ACCP心房颤动抗栓治疗简明指南

1、ACCP 心房颤动抗栓治疗简明指南心房颤动（ atrial fibrillation, 房颤）是最常见的一种心律失常，它也是脑卒中 的一个非常重要的独立危险因素。在美国有近 250 万房颤患者。 房颤的发生受年龄因素的影响， 50岁以下人群发病率很低，从 60 岁开始房颤的 发病率迅速增高， 80岁以上发病率可接近 10。房颤的平均发病年龄在 72 岁左 右。在所有的年龄段中，男性房颤的发病率明显高于女性。随着人口的老龄化， 在未来十年中房颤的发病率似乎有增高的趋势。一级预防临床试验中和无抗血栓治疗的房颤患者脑卒中的发病率平均每年 4.5。与 Framingham 研究中所估计的脑卒中发病率相

2、近。 房颤可使各年龄段脑 卒中的危险增加 4-5 倍。随着患病率的增加，房颤已成为发生脑卒中的一个重要 原因。 Framingham 研究中，房颤导致的脑卒中危险由 50-59 岁时 1.5增加到 80-89岁时 23.5。在美国，大约有 15的脑卒中继发于房颤。房颤患者脑卒中主要是心源性栓塞的结果， 主要的证据是手术发现风湿性二 尖瓣疾病患者心腔内血栓， 食管超声发现房颤患者有左心房附壁血栓主要在左心 耳。一、慢性房颤或心房扑动长期抗栓治疗 : 抗凝和抗血小板制剂（一）慢性房颤 1口服抗凝治疗5个一级预防试验对比口服维生素 K拮抗剂（Vitamin K antagonist, VKA）与 安

3、慰剂。入选的病例包括有慢性持续性房颤 （包括持续的和永久的房颤 ）或阵发性 房颤。大多数病例房颤持续数月到数年。 由于口服抗凝剂对预防脑卒中和系统栓 塞作用明显 （CAFA 由于其他试验发现抗凝的优势而早期停止 ），所有试验均提前 中止。但这些研究终点事件数量相对较少 , 很大程度上影响了疗效估测的可信 度。 汇总分析结果显示脑卒中的年发生率从对照组的 4.5减少到调整剂量华法 林治疗的 1.4，相对危险降低 （RRR） 6895 CI，50-79 。绝对危险降低为 每 1,000例患者治疗 1年可预防 31例脑卒中 （或治疗 1年预防 1例脑卒中需要治疗 32 例 )抗凝可有效预防重度脑卒中

4、发生。华法林对所有不同严重程度的患者疗效 是一致的。服用华法林发生脑卒中的患者多数是因已经停用华法林或 INR 或凝 血酶原时间比 (PTR) 在标准范围以下。 EAFT 研究中,入选患者为在过去的 3 个月 中曾发生过一次缺血事件 (TIA) 或较小范围脑卒中者，脑卒中的绝对危险性是较 高的，但相对危险降低是一样的；对照组患者脑卒中的年发生率是12 ，而抗凝治疗患者为 4%(危险降低 66%; 95% CI, 43%-80% ; p0.001; NNT=13)。汇 总5项研究抗凝治疗可使总死亡率降低 33(95 CI, 9-51)，使脑卒中、系 统栓塞以及死亡的联合终点降低 48% (95%

5、 CI，34 %-60%)。总之, 房颤抗凝 治疗的研究数据是较强的、一致的，并且是建立在高质量的研究基础上的。这些试验已经证实抗凝治疗是比较安全尤其是INR 3%，与 INR 强相关，尤其 是 INR4.0 时。虽然 ICH 是严重不良事件，但单个和汇总试验研究发现 ICH 事 件发生率很低，数量很小。因此，随机试验的资料不足以判定ICH。相反，来自大规模医学中心或门诊调查的研究可以收集大量抗凝治疗中的ICH。这些研究发现 INR4.0 时，发生 ICH 的危险明显增加。此外， ICH 危险与患者年龄和脑卒 中病史有关。3阿司匹林与安慰剂疗效的对比（1） 阿司匹林与安慰剂对比的系统回顾发现

6、：与华法林的研究比较， 阿司匹林的疗效证据较弱。 有 5项试验比较阿司匹林与对 照组。 AFASAK1 、 SPAFI 和 EAFT 研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组相比 阿司匹林组 RRR 为 21%（95%CI， 0 到 38%, 有统计学意义）。还有一个包括 2 项阿司匹林组与对照组比较研究的荟萃研究。 第一项荟萃分析发现脑卒中的危险 减少了 22% （95%CI, 2 % -38 % ）。第二项荟萃分析结果相似，但是 CI 更宽：RRR=24 （95 CI, -3366）(2) 单个研究的结果 : 5项试验中有 4项是安慰剂对照组，另一项是无治 疗对照组。阿司匹林剂量在 50 mg/

7、d-325 mg/d。最初的3项口服抗凝药物VKA 的试验都使用阿司匹林，剂量分别是：AFASAK1(75mg/d)，SPAFI(325 mg/d)和EAFT (300mg/d)。AFASAK1和EAFT研究阿司匹林的疗效与安慰剂比较没有统 计学意义。阿司匹林有效的证据主要来自SPAF I试验，该研究报道RRR为42% 有统计学意义。SPAF I由二个随机组组成，一组无华法林(阿司匹林VS安慰剂), 另一组随机使用华法林。第一组,阿司匹林RRR较高为94% ;第二组，RRR为 8%无意义，与AFASAK 1和EAFT发现相似的结果。LASAF研究报告二试验组 阿司匹林疗效不一致(125mg/d

8、与对照组比较和隔日125 mg与对照组比较)。来 自其他试验的数据也证实阿司匹林的疗效。ESPS2也是一项大规模试验，比较阿 司匹林 50mg/d 和安慰剂对预防脑卒中复发的作用 , 主要为非房颤患者，该研究 房颤患者的亚组分析发现，阿司匹林组 RRR 为 33%(统计学差异无显著性) 。 BAATAF 试验也是非随机试验比较服用阿司匹林和未服用阿司匹林的疗效，这 项分析报告阿司匹林无效。4口服抗凝治疗与阿司匹林比较(1) 对比华法林与阿司匹林随机试验的系统回顾 : 6项研究直接比较口服 VKA 与阿司匹林,结果提示 VKA 危险降低，效果优于阿 司匹林。一项荟萃分析报告与口服阿司匹林相比，

9、调整剂量抗凝剂口服使发生脑 卒中的危险减少 36% (95% CI, 14%-52%)，缺血性脑卒中的危险减少46%(95% CI, 27% -60%)。二个分析的差异是因SPAFH研究中ICH的发生率增加， 该研究 INR 范围在 2.0-4.5高于目前推荐的强度。目前研究资料最高质量的评价是患者水平的荟萃分析， AFASAK 1 和 2、 EAFT、PATAF和SPAFU、川等研究的荟萃分析发现所有脑卒中 RRR为46% (95% CI, 29%-57%)，与阿司匹林相比，口服 VKA缺血性脑卒中RRR为52% (95% CI, 37%- 63%)，严重出血事件增加 1.7倍(95% CI

10、，1.21- 2.41)。总之, 1,000 名房颤患者治疗 1 年，调整剂量口服抗凝血药物组比阿司匹林组可避免 23例缺 血性脑卒中，同时也造成9例其他严重出血事件。这项汇总分析包括了 SPAFE 和 AFASAK 2（阿司匹林组患者也接受了小剂量的华法林治疗） ，低剂量华法林 对结果无影响。（2）单个研究的描述：SPAFU试验包括二项分开的试验，一组患者年龄W 75，另一组年龄 75。较小年龄组 （平均年龄 65 岁 ）, 调整剂量华法林使脑卒中减 少33%，年龄较大组（平均年龄80岁）则为27%。SPAFH研究包括曾参加过SPAF I 1组的患者，该研究中阿司匹林治疗组患者事件发生率极低

11、；而且， SPAF II 研究中华法林组许多脑卒中是因停用华法林造成的。SPAFE试验中，房颤患者至少有四个血栓危险因素中一个（近期充血性心力 衰竭或左心室功能减低25%、血栓栓塞病史、收缩压160mmHg或75岁以上 女性），随机分配到低强度固定剂量华法林（INR, 1.2- 1.5;每日华法林剂量W 3mg） 加阿司匹林 （325mg/d）, 或调整剂量华法林组 （目标 INR 2.0- 3.0）。 AFASAK2 患者随机服用华法林1.25mg/d加阿司匹林300 mg/d，或调整剂量华法林（目标 INR 2.0- 3.0）。AFASAK1 和 EAFT 研究中，调整剂量华法林主要事件危

12、险分别下降 48% 和40% （两者结果有统计学意义）。SPAFE研究22发现调整剂量华法林 （INR 2.0-3.0）与低剂量华法林加阿司匹林比较优势明显（RRR=74%）。 AFASAK 2 是一项中等危险患者的研究 （除外年龄60 岁有孤立性房颤和在过去 6 月中有脑卒中 /TIA病史或BP180/100mmHg的患者）。试验在入选中途停止,部分因为SPAF 川结果的公布。主要事件的年发生率在调整剂量华法林组（3.4%）和华法林加阿司匹林联合治疗组（2.7%）没有明显差异。PATAF （荷兰普通执业医师研究）报告 与阿司匹林150mg/d相比，口服VKA治疗可主要终点危险下降22%。但是

13、没有 统计学意义；事件发生率低使药物效果的比较缺乏力度。5对脑卒中严重程度的影响虽然，抗栓治疗可减少所有缺血性脑卒中的危险，但口服 VKA 治疗对防止严重 脑卒中尤其有效。SPAF研究发现主要原因是 VKA更好地预防了心源性栓塞造 成的脑卒中。荟萃分析指出与安慰剂相比阿司匹林使所有脑卒中减少 22%，致 残性脑卒中减少 13% （95% CI, -19%- 36%）。调整剂量华法林预防致残性脑卒 中以及降低轻度脑卒中事件同样有效。汇总数据分析显示调整剂量 VKA 与阿司 匹林相比可有效减少发生致死性缺血性脑卒中的年发生率 (0.5 个事件与 0.2 个 事件/100人年,p=0.01)。近来较

14、大规模的队列研究分析提示INR 2.0对脑卒中 患者短期存活较有益。 发生脑卒中的房颤患者一般较没有房颤患者病情严重， 说 明房颤患者血栓栓塞性卒中占的比例较大。现有的证据显示口服调整剂量VKA(INR 2.0)可有效预防房颤患者严重脑卒中的发生。6口服抗凝药物与其他非阿司匹林抗血小板药物 一项随机试验比较了调整剂量华法林与血小板抑制剂 indobufen, 二组脑卒 中、心肌梗死、肺栓塞和血管原因死亡的联合终点无显著性差异 (indobufen 组为 12%，华法林组为10% ;p=0.47)。华法林组有 4例严重GI出血事件，indobufen 组没有。严重出血事件发生率华法林组为0.9%

15、, indobufen组为0%。7标准剂量与低剂量抗凝几项研究评价了低强度 INR 和/或低固定剂量抗凝以试图减少出血危险和调整抗 凝药物剂量带来的负担。已证实极低强度INR/低剂量抗凝无效。SPAFM和AFASAK2 研究采用阿司匹林联合低剂量华法林，这样 INR 增加有限。在 SPAF 川随机试验中，入选患者为脑卒中的高危患者，由于固定剂量华法林、低剂量华 法林(每日最大剂量3 mg, INR为1.2-1.5)加阿司匹林325mg/d联合治疗主要终 点事件发生率增高，该试验提前被终止。联合治疗组年事件发生率为 7.9%；调 整剂量华法林( INR2.0 - 3.0)年事件发生率为 1.9%

16、，两组间相差 6%，转换为 NNT为17。中联合治疗组脑卒中发生率较高以及调整剂量华法林RRR为74%,说明低强度抗凝药物对高危房颤患者无效。也没有证据支持低剂量华法林 -阿司 匹林联合用药有协同作用。 二组主要出血事件发生率差异没有显著性。 AFASAK 2研究比较调整剂量华法林 (INR, 2.0 - 3.0)与固定华法林剂量1.25mg/d加上阿司 匹林300mg/d的疗效，结果统计学上无显著差异。PATAF、AFASAK 2和Pengo等试验也比较了低剂量华法林与调整剂量华法林(INR 2.0 - 3.0)的疗效。PATAF研究中，与口服抗凝血药物(INR在2.5 - 3.5之间）相比

17、， INR 在1.1 - 1.6的患者发生脑卒中的危险较低 （危险减少 14）。在 后二项研究中，调整剂量抗凝组脑卒中的危险分别减少13和 42。三项试验荟萃分析结果为调整剂量抗凝组 RRR 为 38（95 CI, -20 - 68）（统计学无 显著性差异）。根据SPAFM的结果，显然OAC治疗中INR水平w 1.5是无效的。8VKA 联合抗血小板药物口服抗凝血药物联合抗血小板药物的试验有几个目的：以较低目标INR 保证疗效同时减少出血危险； 对高危患者进一步增强常规目标强度抗凝预防脑卒中 的疗效。联合治疗策略减少了人工机械心脏瓣膜患者血栓事件的发生率。联合治疗的第三个目的是对房颤患者预防脑卒

18、中治疗基础上， 增加对冠状动脉疾病的保 护预防，尤其是那些未来可能发生冠状动脉疾病的高危房颤患者以及已知患有冠 状动脉疾病或糖尿病的患者。SPAFE和AFASAK2二项试验中联合使用阿司匹 林和低强度抗凝血药物的方案不能有效预防脑卒中。2 项房颤试验联合使用抗血小板药物和较高强度的抗凝治疗。 FFAACS 研究 比较口服抗凝血药物fluindione （INR，2.0 - 2.6）单独或联合阿司匹林100mg/d治 疗的疗效。采用SPAFE标准的缺血性脑卒中高危患者。因为联合治疗患者过量 出血试验提前停止。试验结束时 , 只入选 157例，平均随访时间 0.84 年。更大规模的 NASPEAF

19、 研究中 , 患者分为高危险组 （n=495） ：伴风湿性二尖 瓣狭窄或血栓栓塞病史；较低危险组（n=714）:年龄60岁、伴有高血压或心力衰 竭。高危患者随机接受 OAC 治疗联合血小板环氧化酶抑制剂 triflusal （600mg/d, 相当于阿司匹林300 mg）加 OAC （INR : 1.4 - 2.4）,或单独应用抗凝血药物（INR : 2.0 -3.0）。低危患者随机分为单用 triflusal 组，抗凝 （INR:2.0 - 3.0）, 或联合使用 triflusal和抗凝（INR:1.25 - 2.0）。低危组平均随访2.6年，高危组平均随访2.9年。 试验主要终点是血栓栓

20、塞和心血管疾病死亡 （栓塞、脑卒中、出血、猝死或心力 衰竭）。两不同危险组，联合治疗与单用抗凝血药物组相比，主要终点事件发生 率较低。低危组抗凝疗效要优于单独triflusal。单用抗凝治疗组，心力衰竭和猝 死的发病率较联合治疗组高。当终点仅为缺血性脑卒中、其他血栓栓塞和 TIA时,单独使用抗凝治疗和联合治疗组间差异较小。包括ICH 在内的严重出血的发生率 , 联合治疗组低于单用抗凝治疗组，但差异无统计学意义。实际上，单用抗 凝治疗组和联合治疗组抗凝治疗水平比预期的更加接近(单独使用抗凝血药物治疗组包括低危和高危组， 平均 INR 为 2.5，而联合治疗组平均 INR 在低危和高 危组分别为1

21、.96和2.18)。NASPEAF研究认为无论是高危还是低危患者，联合 治疗优于单用抗凝治疗。 这一结论并不确定， 因为两组主要终点的差别主要来自 非血栓栓塞事件，且两组 INR 达标相似。因此 , 上述结果提示如果 INR 水平接 近于标准范围，联合治疗是有效的，并可能增加安全性。9VKA 加阿司匹林可减少冠心病危险大约三分之一房颤患者诊断有冠状动脉疾病。 与脑卒中一样， 房颤患者同样 也要面对未来发生冠状动脉事件的巨大危险。 抗凝治疗预防脑卒中的患者是否还 需要增加阿司匹林来更好的预防发生冠状动脉事件？至少有一个指南推荐这样 使用。没有随机试验直接比较房颤合并冠状动脉疾病患者VKA(INR

22、, 2.0 - 3.0)或VKA(INR, 2.0 - 3.0) 加阿司匹林的疗效。只能根据相关的临床试验来进行评价。 在冠心病患者中已经对抗凝血药物进行了评价， 但这些患者多半没有房颤。 试验 提示单独使用 INR 目标高于房颤目标的抗凝治疗 (例 INR 2.8- 4.8)能大大减少冠 状动脉事件复发的危险。较低INR目标(例INR 2.0 - 2.5) OAC的基础上加用阿司 匹林(75 - 100mg/d)疗效增加很少而出血事件增加。试验研究入选的患者平均年龄 比房颤患者小 10岁，其结果不能完全适用于房颤患者 (尤其是出血事件的结果)。 预防房颤患者脑卒中的临床试验也提供了相关资料。

23、比较阿司匹林和 OAC 的荟 萃分发现与缺血性脑卒中一样，单独使用 OAC 可预防冠心病优于单独使用阿司 匹林。单独使用OAC (目标INR2.0-3.0)能够防止冠心病的复发,加用阿司匹林 可进一步预防冠心病， 但也使出血危险轻微增加。 房颤合并有动脉粥样硬化的患 者接受OAC(INR, 2.0 - 3.0)治疗预防脑卒中，加用阿司匹林最大剂量 100mg/d来 预防缺血性冠状动脉事件的发生也是可接受的， 但是这种联合治疗与单药治疗增 加了出血的危险。10其他抗凝药物虽然，口服 VKA 治疗房颤患者预防脑卒中疗效明确 ,但 VKA 治疗窗口很窄， 因较多的药物和食物相互作用，需要经常检测 I

24、NR 和调整药物剂量。凝血酶 （凝 血因子U a）是血栓形成的中心环节，可作为治疗靶点。直接凝血酶抑制剂与凝血 酶的激活位点结合，阻止纤维蛋白原和因子V、VHI、幻和XM的粘附。Ximelagatran 是具有口服活性的前体药，吸收后转化为有活性的直接凝血酶抑制 剂melagatrar。具有稳定药物代谢动力学，不依赖于肝脏P450酶系统,不受食物 和药物的影响。在预防静脉血栓形成中，Ximelagatran优于低分子量肝素（LMWH） 和调整剂量的华法林，治疗深静脉血栓（DVT）优于华法林。二项大规模、长期川期试验研究比较 ximelagatran与华法林（INR 2 - 3）在房 颤的疗效。

25、SPORTIF川和SPORTIF V中房颤患者直接口服凝血酶来预防脑卒中。 共入选 7,329 名患者，以目前的临床抗凝血指征为标准。 Ximelagatran 固定剂量 36 mg bid 口服，无需常规凝血监测或剂量滴定。SPORTIF川和V验证ximelagatran 疗效不劣于华法林 （INR, 2 - 3），预期主要事件发生率差异为 2.0/年，即事件发 生率单侧检验 97.5 CI 上限不超过 2.0/年。主要事件包括所有脑卒中（缺血 性和出血性）和系统栓塞。SPORTIF川为开放研究，包括欧洲、亚洲和澳大利 亚等23个国家的3,407名患者。SPORTIF V采用相同研究方案，随

26、机入选来自 北美洲 3,922名患者，并是双盲治疗。在两项试验中 , 房颤持续时间和类型与以 往抗凝血治疗试验相似。选患者平均年龄为 70岁，以白种人为主。大约 1/4患 者有脑卒中或 TIA 病史， 2/3以上患者有高血压和 1/3以上有心力衰竭或左室收 缩功能不全。 75的患者有一项以上血栓栓塞危险因素。SPORTIF川研究期间，使用华法林治疗INR在治疗范围的患者占66%, SPORTIF V为68%，平均INR是2.5。SPORTIFE研究4,941人年患者平均随访 17个月，华法林组发生主要事件56例，年发生率为2.3%,而ximelagatran组40 例，年发生率为1.6%（无显

27、著性差异）。SPORTIF V平均治疗时间是20月，华 法林组发生主要事件 37 例，年发生率为 1.2% , 而 ximelagatran 治疗组有发生主 要事件 51 例，年发生率为 1.6%。试验的每项主要分析均支持非劣性假设，两治疗组发生终点事件的数量是相同的。 治疗过程中出血性脑卒中、 致死性出血事件 和其他主要出血事件发生率没有显著差异。严重出血事件为血红蛋白减少 2g/dL 或需要输血。 ximelagatran 治疗组大约 6%的患者血清氨基转移酶上升到正常高 限的三倍以上，尤其是治疗的第 2 - 6 月，但可自动恢复或停止治疗后恢复至基 线水平。SPORTIF川和 SPORT

28、IF V有力的证实了 ximelagatran 36 mg bid与 VKA （目标 INR2.0 - 3.0）预防脑卒中疗效相同 且严重出血危险相似 。 因为 ximelagatran 不需要抗凝血监测或调整剂量 , 未来它将挑战调整剂量华法林的治 疗。 ximelagatran 对肝脏损害的危险还需要更多的信息。 撰写该指南时 ximelagatran还没有被批准用于房颤抗凝治疗，所以没有治疗建议。其他分子形式抗血栓治疗药物正在研发中。 已经计划或正在进行包括可皮下 注射的长效肝素类似物、 合成戊糖抗 Xa 因子 idraparinux 和血小板抑制剂联合使 用，例如阿司匹林和氯吡格雷。

29、根据其内在血栓栓塞危险分层的房颤患者以其他 靶点为治疗目标的分子也正在研发中， 如组织因子激活最初阶段的凝血因子 VII ， 激活纤维蛋白溶解。 但每一项都需要大规模试验来评价， 因为其活性参照物 （如 华法林）十分有效且事件发生率很低。11房颤患者抗栓治疗的临床应用尽管大量随机试验数据证实了调整剂量华法林可预防血栓栓塞， 当在真正的医疗 实践环境中将这些结果付诸于实践还存在困难。 随机试验只入选了部分被筛选的 患者（例如在 SPAF 中80 岁）, 抗凝治疗过程中谨慎、频繁的监测抗凝强度。非试验的临床环境下， 房颤患者抗血栓治疗的研究有局限性： 入选患者为住 院患者和其他有选择性的群体 （例

30、如疗养院患者 ），患者样本相对较小 ,血栓栓塞和 出血等终点事件相对较少，事件发生率的评估不精确。对曾发生过缺血性脑卒中的房颤患者， 华法林预防脑卒中复发的疗效优于阿 司匹林，华法林抗凝者卒中复发率也低于未用华法林治疗者。 2 项非瓣膜病房颤 住院患者的研究发现，出院时接受华法林治疗的患者发生脑卒中或 TIA 的危险 低于未接受抗栓治疗者（调整相对危险RR为0.76和0.31）,华法林组血栓栓塞 实际的发生率也较低。抗凝治疗的房颤患者发生脑卒中的危险为 1.3-2.0/100人 年。一项来自丹麦的较大型研究入选 1 99 1到1 998年医院和门诊诊断的 5,124名房颤患者，调查发现使用华法

31、林预防治疗的房颤患者，男性脑卒中发生率为3/年（调整 RR, 0.6; 95 CI, 0.4 1.0），而对女性没有保护作用。在这些观察性研 究中,ICH的年发生率相对较低（范围0%-0.8%），与以往的研究结果相似。ATRIA 研究对来自社区的 13,559 名诊断非瓣膜病房颤成年人的抗凝治疗和 临床终点进行随访。 随访期间发生 598例明确的血栓栓塞事件。 调整剂量华法林 组血栓栓塞的发生率明显低于未用华法林组 （包括阿司匹林和安慰剂 ），分别为1.36%/年与 2.53%/年（pv0.001）, RR 为 49% （95% Cl,39% 57%）。在 ATRIA 研究中，尽管华法林可增加

32、 ICH 的危险 （RR, 1.57; 95% CI,1.10 - 2.26），无论是否 使用华法林， ICH 的发生率都是不高 （分别为 0.51%/年与 0.33%/年）。 11,526 名 患者入选时无抗凝禁忌证 , 与未用华法林治疗比较， 华法林组血栓栓塞危险下降51% （95% CI, 39 - 60% ）， ICH 危险中等程度增加 （0.46% /年与 0.23% /年 p=0.003）。总之，现有的数据提示在临床实践只要保证高质量的抗凝监测， 房颤患者口 服 VKA 进行抗凝治疗明显有效且相对安全。因为老年人要同时面对脑卒中和出 血的高危险， 而以往的随机试验未能很好地体现，

33、有必要对老年患者单独进行研 究。12房颤患者的危险分层口服 VKA 治疗减少房颤患者缺血性脑卒中非常有效，而且比阿司匹林更为 有效。但也应清楚地认识到口服 VKA 可增加出血几率。当制定最佳抗栓预防治 疗时，应考虑每个房颤患者发生脑卒中和出血事件的个体差异。 指南推荐的房颤 患者抗血栓治疗方案主要源自于缺血性脑卒中不同的危险分层。13房颤脑卒中的临床危险因素 有几项抗栓治疗随机试验研究了未接受抗凝药物治疗的房颤患者发生脑卒中的危险。最常被引用的危险分层标准来自AFI和SPAF调查汇总分析的结果。AFI 小组汇总分析了 5项一级预防试验对照组的数据，发现 AF 患者发生脑 卒中的独立危险因素如下

34、：年龄(RR, 1.4/10岁)、脑卒中或TIA (RR, 2.5)、高血压 病史(RR, 1.6)和糖尿病(RR, 1.7)。需要注意的是,很多分析中女性合并充血性心 力衰竭病史和冠心病病史不是危险因素。SPAF研究者对最早的两项SPAF试验中的854名阿司匹林组患者数据进行汇 总分析。发现了三个脑卒中的独立危险因素：年龄 75岁的女性 (RR, 3.7)、收缩 压1 60mmHg(R R , 2.2)和近期被诊断为充血性心力衰竭或经心脏超声诊断缩短分 数小于25%(RR, 1.8)或左心室的收缩功能受损。SPAF研究者对SPAF I-E研究 中的2,012名接受阿司匹林或联合治疗以及 SP

35、AFE中阿司匹林治疗的低危患者 分析脑卒中的危险因素。脑卒中危险因素有 5个，分别是年龄 (RR, 1.8/10岁)、 女性患者(RR, 1.6)、曾发生过脑卒中或 TIA (RR,2.9)、有高血压病史(RR, 2.0)和 收缩压160mmHg(RR, 2.3)。虽然糖尿病是脑卒中的一个危险因素(RR, 1.6),但在 多因素分析中，左室功能障碍和冠心病同时存在时它没有意义。需要注意的是， 发生过脑卒中或 TIA 的患者被除外后，女性不再是危险因素，但其他独立危险 因素仍有意义。SPAF研究的分析还需要进一步证实 SPAFE研究中没有发生过脑 卒中或 TIA 的女性,激素替代疗法是发生脑卒中

36、的一个独立危险因素 (RR, 3.2)。在 AFI 分析中，合并冠心病患者使脑卒中的年发生率增加(例如，心肌梗死病史患者年发生率为8.2%)。然而,经过其他因素如，卒中、TIA、年龄、糖尿 病充血性心力衰竭 /左室功能受损调整后，冠心病史 (例如：心肌梗死或心绞痛 ) 已不再是脑卒中的独立危险因素。 据推测冠心病患者脑卒中危险的增加与并存的 血管因素有关。 严重的甲状腺机能亢进， 特别是甲状腺毒症或甲状腺危象患者脑 卒中的危险增加还不清楚。10-15%甲状腺毒症患者患有房颤,在60岁患者最 为普遍，可能反映了房颤阈值与年龄相关。 甲状腺毒症患者房颤患病率是 2-5%。 一些研究报告伴甲状腺毒症

37、房颤患者脑卒中和系统栓塞发病率很高。 一项研究比 较了年龄和性别匹配的窦性心律患者和阵发性房颤患者，没有发现统计学差异。 一些研究存在方法学上的问题， 使得问题变得复杂。 现有的研究不能证实甲状腺 毒症是房颤脑卒中的重要危险因素之一。 由于甲状腺毒症房颤患者血栓栓塞事件 发生率接近于其他原因的房颤，应根据卒中的危险因素来选择抗栓治疗。 14脑卒中危险分层的比较和证实AFI 和 SPAF 危险分层是一致的，老年、脑卒中或 TIA 病史、高血压和糖尿 病者均是房颤患者脑卒中的危险因素。与 AFI 分析不同， SPAF 分层中女性与脑 卒中呈负相关性，并将“高血压”的影响分为诊断高血压和体检时收缩压

38、升高 （160mmHg） 两个方面。另外一个区别是脑卒中的绝对危险不同。 无脑卒中或 TIA 病史患者脑卒中的年发生率分别为 4.0（AFI 数据）和 2.7（ SPAF 数据）。这 些差异可能受患者人群、入选机会或 SPAF 研究中阿司匹林疗效的影响，可能影 响低危患者使用抗凝治疗的决策。在AFI和SPAF危险分层中，年龄因素对房颤患者影响最多。AFI分层将所有年龄65岁患者，包括没有其他任何脑卒中危 险因素者，均认为脑卒中高危人群。与此不同，SPAF分层认为如果没有其他危险 因素， 75岁女性和任何年龄段的男性房颤患者， 发生脑卒中的危险较低。65-75 岁房颤患者大约占整个非瓣膜病房颤人

39、群的20，该人群的脑卒中危险还有不确定性。因此，AFI和SPAF研究者按不同的危险因素将房颤患者分类。AFI研究者将房颤患者分为脑卒中高危险和低危险； 高危是指具有以下任一特征： 脑卒 中或ITA病史，年龄三65岁，高血压或糖尿病病史。低危指不具备上述特征。 安慰剂组高危患者脑卒中年发生率增加（ 4.3-8.1），而低危患者每年卒中发 生率较低大约只有 1.0。 SPAF 研究者将房颤患者分为高、中、低危险因素 3 组（患者接受阿司匹林治疗） ，其特点分别为： （1）高危（具有以下任一项：有 脑卒中或ITA发作史；女性75岁；年龄75岁的高血压患者或任何年龄收缩 压160mmHg）; （2）中

40、危（具有以下任一项：w 75岁高血压或糖尿病患者）;（ 3）低危：无高危或中危因素。无脑卒中或 TIA 发作史的患者（如一级预防） ， 高危患者每年脑卒中发生率在 7.1（CI， 5.4-9.5），中危患者每年脑卒中发生 率在 2.6（CI， 1.9-3.6），低危患者每年脑卒中发生率 0.9（CI， 0.6 - 1.6）。 具有多危险因素的患者比单一危险因素患者脑卒中发生率更高。 一种改良的卒中 危险分层方案（双盲）CHADS2整合了 AFIS及PAFI-II方案的危险因素，包括 充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、脑卒中，并在 1733名年龄 65岁-95 岁非瓣膜病房颤患者及未接受过华

41、法林治疗医疗保险患者中得到验证。 CHADS2 危险指数采用记分系统，脑卒中或 TIA病史为2分，年龄75岁、高血压病史、 糖尿病病史或最近有过充血性心力衰竭者每项记 1 分。随着 CHADS2 记分的增 加，老年患者脑卒中的发生率随之增加，但很少有患者记分5,记分为0的人 数V 7%（如低危组）。修正的AFI和SPAFI-II危险因素方案也在该人群得到验 证。修正的 AFI 方案分为高危（有脑卒中或 TIA 发作史，高血压病史，或糖尿 病病史）和中危（年龄65岁及不存在高危因素）人群，脑卒中发生率分别为： 高危人群 5.4/100人年（ 95%CI，4.2 - 6.5），中危人群 2.2/1

42、00人年（ 95%CI， 1.1-3.5）。修正的SPAFI-H方案分为高危（有脑卒中或 TIA发作史，女性年龄 75 岁，或最近被诊断过充血性心力衰竭） ，中危人群（有高血压病史，没有高危 因素）及低危人群（没有高危及中危因素）。SPAFI-H中高危人群脑卒中发生率 为 5.7（CI， 4.4-7.0），中危人群脑卒中发生率为 3.3（CI， 1.7-5.2），而低危人群 脑卒中发生率为 1.5（CI， 0.5-2.8）。最近，Framingham心脏研究705例新发房颤患者的研究中验证了脑卒中的 危险因素，除外了缺血性脑卒中、 TIA 或诊断房颤后 30天内死亡的患者。缺血 性脑卒中的预测

43、因素是年龄（ RR， 1.3/10年）、女性（ RR， 1.9）、脑卒中或 TIA 病史（RR, 1.9）、糖尿病病史（RR, 1.8）与以前研究相一致。未用华法林患者， 收缩压不是脑卒中的独立预测因素，在COX-多因素疾病或死亡风险分析模型中， 华法林作为随时间变换的共变量， 收缩压才具有统计学意义。 如果脑卒中预测发 生率为w 1.5/100人年- 2/100人年（根据对88个脑卒中患者研究，每年脑卒中 实际年发生率为 1.1 - 1.5），根据年龄、性别、收缩压、糖尿病、脑卒中或TIA记分，新诊断为房颤人群中 “低危”人群的比例为 14.3 - 30.6%。因此， AFI（6.4%），S

44、PAF （17.3%），CHANS2 （10.2%）不同危险分层预测低危人群的比 例不同。而根据实际观察，不同危险分层中低危人群脑卒中年发生率很接近（AFI， 0.9%；SPAF， 2.3%；CHANS2， 1.7%）。还有一些研究对AFI、SAPF及第6届ACCP会议的危险分层方案做了比较。 在心血管健康研究中256例老年（年龄65岁）非瓣膜病患者使用修正的AFI/ACCP-6 标准，结果未接受抗凝治疗的高危人群（有脑卒中或 TIA 病史、高 血压病史、糖尿病病史、充血性心力衰竭或冠心病病史）每年脑卒中发生率为 2.7%（ 95% CI，1.7 - 4.1%），中危人群（年龄65岁，没有高危

45、因素）每年脑 卒中发生率为2.4%（95%CI，0.9 - 5.1%） o使用SPAFE标准，年脑卒中发生率 十分相似，高危人群（有脑卒中或TIA发作史，女性年龄75岁，收缩压160mmHg,或左室收缩功能降低）为3.7% （95%CI，2.1 - 5.8%），中危人群（有 高血压病史，没有高危因素）为 2.0%（ 95%CI, 0.7到4.7%）。SPAFM试验阿 司匹林加低剂量华法林组或阿司匹林组中无脑卒中或 TIA 病史的 1073 名患者， 分别评价AFI , ACCP及SPAF方案。不同危险分层的脑卒中发生率不同，所有 方案中低危人群脑卒中发生率均很低，但在中危和高危分类有明显不同。

46、15超声心动图预测脑卒中AFI 分析了 3 个早期试验中的经胸超声心动图数据， 发现中重度左室收缩 功能障碍是脑卒中的重要危险因素（RR为2.5），位于临床危险因素之上。而经 过其他临床因素调整后， 左房直径不是房颤发生脑卒中独立危险因素。 经胸超声 心动图能充分评估左房大小和左室收缩功能，经食管超声心动图（TEE）可充分显示左房与主动脉弓异常。心脏复律前常选择 TEE 来辅助复律，但也用于门诊 慢性房颤患者。 左房血栓及自发显影 （一种血液淤滞的标记） 提示并发脑卒中的 危险增加2-4倍。90%以上血栓在左心耳。此外，在 SPAFE研究中TEE发现的 复杂主动脉斑块（可移动、有颈的、溃疡或厚

47、度大4mm）的患者脑卒中发生率 非常高，常常出现在降主动脉。另外，目前 TEE 也是一种评价脑卒中危险因素 的方法（如左心耳血流速度降低v 20cm/s。然而，目前还没有明确证据证实，在 临床和经胸超声心动图危险因素基础上， TEE 能为大多数慢性房颤患者脑卒中危 险评价提供独立的信息，因为 TEE 同时带来了附加的危险，患者的不适和费用 增加。16脑卒中的其他危险因素 正在进行的研究还验证了其他可以简化目前临床和超声心动图进行脑卒中 危险分层的方法， 包括遗传多态性， 止血和血栓形成因子的异常， 血小板激活和 聚集途径，内皮 /血管功能障碍等，然而还不能作为临床常规使用。17房颤类型与脑卒中

48、危险的关系对如何更好地划分房颤的分类还缺乏统一认识， 目前临床关心的是阵发性房 颤患者（间歇性房颤）与持续性房颤患者，如永久性房颤脑卒中危险是否相同。理论上，正常窦性节律应该能减少脑卒中的危险， 然而从房颤转变为窦律使卒中 危险性急剧增高， 与复律导致危险性增加相似。 回顾以往的研究提示， 阵发性房 颤患者脑卒中危险性介于持续性房颤和窦性心律之间。 以脑卒中危险因素作为对 照时，临床试验数据提示阵发性房颤与持续性和永久性房颤的脑卒中危险相似。 与持续性房颤患者相比，阵发性房颤患者年龄较轻，因此其绝对卒中危险较低， 脑卒中发生率也相对较低。 阵发性房颤与持续性房颤患者华法林治疗相对危险降 低相似

49、。然而，因参加试验的阵发性房颤患者数量较少 （在 5 个一级预防试验中 大约占 12），该结论还不确定。对阵发性房颤患者更深入的分析发现，阵发性 房颤患者房颤的发作频率和发作间隔周期差异很大， 而且这些研究对阵发性房颤 的定义也不同， 同时房颤发作的知晓率不同也是研究的局限性。 事实上， 即使发 作时有症状的患者， 无症状房颤发生率也很高。 尽管这些证据还不确定， 阵发性 房颤患者与持续性房颤患者都应根据脑卒中危险因素的采用相同的抗凝。18房颤抗凝治疗的最佳强度直接比较房颤患者口服抗凝强度的数据很少。 然而，随机试验和临床观察性 研究为房颤抗凝的最佳水平提供了一致的证据。 最初的口服抗凝治疗与

50、安慰剂对 比的随机试验采用了以 PT 或 INR 为基础的目标强度范围。 BAATAF 和 SPINA5 研究使用的目标强度最低（ PTR， 1.2-1.5），相当于 INR 为 1.4-2.8。预防脑卒中 的疗效与更高强度抗凝治疗相似。SPAF川试验发现高危人群INR1.2 - 1.5是无 效的，即使联合应用阿司匹林325mg/d也无效。由于参与AFASAD2研究患者较 少，因此低剂量华法林（1.25mg/d）或低剂量华法林联合阿司匹林（325mg/d） 与华法林（ INR2.0 到 3.0）的比较不可靠。没有随机试验对目标强度 INR 1.5-2.0 （未使用其他抗血小板药物）和 INR

51、2.0-3.0 进行比较。一个随机试验比较 INR 1.1-1.6 和 INR 2.5-3.5，疗效没有差异；但是，该研究中事件发生率太低很难判 断疗效的差异。 EAFT 研究发现 INR2.0 时疗效降低，但是这个试验没有对 INR2.0 进行更细致的评价。以 INR 来精确描述脑卒中危险性是很难的。用 INR 来评价 ICH 同样也很困 难。即使高危患者的研究，在 INR 监测抗凝治疗过程中血栓栓塞的事件发生率 很低。观察性研究因积累了大量终点事件而能提供相关资料。 病例对照研究发现 INR2.0 时发生脑卒中危险性增高。比如， INR 为 1.7 时脑卒中的发生率是 INR 为2.0时的

52、2倍，INR为1.5时脑卒中的发生率是INR2.0时的3倍，INR1.5时 脑卒中的发生率增加更明显。另一个临床研究也发现， INR2.0 时并不能进一步降低缺血性脑卒中的危险性。 SPAF川的后续分析与流行病学结果相一致。房颤中最佳剂量的抗凝为有效预防缺血性脑卒中的同时出血危险性降低到 最低限度，尤其是 ICH。 2 项研究发现， INR4.0 时 ICH 的危险性相当低，但随 着 INR 水平升高， 出血危险性急剧增高。 最近的一个大样本研究显示， INR 75 岁患者， INR 达 1.6-2.5 即可。但可能造 成许多患者抗凝不足而出血危险下降并不明显。 现有证据表明抗凝强度严格控制

53、在 INR2.5 是较为合适的。 NASPEAF 试验提示如果抗凝联合抗血小板，可以适 当降低 INR 水平而仍保持较好的疗效。应用于临床实践还需要进一步证实。19 患者的倾向和选择使用抗凝血药物出血危险较高。口服 VKA 迫使患者改变生活方式，比如调 节饮食，经常监测抗凝强度。因此，对患者的教育十分重要。许多房颤患者害怕 发生缺血性脑卒中， 即使脑卒中危险不高也选用华法林， 而有些脑卒中的高危患 者为了避免 VKA 的负担和危险性，而选用阿司匹林。因此安全使用抗凝治疗依 赖于患者的合作和常规监测INR。随机试验结果显示，即使对老年患者抗凝强度 在 INR2.0-3.0 的剂量也是安全的， ISCOAT 及 ATRIA 经验也证实了临床中能将 出血发生率控制很低，特别是在有组织的抗凝门诊中。此外，在决定抗栓治疗是同时考虑临