西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评价课件

1、西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评 价价 目前，分子靶向治疗方兴未艾，已成为 肿瘤学界研究的热点。 大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近3 4年，随着西妥昔单抗和贝伐单抗等分子 靶向治疗药物的问世，转移性大肠癌的 治疗效果得到进一步提高。 肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab ） 西妥昔单抗是一种重组人鼠嵌合的特异性阻断 EGFR的单克隆抗体； 与EGFR特异性结合并竞争性阻断 EGF，TGF 与EGFR的结合，从而使EGFR表达下降，进 而阻断酪氨酸激酶磷酸化及与之相关的细胞内 信号转导途径，从而抑肿瘤细胞的生长增殖， 诱导其

2、凋亡。 已有证据显示，EGFR在72%82%的mCRC 中高表达。 研究意义研究意义 迄今为止，国际上已有多项临床试验评 价西妥昔单抗治疗mCRC的临床疗效和 安全性。 本研究对西妥昔单抗治疗mCRC的临床 疗效和安全性做系统评价，为其临床应 用和科学研究提供有效证据。 资料和方法资料和方法 ?在PubMed ，Springer ，OVID数据库检索 2007年12月之前发表的所有评价西妥昔单 抗单药或者联合依立替康或奥沙利铂治疗 mCRC临床疗效和安全性的临床试验。 ?研究对象：包括先前依立替康或奥沙利铂化 疗失败而二线治疗的 mCRC患者或者以前未 接受过任何治疗的一线治疗患者，这些患者

3、表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor, EGFR）表达阳性。 ?治疗方案：包括西妥昔单抗单药或者联合依 立替康或奥沙利铂，或联合以依立替康或奥 沙利铂为基础的联合化疗方案。 ?提取数据：提取数据： 各试验临床疗效指标：有效率，各试验临床疗效指标：有效率， 中位疾病无进展生存期，中位生存期；安全中位疾病无进展生存期，中位生存期；安全 性指标：性指标：IIIIV级毒副作用。级毒副作用。 ?统计分析：统计分析： 按照治疗方案的不同，分别对不按照治疗方案的不同，分别对不 同治疗方案的临床疗效和安全性数据进行分同治疗方案的临床疗效和安全性数据进行分 析。对

4、具有相同研究目的，干预措施及治疗析。对具有相同研究目的，干预措施及治疗 对象的多项对象的多项RCT的临床数据进行定量分析。的临床数据进行定量分析。 研 究 结 果 一、西妥昔单抗治疗mCRC的临床试验 ?共检索到 18项临床试验，其中 12项为单组试验， 1项非RCT，5项RCT。 ?5项RCT研究目的和干预措施互不相同，未能进 行定量合并。 ?记录试验的研究目的、研究对象和干预措施，归 类并做分析。 二、西妥昔单抗单药或联合化疗二线 治疗治疗mCRC ?1、西妥昔单抗单药 ?2、西妥昔单抗联合 /依立替康5-FU/LV ?3、西妥昔单抗单药与联合依立替康 /5- FU/LV 比较 ?4、西妥

5、昔单抗联合依立替康 /贝伐单抗 1、西妥昔单抗单药 研究 病例 数 有效率 （%） 疾病无进展生 存期（月） 中位生存期 （月） Saltz20021 57 9 1.4 6.4 Spitzer20052 743 - - - Lenz20053 346 12 - 6.6 Cunningham200414 111 11 1.5 6.9 表-1 西妥昔单抗单药二线治疗mCRC 临床试验结果 ? 西妥昔单抗单药二线治疗mCRC 有效率9%12%， 中位疾病无进展生存期1.41.5个月，中位生存期6.4 6.9个月。 2、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV （FOLFIRI） 研究 病例数 有效率

6、（%） 疾病无进展生 存期(月) 中位生存 期 （月） Saltz20014 121 17 - - Cunningham200414 218 23 4.1 8.6 表-2 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗mCRC ? 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗先前依立 替康治疗失败的mCRC 患者有效率17%23%，中位疾 病无进展生存期4.1个月，中位生存期8.6个月 3、西妥昔单抗单药与联合依立替康/5- FU/LV(FOLFIRI)比较 观察指标 Cunningham200414 中位数差值 （月） P值 C225+CPT-11 C225 有效率（%） 23 11 -

7、0.007 疾病无进展生存期 （月） 4.1 1.5 +2.6 0.001 中位生存期（月） 8.6 6.9 +1.7 0.48 表-3 西妥昔单抗单药与联合依立替康二线治疗mCRC 比较 ? 329例患者按2:1比例随机分成两组分别接受西妥昔单 抗联合依立替康和西妥昔单抗单药。 4、西妥昔单抗联合贝伐单抗/依立替康 观察指标 Saltz200517 中位数差值 （月） P值 CBI CB 有效率（%） 35 23 - - 疾病无进展生存期(月) 5.8 4.0 +1.8 - 表-5 西妥昔单抗+贝伐单抗联合与不联合依立替康二线治疗mCRC 比较 ? 81例既往依立替康治疗失败的晚期大肠癌患者

8、随机分为 西妥昔单抗/贝伐单抗/依立替康组和贝伐单抗/西妥昔单抗 组，两组的有效率分别为35%和23%，中位无进展生存期 分别为5.8个月和4.0个月 三、西妥昔单抗单药或联合化疗一线三、西妥昔单抗单药或联合化疗一线 治疗治疗mCRC ?1、西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV ?2、依立替康/5-FU/LV 联合与不联合西妥昔单抗比较 ?3、西妥昔单抗联合奥沙利铂 /5-FU/LV ?4、奥沙利铂/5-FU/LV 联合与不联合西妥昔单抗比较 ?5、西妥昔单抗联合依立替康 /卡培他滨或奥沙利铂 / 卡培他滨 ?6、西妥昔单抗联合奥沙利铂 /贝伐单抗 1、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/L

9、V (FOLFIRI) 研究 病例数 有效率 （%） 疾病无进展生存 期(月) 中位生存期 （月） Folprecht20065 21 67 9.9 33.0 Rougier20046 23 45.5 10.9 - Venook200613 59 42 - - Van-Cutsem200715 608 47 8.9 - 表-5 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRC ? 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRC 的 有效率42%67%，中位疾病无进展生存期8.910.9个月， 中位生存期为33.0个月。 2、依立替康/5-FU/LV(FOLFIRI)联合与 不联合

10、西妥昔单抗比较 研究 观察指标 FOLFIRI +C225 FOL FIRI 中位数 差值(月) P值 Venook2006 13 有效率（%） 42 34 - 0.014 疾病无进展生存期（月） - - - - Cutsem2007 15 有效率（%） 47 34 - 0.005 疾病无进展生存期（月） 8.9 8.0 +0.9 0.036 表-6 依立替康联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC 比较 ? 2项试验结果均显示FOLFIRI 联合西妥昔单抗有效率高于 FOLFIRI 。 RCT15 结果认为FOLFIRI 联合西妥昔单抗疾 病无进展生存期可比FOLFIRI 延长0.9个月。 3

11、、西妥昔单抗联合奥沙利铂/5- FU/LV(FOLFOX) 研究 病例数 有效率 （%） 疾病无进展生 存期(月) 中位生存 期（月） Tabernero20047 20 70 - - Diaz-Rubio20058 43 63 10.2 - Andre20079 43 77 12.3 30.0 Venook200613 58 55 - - Bokemeyer200716 337 46 - - 表-7 西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC ?西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC 的 有效率46%77%，中位疾病无进展生存期10.212.3 个月，中位生存期为

12、30.0个月。 4、奥沙利铂/5-FU/LV(FOLFOX)联合与 不联合西妥昔单抗比较 研究 观察指标 FOLFOX+C225 FOLFOX P值 Venook200613 有效率（%） 55 32 0.014 Bokemeyer200716 有效率（%） 46 36 - 表-8 奥沙利铂联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC 比较 ?FOLFOX 联合西妥昔单抗比FOLFOX 有效率高，分别 为55% vs.32% 和46% vs.36% ，远期生存指标尚未得出 。 5 5、西妥昔单抗联合卡培他滨/ /依立替康或 卡培他滨/奥沙利铂 研究 研究方案 治疗时机 有效率 （%） 中位有效持续时

13、 间（月） Cartwright10 CAPIRI +C225 一线治疗 40 8.8 Grothe11 CAPOX +C225 二线治疗 27 - Heinemann 18 CAPIRI+C225 一线治疗 42 - CAPOX+C225 66 - 表-9 西妥昔单抗联合依立替康/卡培他滨或奥沙利铂/卡培他滨 及两者比较 6 6、西妥昔单抗联合贝伐单抗/ /奥沙利铂 ? Ocean 12 报道西妥昔单抗/贝伐单抗 /FOLFOX6一线治疗mCRC 67例，可评估58 例，其中3例完全缓解，29例部分缓解，有效 率55%,中位疾病无进展生存期为 9.6个月，平 均随访11.4个月，OS尚不能统

14、计 。 四、III-IVIII-IV级毒副作用 ? 西妥昔单抗单药或联合化疗的毒副作用以腹 泻，恶心呕吐，痤疮样皮疹，中性粒细胞减少 和疲劳为主，少数患者出现过敏反应。另外， 一项研究发现西妥昔单抗可导致严重的低镁血 症，23%的患者出现IIIIV级低镁血症。 结结 论论 西妥昔单抗无论是单药还是联合依立替康 /5- FU/LV二线治疗对依立替康或奥沙利铂治疗失 败的mCRC均显示出其较好的疗效，但从 BOND试验14临床疗效证据来看，联合化疗 的疗效更好 。 2004年2月12日美国FDA批准西妥昔单抗联合 依立替康作为二线方案治疗 mCRC患者。 西妥昔单抗无论是联合以依立替康还是以奥沙西妥昔单抗无论是联合以依立替康还是以奥沙 利铂为基础的化疗方案一线治疗 mCRC均可取均可取 得较高的有效率和良好的远期生存。得较高的有效率和良好的远期生存。 而且，化疗方案联合西妥昔单抗能取得比不联 合西妥昔单抗更佳的临床疗效。 多种分子靶向药物联合应用同样有较高的有效多种分子靶向药物联合应用同样有较高的有效 率。 K-rasK-ras基因状态与西妥昔单抗疗