无菌保证工艺研究

1、-1- 注射制剂无菌保证工艺注射制剂无菌保证工艺 研究的主要内容研究的主要内容 -2- 提提 纲纲 n目的和意义目的和意义 n灭菌工艺选择的基本原则灭菌工艺选择的基本原则 n无菌保证工艺研究的基本内容无菌保证工艺研究的基本内容 n无菌保证工艺研究中存在的问题和对策无菌保证工艺研究中存在的问题和对策 n总结总结 -3- 一、目的和意义一、目的和意义 n注射剂的质量风险注射剂的质量风险 n无菌保证无菌保证 n热源或细菌内毒素污染热源或细菌内毒素污染 n无菌工艺研究的目的和意义消除风险无菌工艺研究的目的和意义消除风险 n为产品无菌保证提供工艺保障为产品无菌保证提供工艺保障 n为选择的工艺提供科学依据

2、为选择的工艺提供科学依据 n灭菌前工艺控制微生物污染灭菌前工艺控制微生物污染 n灭菌前工艺控制化学反应要素灭菌前工艺控制化学反应要素 n灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性 n产品稳定性质量和安全性产品稳定性质量和安全性 -4- 二、灭菌工艺选择的基本原则二、灭菌工艺选择的基本原则 n基本原则多视角的质量风险评估和决策基本原则多视角的质量风险评估和决策 n从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺 n权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益 n基本矛盾：无菌质量与产

3、品稳定性基本矛盾：无菌质量与产品稳定性 n无菌质量无法靠检验结果体现无菌质量无法靠检验结果体现 n通常无菌质量处于优先保证的地位通常无菌质量处于优先保证的地位 n需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭 菌工艺菌工艺 -5- EMEAEMEA灭菌工艺的决策树灭菌工艺的决策树 能否能否121121，1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌 121121，1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌 是 否 能否采用能否采用F F0 08 8的湿热灭菌，的湿热灭菌， 以达到以达到SAL10SAL10-6 -6 采用采用F F0 08 8的湿热灭菌，以的湿热灭菌，以 达到达到

4、SAL10SAL10-6 -6 是 否 能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤 药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封 无菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制 无菌灌封无菌灌封 是 否 -6- F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0 nSAL:SAL:无菌保证值，残存污染概率的负无菌保证值，残存污染概率的负 对数对数 nF F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间 nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数 nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数 -7-

5、决定无菌保证的主要环节决定无菌保证的主要环节 无菌保证无菌保证 灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染 灭菌设备灭菌设备 灭菌工艺验证灭菌工艺验证 二次污染二次污染 包装密封性包装密封性 原料原料 设备和生产过程设备和生产过程 生产环境生产环境 生产时限生产时限 无菌保证管理体系无菌保证管理体系 -8- 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 -9- 灭菌工艺选择的依据灭菌工艺选择的依据 -10- 三、无菌保证工艺研究的基本内容三、无菌保证工艺研究的基本内容 n为选择灭菌工艺而作的研究为选择灭菌工艺而作的研究 n制定无菌保证工艺及标准制定无菌保证工艺及标准

6、n影响剂型的选择影响剂型的选择 n影响质量标准的制定影响质量标准的制定 n对灭菌工艺或无菌生产工艺的验证对灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 n产品密封系统的完整性验证产品密封系统的完整性验证 -11- 为选择灭菌工艺而作的研究为选择灭菌工艺而作的研究 n决策树越往下，风险越大决策树越往下，风险越大 n需要提供否定优先工艺的必要证据需要提供否定优先工艺的必要证据 n确定无菌保证工艺参数确定无菌保证工艺参数 n确定灭菌设备的控制精度确定灭菌设备的控制精度 n灭菌工艺验证的精密程度灭菌工艺验证的精密程度 n灭菌前微生物灭菌前微生物 n生产环境洁净度生产环境洁净度 -12- 研究的前期准备研究的前期准备

7、n影响产品热稳定性的因素分析影响产品热稳定性的因素分析 n灭菌提供了高温，触发、加快化学反应灭菌提供了高温，触发、加快化学反应 n文献或基础科学依据文献或基础科学依据 n活性成分的化学结构是否稳定活性成分的化学结构是否稳定 n活性成分在高温下可能进行的化学反应活性成分在高温下可能进行的化学反应 n从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因 n氧化还原反应氧化还原反应 n聚合和环合反应聚合和环合反应 n水解反应水解反应 n其它反应其它反应 -13- 研究的前期准备 n确定研究思路（大纲）确定研究思路（大纲） n目的研发、确定最终灭菌工艺条件目的研发、确定最终

8、灭菌工艺条件 n核心控制化学反应的内因和外因核心控制化学反应的内因和外因 n方式定量研究灭菌前后活性成分含量变化或方式定量研究灭菌前后活性成分含量变化或 相关物质含量变化相关物质含量变化 -14- 选择灭菌工艺的研究过程选择灭菌工艺的研究过程 n研究化学反应的内因和外因研究化学反应的内因和外因 n标准的灭菌工艺下，通过改变某些条件，限制标准的灭菌工艺下，通过改变某些条件，限制 化学反应化学反应 n探索其它灭菌工艺，能否降低化学反应量探索其它灭菌工艺，能否降低化学反应量 -15- 例：氨基酸液限制氧化反应 n内因氧化反应的底物：氧气 n氧气对产品的污染 n药液溶解氧 n产品顶空氧 n选择降低氧气

9、污染的方法 n化学抗氧剂除氧 n物理除氧 n总氧及灭菌工艺对产品质量的影响 n灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化 -16- 例：氨基酸液限制氧化反应 n灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合 n单纯的高温对氨基酸没有显著影响单纯的高温对氨基酸没有显著影响 n其它因素其它因素 npH n微量过渡金属 n光照 n需要注意事项 n金属螯合剂、抗氧化剂安全限量 -17- 氨基酸灭菌工艺研究成果 n研究成果研究成果 n制定氧含量限度 n确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度 n确定灭菌工艺条件F08 -18- 其它化学反应其它化学反应 n聚合、环合、水解反应聚合、环合、水解反应

10、 n受灭菌工艺的影响受灭菌工艺的影响 n同样的同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利值，较高的温度和较短的时间组合，有利 于降低化学反应量于降低化学反应量 n选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限 制热分布和热穿透较难控制制热分布和热穿透较难控制 n通常通常pH的影响显著的影响显著 n放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究 -19- 放弃最终灭菌工艺的前提放弃最终灭菌工艺的前提 n同类产品没有最终灭菌工艺的先例同类产品没有最终灭菌工艺的先例 n已深入研究相关化学反应的机理已深入研究相关化学反应的机理 n已穷尽技

11、术方法试图阻止化学反应发生已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生 n证明合理技术条件下无法有效阻止化学反证明合理技术条件下无法有效阻止化学反 应应 n确有研制注射剂的临床需要确有研制注射剂的临床需要 -20- 灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 n灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性 n能提供足够精确的热穿透能提供足够精确的热穿透F F0 0 n适用于灭菌工艺适用于灭菌工艺F F0 0范围范围 n灭菌工艺的适用性灭菌工艺的适用性 n达到无菌保证水平达到无菌保证水平 n达到理化标准达到理化标准 n无菌生产工艺的适用性无菌生产工艺的适用性 -21- 灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工

12、艺或无菌生产工艺的验证 n灭菌工艺灭菌工艺 n过度杀灭灭菌工艺过度杀灭灭菌工艺 n用热穿透试验证明用热穿透试验证明12F0平均值 平均值 3STD 上限 上限 n残存概率灭菌工艺残存概率灭菌工艺 n灭菌工艺参数灭菌工艺参数 n灭菌温度和灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性 n热穿透试验证明热穿透试验证明8F0平均值 平均值 3STD 上限 上限 n用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染 菌的菌的D值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产 品的残存污染概率不超过品的残存污染

13、概率不超过10-6 -22- 灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 n无菌生产工艺无菌生产工艺 n验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺 n验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌 的截留能力的截留能力107/cm2 n培养基灌装试验培养基灌装试验 -23- 存在的问题存在的问题 n轻易地放弃最终灭菌工艺轻易地放弃最终灭菌工艺 n没有深入分析活性成分热不稳定的原因没有深入分析活性成分热不稳定的原因 n没有认真地采取措施阻止化学反应的进行没有认真地采取措施阻止化学反应的进行 n缺乏无菌保证工艺的验证技术缺乏

14、无菌保证工艺的验证技术 n存在众多治疗性大输液存在众多治疗性大输液 n灭菌不充分灭菌不充分 n未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等 n擅自增加活性成分投料量擅自增加活性成分投料量 -24- 例：复方氨基酸注射液例：复方氨基酸注射液 n主要问题主要问题 n灭菌不充分，灭菌不充分，110 下下15分钟，无菌保证分钟，无菌保证 有缺陷有缺陷 n大量加入抗氧化剂大量加入抗氧化剂 500ppm，诱发变态，诱发变态 反应如哮喘反应如哮喘 n因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多 降解产物，却难以定性定量降解产物，却难以定性定量 n成品质量标

15、准水平低，含量范围宽成品质量标准水平低，含量范围宽80- 120% -25- 对对 策策 n进行深入的工艺研究，改进生产工艺进行深入的工艺研究，改进生产工艺 n采用可靠的除氧技术和控制方法实现：采用可靠的除氧技术和控制方法实现： n100%按处方投料，抗氧化剂按处方投料，抗氧化剂500mg/l n灭菌工艺灭菌工艺121，8 F0 12 n各成分含量各成分含量90-110%，稳定性很好，稳定性很好 -26- 对对 策策 n强化强化GMP，加强灭菌前微生物污染的控制，加强灭菌前微生物污染的控制 n补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水 平平 n重新审核无菌保证工艺，及时纠正重新审核无菌保证工艺，及时纠正 n以低风险的剂型代替高风险的剂型以低风险的剂型代替高风险的剂型 -27- 总 结 n无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终 灭菌工艺