检查为MR大部分损伤累及胼胝体基底神经节。钙化、出血、囊肿

4、形成少见 影象学特点:75%单发,100%锝99摄取增加 CSF检查异常示预后差(初诊均应检查),LDH、2-MG、 -葡醛酸酶明显增高提示软脑膜淋巴瘤 眼部检查包括裂隙灯检查(孤立性眼淋巴瘤常易误诊为慢性玻璃体炎或葡萄膜炎) HIV血清学, BM涂片、活检 常规细胞学检查不明确，免疫组化和Ig基因重组有助于诊断,原发中枢淋巴瘤治疗手段,手 术 放 疗 化 疗 免疫治疗,PCNSL：手术价值,手术仅起诊断作用，而无治疗作用。 单纯手术 生存期: 与无治疗患者相同，OS 1-4月 手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤,PCNSL放疗价值,放疗高度敏感，有效率

5、90 单纯放疗复发率高，10-14月内复发率80 中位OS 13-16月；5年OS 3- 4 全脑RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的 全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活,药物治疗,皮质激素：适用于任何颅内肿块所致血管性水肿 PCNSL皮质激素有强大溶瘤作用；在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻 通过BBB药物：亚硝脲类 ；甲基苄肼； VM-26 , Teniposide；MTX / CF；Ara- C , liposomal Ara-C IT；Doxil, Idarubicin；Docetaxe

6、l ； Temozolomide,化疗使用明显改善PCNSL疗效 HDMTX：最佳单因子选择 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭 3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭 最佳方案：HDMTX或其他化疗药物RT 单一化疗：复发较早 联合化疗：更易发生延迟神经毒,化疗,PCNSL治疗进展 (1),联合治疗方案,复发,联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发生 有眼或软脑膜病变更易复发 复发主要在脑原发病灶或远侧, 全身复发约占10% 进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX 强烈化疗+自身PBSCT标准治疗,IT （MTX，Ara-C

7、，Dx） HDCT（MTX 1500mg/m2，Ara-C 2g/dx5） 颅脑照射 上述方法可使CNS复发率从30%减少到5-10%，但颅脑照射仍有争议（疗效和毒性）,CNS预防（成人ALL）,不同亚型CNS预防,滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤 CNS累及可能性1%，预防不必要（除非转型） Burkitt和淋巴母细胞性（T或B）淋巴瘤SCNSL预防治疗（IT、HDMTX、HD Ara-C、CRT）SCNSL明显下降,PCNSL有病变原发、限于CNS、表达CD20的特点 抗CD20单抗不能透过BBB，经Ommaya囊向侧脑室注射 化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用 辅以由易于透过

8、BBB的药物为主组成的全身化疗方案， 以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变,免疫治疗,原发性骨淋巴瘤,骨恶性淋巴瘤(Malignant lymphoma) 恶性淋巴样细胞累及骨骼系统形成肿瘤,原发性骨淋巴瘤 继发性骨淋巴瘤,分类,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),单发病变部位的骨淋巴瘤，伴或不伴有局部淋巴结的累及 多发的骨淋巴瘤，不累及内脏或淋巴结。,1928年 Oberlin首次发现 1939年 Parker和Jackson将 “原发性骨网状细胞肉瘤”重新命名为原发性骨淋巴瘤,定义：,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),发病率：骨恶性肿瘤

9、3%7%；结外淋巴瘤5%；成人淋巴瘤 2%,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),诊断： 临床症状骨痛、病理性骨折 实验室检查非特异性 影像学检查X线，CT，MRI，PET 病灶部位病理活检确诊依据,X线表现,Bernard Mengiardi et al，AJR，2005，184：185-192,X线与CT表现一般为 溶骨性骨质破坏 特异性较差,MRI表现,Bernard Mengiardi et al，AJR，2005，184：185-192,T1W1低信号,T2W1中高信号,PET表现,PET表现为放射性摄取增高,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymp

10、homa),病例类型,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),治疗： 局部手术，局部放疗 全身化疗 化疗+局部放疗 其他辅助治疗,化疗方案：基于CHOP方案 +VP-16 +利妥昔单抗 ,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),放化疗结合,5-year OS 95% versus 78% (P =0.013) 5-year FFTF 90% versus 67% (P =0.025),freedom-from treatment failure (FFTF),Beal K et al，Cancer，2006，106（12）：2652-2656,原发性

11、骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),靶向治疗,P=0.0025,DLBCL 加用R可提高PFS,Ramadan KM.et al，Ann Oncol，2007，18：129135,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),生存预后,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),预后危险因素,年龄小于60岁预后较好 Ann分期I、II期预后较好 单骨病变预后较好 低危IPI预后较好,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),年龄,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),病变部位,Jawad MUet

12、 al. Primary lymphoma of bone in adult patients.Cancer. 2009 Dec 30,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),IPI危险分层,P 0.00001,Ramadan KM.et al，Ann Oncol，2007，18：129135,原发性骨淋巴瘤(primary bone lymphoma),总结 原发性骨淋巴瘤 发病率低 预后较好 诊断依赖影像学与病理活检 联合治疗效果佳 发病机制 等尚待进一步研究,原发性肺淋巴瘤,原发性肺淋巴瘤 -仅有肺部而不伴有其他部位侵犯的淋巴瘤 继发性肺淋巴瘤 -已知有肺外病灶的淋

13、巴瘤肺内侵犯,原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma）,临床少见 占整个肺部肿瘤的比例2%，是正常人群的200倍 PPL 中最常见的类型为起源于支气管黏膜相关淋巴结组织( MALT) 的边缘区B 细胞淋巴瘤, 占全部PPL 的70% 90% , 其次为弥漫性大B 细胞淋巴瘤, 占10% 左右,原发性肺淋巴瘤临床表现与诊断,临床症状与病变部位和侵袭程度有关，可有咳嗽，胸痛，喘气，咯血，呼吸困难等表现，一般全身系统症状较少 1993年Cordier诊断标准： 影象学上显示肺、支气管受累，但未见纵隔淋巴结增大； 以前从未发生过肺外淋巴瘤； 通过临床体检，全身放射性核素、

14、CT或淋巴管造影，骨髓检查，及PET-CT等排除了肺外淋巴瘤或淋巴细胞白血病； 发病后3个月，仍未出现肺外淋巴瘤征象。 同时满足以上4点者可以诊断为原发性肺淋巴瘤。,正位胸片示双肺多发密度均匀结节影，右中叶片状密度增高影，心缘模 糊。肺内较大病灶见图中黑箭所指 CT：双肺下叶浅分叶状结节影，左肺病灶靠肺外带，右中叶内侧段收缩位于纵隔旁,继发性肺淋巴瘤,继发性肺淋巴瘤是全身系统性淋巴瘤的一部分 最常见的是纵隔、肺门的淋巴结病变直接侵犯蔓延至肺内，形成肿块或结节 其次为瘤组织浸润破坏肺泡间隔进入肺泡间隙，肺内出现渗出或实变 也可为瘤细胞沿淋巴管或血管播散，侵犯肺实质，形成网状间质性病变 临床上多表

15、现为咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，胸腔积液等相应胸部症状外，还有全身浅表淋巴结肿大等全身症状,左图：CT平扫见两肺多发结节灶，薄层扫描示右上肺结节内支气管充气征 右图：CT平扫见左下肺肿块样结节内充气管像,X线平片见两下肺多发结节灶伴双侧胸腔积液,左图：CT平扫见右肺中叶外侧段实变，中叶支气管显示通畅右图：CT平扫见两中下肺多发结节灶，沿肺纹理走行分布见小片状模糊影，部分病灶融合,继发性肺淋巴瘤,左图：CT平扫示右肺自肺门向外的放射状影及网状结节影，内见支气管充气像 右图：同一患者相同层面薄层CT扫描，所见征象显示更佳,继发性肺淋巴瘤,左图：CT平扫见两肺散在分布大小不一的结节灶，伴双侧胸腔积液右图

16、：CT平扫见右侧胸膜多发小结节，呈散在分布，同时两肺内有多个结节病灶,继发性肺淋巴瘤,原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma）,治疗： 1、对于低度恶性的肺MALT 淋巴瘤, 如果病灶局限且无症状的患者, 可予以观察 2、手术应为其首选的治疗方法，同时应注意清扫肺门及纵隔淋巴结 3、术后接受正规的全身多药联合化疗，如果经济条件允许可同时行生物治疗。利妥昔单抗( rituximab) 联合化疗治疗NHL 取得显著进展, 对结外淋巴瘤特别是低度恶性的MALT 淋巴瘤的治疗亦较单纯化疗 4、一线化疗方案包括CHOP、 MACOP-B、含氟达拉滨的方案; 放疗推荐用于单个

17、局限病灶且手术禁忌的患者,原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma）,Role of surgery in the treatment of primary pulmonary B-cell lymphoma. Vanden Eynden F, Fadel E Ann Thorac Surg. 2007 Jan;83(1):236-40. Ann Thorac Surg. 2007 Jan;83(1):236-40. 17 patients with PPL confined to the pulmonary parenchyma. A complete resec

18、tion was performed in 8 patients presenting with low-grade B-cell PPL and in 2 patients with high-grade B-cell PPL. The overall survival with low-grade B-cell PPL was 63% at 10 years; survival at 10 year tended to be better when a complete resection was performed (87.5% vs 25%, respectively; p = 0.08). Surgery should be the treatment of choice in the localized form of PPL if complete resection can be achieved. A complete resection is associated with an excellent long-term survival of almost 90%.,原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphom