6A文ICHQ10-药物质量体系中文

1、7A 版优质实用文档ICH Q10：制药质量体系20XX年六月，指导委员会会议展开对 ICH Q10制药质量体系文件的第四阶段 工作。下一阶段则是将 ICH Q10正式纳入欧盟药品管理的法规。由于Directive 20XX/94/EC 第六条和 Directive 91/412/EEC 的规定，欧洲 制造商被强制执行建立和实施一个有效的制药质量保证体系以符合GMP的规定。GMP指南的第一章提供了相应的指导。 ICH Q10根据整个产品生命周期而建立的 制药质量系统提供了一个范例，因此它超出了现有的期望。需要注意的虽然 ICH Q10的规定不是强制性的，但是它的作用应能促使革新和持续的改进，以

2、及加强 新药开发和生产活动之间的联系。ICH Q10将会以最合适的方式纳入欧洲法律体系。同时，附上 ICH最终版本的文本。7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档制药质量体系ICH 三方协调一致指南草案目录1 制药质量体系 41.1 绪论 41.2 范围 41.3 ICH Q10 与地方 GMP 要求， ISO 标准及 ICH Q7 之间的关系 51.4 ICH Q10和法定方法间的关系 51.5 ICH Q10目的 51.5.1 产品实现 51.5.2 建立和维持受控的状态 .51.5.3 促进持续改善 .61.6 驱动因素: 知识管理和质量风险管理 61.6.1 知识管理 .61.6.2

3、质量风险管理 .61.7 设计和内容方面的考虑点 61.8 质量手册 72 管理职责 72.1 管理承诺 72.2 质量方针 82.3 质量策划 82.4 资源管理 82.5 内部沟通 82.6 管理回顾 82.7 对外包活动和物料采购的管理 92.8 变更产品所有权的管理 93 工艺性能和产品质量的持续改进 93.1 生命周期阶段目标 .93.1.1 药品开发 .93.1.2 技术转移 .93.1.3 商业生产 .103.1.4 产品终止 . 103.2制药质量体系要素 103.2.1 工艺性能和产品质量监测体系 .103.2.2 纠正措施和预防措施（ CAPA ）体系.113.2.3 变更

4、管理体系 .123.2.4 工艺性能和产品质量管理回顾 .134 制药质量体系的持续改进 144.1制药质量体系的管理回顾 144.2影响制药质量体系的内外部因素的监测 144.3 管理回顾和监测成效 . 145 术语表 ,.,1, 6附录 1.19附录 2.207A 版优质实用文档7A 版优质实用文档1.1 绪论1 制药质量体系 制 药质量体系本文确立了新的 I CH三方指南，叙述了制药工业有效质量管理体系的一个模型，被称之为制药质 量体系。 在整个指南中，术语“制药质量体系”指的是ICH Q10 模型。ICH Q10 描述了基于 ISO 概念的有效制药质量体系的综合模型，包括现行的GMP法

5、 规，并补充了ICH Q8“药物研发”和 ICH Q9 “质量风险管理”。 ICH Q10 这一制药质量体系模型可以应用于产品 生命周期之各个阶段。 ICH Q10 大多数适用于生产场地的内容在现行的GM中P 都有明确说明。 ICH Q10目的不在于建立凌驾于现行法规之上的要求。因此，ICH Q10 中超出现行 GMP 要求的内容是以选择执行。ICH Q10 论述了制药行业和药政管理机构为了公众健康而对有效制药质量体系给予支持以提高世 界范围内药品的质量和有效性。在整个产品生命周期内实施 ICH Q10 将有助于创新和持续改进，并加 强药物研发和生产活动间的联系。1.2 范围 本指南适用于支持

6、药物（如：活性原料）和制剂（包括生物技术和生物制品）开发和生产的 整个产品生命周期的体系。ICH Q10 要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适宜，应认识到各个阶段及阶段目标的差异 （详见在后面的第 3 节）。 本指南中，产品生命周期包括新老产品的如下技术活动： 药物开发药物开发；配方开发 （包括容器 /密闭系统 ） ；研究性产品的生产；给药系统开发 （如相关的话 ） ；生产工艺开发和放大； 分析方法开发。技术转移新产品从开发转移至生产；市售产品生产和检测地点内部或之间的转移；商业生产原料获得和管理；厂房，公共设施和设备的准备；制造 （包括包装和贴签 ）；质量控制和保证；放行；储存；配送 （

7、不包括批发商的活动 ）。产品终止保留文件；留样；产品持续评估和报告。1.3 ICH Q10 与地方 GMP 要求， ISO 标准及 ICH Q7 之间的关系 地方GMP要求， ICH Q7 “活性原料”及 ISO质量管理体系是 ICH Q10 的基础。为了满足下述 目的， ICH Q10叙述了具体的质量体系要素和管理职责，从而加强了GMP。ICH Q10为贯穿整个产品周期的制药质量体系提供了适宜的模式，意在与地方 GMP 要求同时使用。地方 GMPs 并没有 明确阐述产品生命周期的所有阶段（如产品开发）。在本指南描述的质量体系的元素和管理职责 意在鼓励在生命周期的各个阶段采用基于科学和风险的方

8、法，由此促进横跨整个产品生命周期的7A 版优质实用文档持续改进7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档1.4 ICH Q10 和法定方法间的关系特定产品或生产车间的法定方法应与对产品和工艺的理解水平，质量风险管理结果和制药质 量体系的有效性相称。一旦实施，对制药质量体系的有效性的评估一般会在对生产现场的官方审 查的过程实行。基于科学及风险因素的考虑基础上完善法定方法的潜在机会如附录 I 所示。法规 程序由各地区确定。1.5 ICH Q10 目的实施ICH Q10 模式可达到以下三个主要目的，起到补充或完善地方GMP要求的作用。1.5.1获得产品实现建立，实施和维护一个能提供

9、满足患者，保健专业人员和其他内部和外部人员需求的合质量 的药品体系，同时该体系符合管理机构（包括已批准实施的管理文件）的要求。1.5.2控制状态的建立和实现 为工艺性能和产品质量开发和使用有效监测和控制体系，以此保证持续的工艺适宜性和操作 性。质量风险管理有助于确认监测和控制体系。1.5.3有助于持续改进 确定和实施适宜的产品质量改进，工艺改进，差异性减少，创新和制药质量体系改进，以此 提高持续满足质量需求的能力。质量风险管理有助于对需要持续改进的领域进行确定和排序。1.6 驱动因素通过运用知识管理和质量风险管理，公司可以有效地成功地实施ICH Q10 。知识管理和质量风险管理为基于科学和风险

10、考虑的与质量相关的决策提供方法，从而促使 1.5 章节所述目的的实 现。1.6.1知识管理 知识管理应从产品开发开始，贯穿产品的商业生命，直到并包括产品终止。例如，采用科学 方法的开发活动能为对产品和工艺的理解提供知识。知识管理是获得，分析，保存和传递与产 品，生产，工艺和组分相关信息的系统方法。知识来源包括但不局限于先前的知识（公共领域或 内部文件）；药物开发研究；技术转移活动；产品生命周期内的工艺验证；生产经验；创新；持 续改进和变更管理活动。1.6.2质量风险管理 质量风险管理是有效的制药质量体系的组成部分。它能为识别、科学地评估和控制潜在的质 量风险提供前摄性方法。质量风险管理促进整个

11、产品生命周期的工艺和产品质量的持续改进。 ICHQ9为适用于药品质量各个方面的质量风险管理提供原则和例子。1.7 设计和内容方面的考虑点（a）制药质量体系的设计、结构和文件系统应合理安排，清晰，有助于共同认识和持续应用。（ b）ICHQ10要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适应，应认识到各个阶段的目标不同和 所能获取的知识也不同。（c）在开发新的制药质量体系或对现有体系进行改进时，应考虑到公司活动的规模和复杂性。制 药质量体系的设计应吸收适宜的风险管理原则。制药质量体系的有些方面是公司层面的，而有些 则是对特定的生产场地而言的，制药质量体系的实施效果一般通过生产场地展示出来。（ d）制药质

12、量体系应包括合适的工艺，合理的资源和如2.7章所述，确保外包项目和所购买物料的质量的职责。（ e）制药质量体系中应确定第 2 章节中所叙述的管理职责。（ f）制药质量体系，如第 3 章节所述，应包括如下要素：工艺性能和产品质量监测，纠正措施 和预防措施，变更管理和管理回顾。7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档g）绩效指标，如第 4 章节所述，应确认并运用于制药质量体系，监测工艺的有效性1.8 质量手册 应建立质量手册或相应的文件，质量手册应包括制药质量体系的叙述。叙述应包括：（ a）质量方针 （见第 2 章）；（ b）制药质量体系的范围；（c）确定制药质量体系内的程序及它们的顺序，联系和内

13、部相关性。工艺图和流程图是形象地描 绘制药质量体系的有用工具。（ d）制药质量体系中的管理职责。（见第2 章）2 管理职责领导力对于建立和维护公司范围内的质量承诺及制药质量体系的实行是必要的。2.1 管理承诺（ a）高层管理者有着根本的责任去确保一个能达到质量目标的有效的制药质量体系，以及确保管 理层的角色，职责和权力在整个公司是确定的，经过沟通的，且赋予实施的。（b）管理应当：（1）参与有效制药质量体系的设计，实施，监测和维护；（2）给予制药质量体系强力可见的支持，并确保其在整个组织内的执行；（3）确保及时有效的沟通和上报流程，以将质量问题呈报到适当的管理级别；（4）确定个人和集体的角色，职

14、责，权力以及与制药质量体系相关的各个组织单位相互间的关 系。确保各单位之间的相互作用能在各个组织各个级别得到沟通和理解。地区法规要求有一 个独立的有权利履行一定的制药质量体系职责的质量单位/结构；（5）进行工艺和产品质量的管理回顾，及制药质量体系的管理回顾；（6）支持持续改进；（7）调拨合适的资源。2.2 质量方针（ a）高级管理层应确立质量方针，叙述公司质量相关的整体意愿和方向。（b）质量方针应包括符合可行法规要求的期望，并应能促进制药质量体系的持续改进。（c）质量方针应被公司内所有级别的人员沟通理解。（d）质量方针应被定期回顾以得到持续的效果。2.3 质量计划（a）高级管理层应当保证执行质

15、量方针所需的质量目标的确定和沟通。（b）质量目标应得到公司所有相关级别的人员的支持。（ c）质量目标应与公司战略相结合，并与质量方针相一致。（d）管理层应当提供适宜的资源和培训以达到质量目标。（ e）应当根据质量目标建立，监测，定期沟通，如本文件4.1章节所述，起到适宜作用的衡量进程的绩效指标。2.4 资源管理（ a）管理层应当确定和提供充足的合适资源 （人员，资金，物质，设施和设备 ）以实施和维持制药 质量体系，并能持续地提高其作用。（b）管理层应当确保能源被适宜地应用于特定的产品，工艺或场地。2.5 内部沟通（a）管理层应当确保在组织内部建立并实施了适宜的沟通程序。（b）沟通程序应确保公司

16、内各个级别人员的信息的适宜传递。7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档（c）沟通流程应确保产品质量问题和制药质量体系问题能被及时地上报至适宜的管理层。2.6 管理回顾 （a）高级管理层应当负责对制药质量体系的管理，通过管理回顾来以保证体系始终是合适的并有 效的。（ b）管理层应当评估工艺和产品质量的定期回顾的结论，及如第3 和 4 章节所述，评估制药质量体系定期回顾的结论。2.7 外包活动和物料采购的管理 制药质量体系，包括本章节中所叙述的管理职责，外延到对外包活动和所采购的物料的质量 的管理和审核。制药公司对确保得当的管理程序，以保证外包活动和所采购物料的质量并承担最 终的责任。管理程序应

17、结合质量风险管理并包括以下方面： （a）进行外包活动或选择物料供应商前，评估由第三方进行外包活动或通过确定的供应链提供物 料的合适性和能力（如，审计，物料评估，确认）； （b）明确质量相关活动涉及方的职责和沟通程序。对于外包活动，合同给方和合同受方之间应有 涵盖此内容的书面协议。（c）监测和审核合同受方的表现或供应商的物料质量，确认和落实需要改进的方面。 （d）监测原料和物料，确保他们使用约定的供应链，通过经批准的途径供货。2.8 产品所有权变更的管理 一旦产品所有权发生变更，（如通过收购）管理应考虑到事情的复杂性，并确保：（e）明确继续所涉各方公司在产品所有权发生变更前的职责。（f）已将必要

18、的信息转移。3 工艺和产品质量的持续改进 本章节叙述了生命周期阶段性的目标和四个具体的制药质量体系要素，它们强化了对区域 GMP的要求，以达到 ICH Q10 目标，明确规定见章节 1.5。ICH Q10 不再重复叙述所有的区域 GMP 要求。3.1 生命周期阶段目标 产品周期每一阶段的目标如下所述：3.1.1药物开发 药物开发活动的目标是设计能持续提供预期的性能并满足患者，保健专家，药政机构和内部 客户需求的产品及其生产工艺。 ICH Q8 叙述了药物开发的方法。探索性研究和临床开发研究的 结果不在本指南的范围之内，但将用于药物开发。3.1.2技术转移 技术转移活动的目标是将产品和工艺知识从

19、开发转移到生产，以在生产厂区内或之间达到产 品实现。这种知识是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基础。3.1.3商业生产 生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进。制药质量体系应 确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的工艺性能，确保控制系列是合适的，改进机会是 可确定和可评价的，且知识能持续拓展。3.1.4产品终止 产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最后阶段。关于产品终止，应采取事先确 定的方法管理诸如文件保存，留样和延续性产品评估（比如，投诉处理和稳定性 ）及根据法规要求进行报告。3.2 制药质量体系要素下述要素可能有部分是区域 GMP 法规要

20、求，但是， ICH Q10 模式的目的在于强化这些要素7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档以促进处理产品质量的生命周期。这四个要素是：工艺和产品质量监测系统；纠正预防措施 (CAPA) 系统；变更管理系统；工艺和产品质量的管理回顾。这些要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适应，应认识到各个阶段的不同之处和目标 的差异。在整个产品生命周期，鼓励公司评估能提高产品质量的创新方法的机会。每一要素论述后有一表格，表格内举例说明了每个制药质量体系要素是如何应用于这个产品 生命周期阶段的。3.2.1工艺和产品质量监测体系 制药企业应规划和执行对工艺性能和产品质量的监测体系以确保维持控制状态。有效的监

21、 控体系保证了工艺性能和理想的产品质量的持续性并确定持续改进的范畴。工艺性能和产品质量 监测体系应：(a) 应用质量风险管理以建立控制策略。控制策略可以包括与以下内容相关的参数和属 性：药物和制剂的物料和组份，设施和设备的运行条件，过程控制，成品质量标准， 及相关方法和监测和控制的频率。控制策略应能促进及时的反馈 / 前馈及适宜的纠正 措施和预防措施；(b) 为分析和衡量控制策略中所确定的参数与属性提供工具(比如数据管理和统计工具)；(c) 分析在控制策略中所确定的参数与属性以证实后续操作受控；(d) 确定影响工艺性能和产品质量的变异来源，通过持续改进活动减少或控制变异；(e) 包括来源于内部

22、和外部的产品质量的反馈，如投诉，产品否决，不合格，召回，偏 差，审计和官方检查与检查结果。(f )提供知识以增进对工艺的理解，丰富设计的空间(若已建立) ，并实现工艺验证的创 新方法。表 1 ：工艺性能和产品质量监测在整个产品生命周期的应用开发技术转移商业生产产品终止工艺和产品知识以及 整个开发过程对工艺 和产品的监测能用于 建立生产的控制策 略。对工艺放大活动的监 测能为工艺性能和为 成功整合到生产中去 提供初步的指示。在 转移和工艺放大活动 中获取的知识有助于 进一步发展控制策 略。应运用良好的工艺性 能和产品质量监测体 系来确保性能受控并 确定改进领域。一旦生产终止，如稳 定性研究等监测

23、应继 续直到该研究完成。 应根据区域法规要求 继续对已销售产品的 实施适宜的措施。3.2.2纠正措施和预防措施体系 (CAPA)制药企业应有一个系统通过对投诉的调查研究，产品否决，不合格，召回，偏差，审计，官 方检查和检查结果，及工艺性能趋势和产品质量监测而作出的纠正措施和预防措施。应运用结构 化的调查研究方法来确定根本原因。调查研究的努力程度，正式程度和文件系统应与风险水平相 当，并与 ICH Q9相符。 CAPA 方法应使产品和工艺得到提高，对产品和工艺的理解得到加强。 表 2 ：纠正措施和预防措施在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止探究了产品和工艺的 变异性。当将纠正措

24、 施和预防措施整合到 反复设计和开发的流 程中， CAPA方法是有 用的。CAPA 是反馈，前馈和 持续改进的有效体 系。应运用 CAPA ，并应 评估其效果。在产品终止后，应继 续CAPA 。应考虑仍 在市场上的产品的受 到影响及其它可能会 受到影响的产品。7A 版优质实用文档87A 版优质实用文档3.2.3变更管理系统革新，持续改进，工艺性能和产品质量监测及 CAPA 都会趋动变更。为了适宜地评估，批准和实 施这些变更，一个公司应具有有效的变更管理体系。一般来说，注册文件递交前后的变更管理流程是有 些区别的，需遵从区域法规的要求进行注册文件的变更。 变更管理体系确保持续改进得到及时有效的执

25、行，并应高度保证变更不会引发不期望的结果。变更管理体系应在生命周期的各个阶段包括如下：(1) 运用质量风险管理评估计划的变更。评估的努力程度应和正式程度应与风险水平相当。( 2)应根据相关的上市许可，包括设计空间(如建立的话)，和 /或现行产品和工艺理解对计划的变更进行评估。如 ICHQ8 所述，设计空间内的变动不被认为是变更(从注册文件的角度来 看)。但是从制药质量体系的立场来看，所有的变更均需经公司的变更管理体系进行评估。(3)计划的变更应得到专家组的评估，专家组需具备如药物开发，生产，质量，法规事务和医 学等领域的专长和知识，以保证变更从技术层面上证明是合理的。应对计划的变更设定可能的

26、评估标准。(4)实施后，应对变更进行评估以证实达到了变更目的，且证实对产品质量无有害影响。表 3 ：变更管理体系在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止变更是开发过程的固 有部分，应对变更形 成文件；变更管理流 程的正式程度应与产 品开发的阶段相符变更管理体系应当提 供记录技术转移活动 过程中对工艺所做的 管理和调整的文件。对于商业化生产，应 有正式的变更管理体 系。质量部门的监测 应为适宜的基于科学 和风险的评估提供保 证。产品终止后的任一变 更均需通过适宜的变 更管理体系。3.2.4 工艺性能和产品质量的管理回顾 管理回顾应保证在整个生命周期内工艺性能和产品质量得到了管理。根

27、据公司的规模和复杂性， 管理回顾可以是不同管理层次的一系列回顾，且要有及时有效的沟通和上报流程以使质量问题能 被合理地上报至管理高层并得到审核。(a) 管理回顾体系应包括：(1) 官方检查和发现，审计或其它评估的结果和对政府当局的承诺；(2) 阶段性质量回顾，它可以包括：(i) 衡量客户满意度，如客户投诉和召回；(ii) 工艺性能和产品质量监测的结果；(iii) 工艺和产品变更的效果，包括由纠正措施和预防措施引起的变更。(3) 前期管理回顾的跟踪活动；(b) 管理回顾体系应确定适宜的行动，如：(1) 生产工艺和产品的改进；(2) 资源的配置、重组以及人员的培训；(3) 知识的获取和发布。表 4

28、 ：对工艺性能和产品质量的管理回顾在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止可以开展管理回顾以 保证产品和工艺设计 的充分性。需进行管理回顾以保 证所开发产品和工艺 能在商业化规 模 下 进 生产。如上所述，管理回顾 应是一个结构化的体 系，且能支持持续改 进。管理回顾应包括产品 稳定性和对产品质量 的投拆之类的项目。4 制药质量体系的持续改进7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档本章节叙述了管理和持续改进制药质量体系所需开展的活动。4.1 制药质量体系的管理回顾管理要有正式的流程，定期地回顾制药质量体系。回顾应包括： （a）衡量制药质量体系目标成果； （b）评估关键绩效指标，这

29、些指标能被用来监测制药质量体系流程的有效性，如： （1） 投诉，偏差， CAPA 和变更管理流程；（2）外包活动的信息反馈；（3）包括风险评估、趋势分析和审计在内的自我评价流程；（4）外部评估，比如定期检查和发现及客户审计。4.2 对影响制药质量体系内外部因素的监测管理监测因素可以包括：（ a）形成能影响制药质量体系的法规，指南和质量事项；（b）强化制药质量体系的创新活动；（ c）经营环境和目标的变更；（ d）产品所有权的变化。4.3 管理回顾和监测成效 对制药质量体系的管理回顾及内外部因素审核成果可以包括： （a）制药质量体系和相关流程的改进； （b）资源的分配与再分配和 /或人员培训；（c

30、）质量方针和质量目标的修订；10（d）对审核结果和审核事项及时有效的进行沟通并形成文件，包括将必要的问题上报至高 级管理层。7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档5 术语表ICH Q10 使用了 ICH 和 ISO 中的术语定义。在 ICH Q10 中，像 “要求”等“要求 ”或“需要 等出现在 ISO 定义中的词眼并不一定反应官方要求。在每个定义之后的括号里会标明术语定义 的来源。当没有 ICH 或 ISO 术语定义时， ICH Q10 自行定义。 工艺性能 按照该工艺能够生产出满足产品要求的产品。工艺性能的概念也可以统计术语来定义。 (ISO 9000：20XX) 变更管理 提出，评估，

31、批准，实施和审核变更的系统方法。 (ICH Q10) 持续改进 满足需求的能力得到提高的反复性活动。控制策略 源于对现行产品和工艺的理解所做的一套规划性的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控 制可包括与药用物质和药用产品物料及组份，设施和设备运行条件，中间过程控制，成品质量标 准，关联方法和监测与控制的频率相关的参数与属性。(ICH Q10)纠正措施 为减少导致已发现的不合格项或其它不理想情形的起因而采取的措施。 (ISO 9000-20XX) 设计空间 经论证能保证质量的工艺参数和输入变量 (如，物料属性 )的多维结合与相互作用。 (ICH Q8) 驱动因素 为实现目标提供方法的工具或流

32、程。 (ICH Q10) 反馈 /前馈 反馈： 对工艺或系统的实施效果的结果所做的修正或控制。前馈： 通过对工艺或系统的预期的实施效果的结果所做的修正或控制。(牛津大学出版社出版的 牛津词典， 20XX 年版) 反馈/前馈可技术性的应用于工艺控制策略，概念性的应用于质量管理。(ICH Q10)革新 引入新技术或方法。 (ICH Q10)知识管理 收集，分析，保管或发布产品，工艺和组份相关信息的系统方法。 (ICH Q10) 外包活动 合同受方根据与合同给方之间的书面协议展开的活动。绩效指标 用于衡量质量目标以反映一个组织，工艺或体系的表现的可衡量价值，在某些地区又称为“绩效 度量”。 (ICH

33、 Q10) 。制药质量体系 (PQS) 在质量方面指导和控制制药企业的管理体系。(ICH Q10 ，基于 ISO 9000-20XX)预防措施 为减少导致潜在不合格或其它不理想情形的起因而采取的措施。(ISO 9000： 20XX)产品实现 具有能满足患者，保健专家，药政机构 (包括符合上市许可 )和内部客户的要求的质量属性的产品 的获得。 (ICH Q10)11产品，体系或工艺的内在属性满足要求的程度。 (ICH Q9) 质量手册7A 版优质实用文档7A 版优质实用文档说明一个组织的质量管理体系的文件。 （ISO 9000： 20XX）质量目标将质量方针和策略转换成可衡量的活动的方法。 （ICH Q1