C---抗焦虑和镇静催眠药

1、.,1,概述,镇静催眠药 （sedative-hypnotics） 能引起安静和近似生理性睡眠的药物 对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。 同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。,.,2,概述,抗焦虑药（Anxiolytics） 是指能缓解焦虑症的药物。 焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。 有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。,.,3,睡眠生理学,人一生中有三分之一的 时间是在睡眠中度过，五天 不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要

2、。 睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整 合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成 部分。 据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。,.,4,睡眠生理学,正常生理性睡眠可分为三种时相： 非快动眼睡眠期：NREMS （non-rapid-eye movement sleep ） 快动眼睡眠期： REMS （rapid-eye movement sleep ） 慢波睡眠期：SWS （slow wave sleep ）为NREMS的3、4期,.,5,非快动眼睡眠期：NREMS,循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定 全身肌张力明显下降 血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血

3、流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多,.,6,快动眼睡眠期： REMS,全身肌紧张进一步下降 交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复 与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切,.,7,慢波睡眠期：SWS,生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低 有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关 有利于机体的发育和疲劳的消除,.,8,巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦； 苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；

4、甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。,药物对睡眠时相的影响各不相同,.,9,19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦 20世纪： 1912年 苯巴比妥 1961年 氯氮 （利眠宁） 苯二氮类 21世纪 从苯二氮类向非苯二氮类发展 绿色食品，中药,镇静催眠药的发展史,.,10,镇静催眠药的分类,苯二氮类： 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑 巴比妥类： 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 其他类： 丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯,.,11,第一节 苯二氮类,长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮 中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮 短效类：三唑仑,具有镇静、催眠及抗焦

5、虑等作用的药物， 是目前临床最常用的抗焦虑药。,.,12,苯二氮类母核,.,13,地西泮 Diazepam,安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。,.,14,药理作用与临床应用,1 抗焦虑作用 焦虑症（Anxiety） 小剂量 机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递,.,15,药理作用与临床应用,2.镇静催眠作用 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。 机理：？,.,16,药理作用与临床应用,选择性高、安全范围大、无麻醉作用； 呼吸抑制小，不易致呼吸停止； 长期应用致耐受性和

6、依赖性发生率低。,催眠特点,.,17,药理作用与临床应用,3.抗惊厥、抗癫痫 对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效 对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著， 为首选药物。 机理： ？,.,18,药理作用与临床应用,4.中枢性肌肉松弛 有较强的肌肉松弛作用 可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。 机理：？,.,19,药理作用与临床应用,5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。 较大剂量可降

7、低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。,.,20,作用机制,BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。,GABAA是一个大分子复合体，为 配体-门控性氯通道。,.,21,作用机制,我国学者颜光美的贡献,.,22,.,23,作用机制,在Cl-通道周围含有5个结合位点：,-氨基丁酸（GABA）、 BZ类、 巴比妥类（barbiturates） 印防己毒素（picrotoxin） 乙醇（ethanol）,GABAA受体含有14个不同的亚单位,.,24,作用机制,GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神

8、经元兴奋性降低。,BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。,.,25,作用机制,Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进，而被GABA阻断药比库库林（bicuculine）阻断,杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。,.,26,作用机制,BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞内超极化,.,27,体内过程,口服吸收良好 易透过血脑屏障与胎盘屏障

9、 与血浆蛋白结合率高达95% 在肝代谢，代谢产物有活性 由尿排出,.,28,氯氮卓,去甲氯氮卓*,地莫西泮*,去甲地西泮*,奥沙西泮*,结合物,三唑仑,-羟代谢物,氟西泮,羟乙基,氟西泮,去烷基,氟西泮,肾排泄,图14-1 苯二氮卓类的代谢,Diazepam,地西泮,.,29,不良反应,连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性；甚至成瘾 过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂 氟马西尼 flumazenil。,.,30,药物相互作用,与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。 肝药酶诱导剂合用可显著

10、加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。,.,31,其他苯二氮类,氯氮 Chlordiazepoxide 奥沙西泮 Oxazepam 硝西泮 Nitrazepam 艾司唑仑 Estazolam 氟西泮 Flurazepam 三唑仑 Triazolam 劳拉西泮 Lorazepam 阿普唑仑 Alprazolam,特点？,.,32,苯二氮受体拮抗剂,氟马西尼 flumazenil,能与BZ特异位点结合。 能竞争性拮抗BZ受体激动剂和 反向激动剂的中枢效应。,.,33,苯二氮受体拮抗剂,主要用途,1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患

11、者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。 2、BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起。 3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。,.,34,第二节 巴比妥类,构效关系 巴比妥酸的巴比妥 类衍生物,短链羟基取代，显效慢维持时间长 长链羟基取代，显效快维持时间短 C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短,.,35,亚类 药物 显效时间 作用维持时间 主要用途 （小时） （小时）,长效 苯巴比妥 0.51 68 抗惊厥 巴比妥 0.51 68 镇静催眠 中效 戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 抗惊厥

12、 异戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 镇静催眠 短效 可可巴比妥 0.25 2 3 抗惊厥镇静催眠 超短效 硫喷妥 iv立即 0.25 静脉麻醉,巴比妥类作用与用途比较,.,36,巴比妥类药的作用、应用,浅,深,.,37,药理作用和临床应用,镇静催眠 小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM 抗惊厥、抗癫痫 苯巴比妥 麻醉前给药及麻醉 增强中枢抑制药作用,.,38,作用机制,1、增强GABA作用： （非麻醉剂量）,延长Cl-通道开放时间,2、拟GABA作用：（较高浓度） 即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。,.,39,不良反应,后遗效应（宿醉现象） 耐受性 依赖性（习惯性、成瘾性） 急性中毒 诱导肝药酶,.,40,巴比妥类药物中毒的抢救,对因治疗,上吐（高锰酸钾洗胃）,下泻（硫酸钠导泻）,碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）,强迫利尿（饮水/输液/利尿药）,血液透析,对症治疗,维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。,.,41,禁忌证,支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制 严重肝功能不全 过敏和未控制的糖尿病,.,42,药物相互作用,Barbiturates药物是肝药酶