WES在CNS畸形胎儿中的应用

1、应用全外显子组对 C N S 畸形胎儿病例的研究 【研究对象】 一般临床资料 范围 平均值 孕妇年龄(岁) 20-42 妊娠周期(W) 12-37 产前诊断指征 样本类型 例数 中枢神经系统异常 脐血样本 119 羊水样本 4 绒毛样本 2 合计 125 研究平台：lllumi na Hiseq2500 研究目标：检测SNP in del等突变情况 研究结果： (1)概况: CNS畸形 胎儿病例 强阳性病 例数 强阳性率 弱阳性病 例数 弱阳性率 阴性病例 数 阴性率 17 % 83 % 25 20% 备注 突变的危害程度最高， 基因型-表型之间关系 明确 蛋白预测该突变有害， 突变的生物学意

2、义倾向 于阳性，但基因型与表 型的关系尚不明确，可 结合家系分析或一代测 序进一步明确。 通过MAF过滤等分析手 段就可判断该突变为多 肽。 (2)强阳性突变 样本 症状 基因 核酸改 变 MAF 杂合 纯合 相关性说明 疾病名称 P5471 左侧脑室 增宽，小 脑发育异 常 C5orf4 2 A(E27 ) 杂合 无义突变可能 会导致蛋白翻 译提前终止 Joubert 氏 综合征17型 AR A(E16 ) 杂合 蛋白结构预测 为有害突变 P5845 右侧脑室 扩张变 形，室管 膜出血 GRN T(E8) 杂合 蛋白结构预测 为有害突变 泛素阳性包 涵体性额叶 退化，AD P4489 双侧脑

3、积 PIEZO2 A(E11 杂合 蛋白结构预测 MARDEN-WAL 水 ) 为有害突变 KERB合征， AD P5718 左侧脑积 水，双足 内翻 PITX1 A(E1) 0 杂合 蛋白结构预测 为有害突变 先天性畸形 足，AD EBP C(E2) 杂合 蛋白结构预测 为有害突变 Con radi Hun erma nn- Happie综合 征，XD P4533 胼胝体发 育不全， 小脑异常 FREM1 A 杂合 蛋白结构预测 为有害突变 三角头畸形 2型AD JM103 B 胼胝体发 育不全， 双手双足 重叠指 趾，握拳 FGFR2 C 0 杂合 有疾病相关报 道 Jackson Wei

4、ss颅缝 早闭综合征 ERCC2 7364T C 0 杂合 mRNA剪接可能 会受影响 脑颌骨综合 征2型 (3)各组CNS病例强阳性检出率比较: 单一 CNS奇形病例强阳检出率：8%( 7/87 ) 单一 CNS奇形合并颅外畸形病例强阳性检出率：%(4/56%) 复杂CNS畸形病例强阳性检出率：%(7/46) 1和2无统计差异，3和1,、3和2有显着差异 (4) CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性： AD %(9/17); AR %(7/17); XD %(2/17)； 未知 % ( 2/17); (5) CNS奇形胎儿病例其致病的变异类型具有高度复杂性： 强阳性病例中，新

5、发突变共 11个(无rs号)，占全部突变的50% 病例之间多数为共享致病基因，却不共享突变位点，占全部突变的% 多数病例不是表现为单一致病基因变异和单一变异位点，而是同时合并多个 致病基因变异或多个致病位点突变，从而合并多种疾病。 （6）CNS奇形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性： 突变的MAF值均在小数点后至少 3位数（），50%勺突变无MAF值收录，并且病 例的临床特征高度异质性，提示CNS奇形病例的产前诊断和遗传咨询的难度系数大， 适合临床应用外显子组测序技术进行全谱基因筛查和诊断。 病例分享： 【1】 孕妇吴XX孕29+，超声提示胎儿右侧脑积水，胎儿头颅MRI提示脑干发育不良； 染色

6、体微阵列分析结果：未检出致病性拷贝数变异（Affymetrix CytoSca n HD 芯片）。 WES吉果： 基因 核酸改 变 MAF 杂合/ 纯合 与疾病相关 性 相关性说明 疾病名称 C5orf42 A(E27 ) 杂合 较咼 无义突变可 能会导致蛋 白翻译提前 终止 Joubert 氏 综合征17 型.AR A(E16 ) 杂合 可能相关 蛋白结构预 测为有害突 变 Joubert氏综合征17型：常染色体隐性遗传，眼球运动受限；发作性过度换气； 呼吸模式异常；多指畸形（一些）；并指畸形（一些）；多趾畸形（一些）；整体发 育迟缓，共济失调；脑部核磁共振显示磨牙征；脑积水；小脑蚓部发育不

7、良。 【2】 孕妇林 XX, G2P0A1 孕 13V； 早孕期超声提示：NT，枕后淋巴管瘤 孕晚期超声提示：做侧脑室增宽（11mm 胎儿染色体核型结果：46XY 染色体微阵列分析结果：1号染色体单亲二倍体（UPD 外显子测序结果：T GPSM基因Sanger测序验证 父亲： 11号外显子iT杂合突变； 母亲： 11号外显子野生型； 胎儿： 11号外显子iT纯合突变； 【3】 孕妇孙XX G1P0孕28+，超声提示胎儿Dandy-Walker畸形，功能性单心房室（右 心房室），肺动脉狭窄，双上腔静脉，无脾，胃泡反应，考虑右侧异构综合征。 胎儿染色体核型结果：46XY 外显子组测序分析结果： 基

8、因 核酸改 变 MAF 杂合/ 纯合 与疾病相关 性 相关性说明 疾病名称 DNAH11 IVS17- 1GA 0 纯合 较咼 突变在经典 剪切位点上 原发性纤毛 运动障碍 7 型，AR 原发性纤毛运动障碍 7型（伴或不伴内脏异位）；AR由于纤毛运动受损导致 反复呼吸道感染反复，精神运动发育迟缓，支气管扩张，男性生育能力仍然完好， 纤毛显示刚性和运动过度的轴丝跳动。 小结： 1.外显子组测序技术再产前诊断CNS畸形胎儿病例中能够显着提高检出率，额外 检出强阳性率至少达 %能够可靠检出SNP In del以及低水平CNV变异的嵌合体; 畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性； 畸形胎儿病