抗金黄色葡萄球菌药物比较

1、万古霉素、利奈吐胺、替考拉宁面面观葡萄球菌是人类最早认识的病源微生物之一。1880年，格兰外科医生 Ogston从临床脓汁标本中分离出了葡萄球菌，根据其在显微镜下的形态将其形 象地命名为葡萄球菌（Staphylo在希腊语中意为一串葡萄）。后来，将产生金黄色脂色素和血浆凝固酶的葡萄球菌称为金黄色葡萄球菌 （简称金葡菌）。长期以来金葡菌始终是导致各类临床感染常见的病原菌，其分 离率在许多类型的临床感染病原菌中位居前列，是对人类威胁最大的病原菌之OMRSA （耐甲氧西林金葡菌）是金葡菌中耐药性最强的一部分，万古霉素及 其同类药物是目前治疗金葡菌感染，特别是MRSA感染仅有的几种有效的抗生素， 那我们

2、今天就从万古霉素开始说起。一、万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素，也是 糖肽类抗生素的代表药物。有50年临床应用经验，是治疗MRSA/MRCNS （耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球 菌）感染的一线用药，耐药菌株少，全球耐药监测球菌敏感率高达98% （也有文 献报道99%）。对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，原型经肾脏排泄，体几乎不 代，血清蛋白结合率55%,半衰期短。吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁 中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及其他细菌所致的感染。万古霉素 是作为导管相关感染经验性

3、治疗的首选药物。口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪 膜性肠炎。成人1次0. 5g,每6小时1次，每日量不可超过4g。单独给药主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽 胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。泰能联合万古霉素鞘给药治疗严重颅感染一一有明确的疗效；头胞硫關与万 古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明 显加强,MIC明显降低；丹参酮与万古雰素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA 有抑制作用等。万古霉素主要不良反应为耳毒性、肾毒性较大，这两者主要是早前生产的不 纯的万古霉素产生的副反应，这些副反应在50年代中期进

4、行的万古霉素临床试 验中显得尤其严重。然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得 很低。实际上万古霉素的腎毒性实际上是被高估了，多数危重患者应用万古雰素 期间发生的肾功能障碍绝大多数与重症感染及感染性休克液体复不足有关，与万 古霉素肾毒性无关，近年来这个问题已经被反复提及。此外，万古霉素静滴速度过快可引起“红人综合征”。静脉给药时，万古霉 素必须在溶剂稀释的条件下缓侵给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量 大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min） 0这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很髙，以及为了避免一些输 液反应如红人综合症（或称红脖综合症

5、）的发生。红人综合症通常发生在开始输 液后4-10分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮 红或者有红色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变态 反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可 以减少发生的几率。万古霉素口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时问不得少于1 小时。静滴过快有皮肤反应，浓度过髙可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛， 故不可肌注。二、利奈坐胺是一种全新类别的噁哇烷酮类合成抗菌药物，与细菌50S亚基上核糖体RNA 的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成。对

6、耐 万古的粪肠球菌和屎肠球菌仍有效。血浆蛋白结合率约为31%,且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全，服药 后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%,静滴滴注/口服序贯给 药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。给药后药物快速分布于灌注良 好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障。老年患者$65岁，肾功能不全患者，轻至中度肝功能不全患者无须调整剂 量。利奈唆胺与类肾上腺素能（拟交感神经）或5-轻色胺类药物有潜在相互作用， 利奈哇胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂。在肺泡中浓度较高，一般用于 肺部和皮肤软组织感染。利奈哇胺的不良反应是个很具争议的问题，首先应用利奈哇胺可能会出现血

7、 小板减少，虽说停药后可恢复，但是临床上很多重症感染患者本身就存在血小板 下降的情况，而且输注血小板不像红细胞那样方便，这给选择利奈哇胺带来一定 顾虑，如果应用，也很难判断血小板下降的原因。利奈哇胺的血小板下降问题实际是骨髓抑制的问题，换句话说血小板下降是 利奈哇胺骨髓抑制副作用中的典型表现，千万不要单纯的认为这就是单纯的血小 板下降。对于重症感染患者，建议无论何种原因导致的血小板减少，尤其是血小板低 于5x107k者都应该直接停用利奈哇胺，换用万古霉素(IRSA)或其他抗球菌药 物。从疗效上看，目前没有证据证明利奈坐胺与万古霉素之间有显著的疗效学的 差异，因此初始治疗的选择绝不应该轻视万古霉

8、素的杀菌作用。客观说，利奈哇胺在对付MRS球菌方面的确厉害，但是正是因为太厉害了， 在用药数天后，容易造成菌群紊乱，使与其合并使用的抗阴性菌药物失效，往往 临床疗效不满意，甚至病人死亡率升高。这个在美国FDA早有警告。2007年3月16日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于利奈哇胺的 安全性警告，警告称通过临床研究发现了该药新的安全性信息。在此临床研究中，以导管相关性血流感染的病人为研究对象，利奈哇胺分别 与万古霉素、苯哇西林、双氯西林进行了对比研究，结果显示：与试验中所有对 比抗生素比较，使用利奈哇胺有更高的死亡率，并且死亡率与病人感染的菌型有 关。单独感染革兰氏阳性菌的病人在对比试验

9、中死亡率没有明显差异，而对于感 染革兰氏阴性菌、同时感染革兰氏阳阴性菌的病人和未感染病菌的研究对象而 言，使用利奈哇胺有更髙的死亡率。因此FDA建议，医生和其他医护人员在打算使用利奈哇胺的时候应该考虑上 述试验研究发现的新的安全性信息，并提醒医生和其他医护人员注意，因此，在 美国利奈哇胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。更糟糕的是全球都在报告利奈哇胺的耐药菌株，目前为止，不下几百株。国 也有不少报道。当然，利奈坐胺也有优点，那就是分子量小，组织浓度高，意味 着短期使用在组织能发挥更好的疗效，所以对于肺部组织浓度，以及脏器血药浓 度要高于万古霉素，疗效也就更好些。尽管两者都不是

10、药效浓度依赖性药物，可 事实是利奈哇胺的疗效要优于万古，当然，价格也要贵些。但是在血液里也就浓 度很低了。也有好多学者发现，利奈哇胺耐药性菌株多的原因之一是在一个病区或者实验室 里爆发，并不是散发。正因为如此，才导致数量较大。有一点必须肯定，利奈哇胺的治疗效果，尤其是肺部感染和一些实质器官感 染，疗效是明显高于万古霉素的。只是价格也要稍高点。另外，在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予 单剂或多剂利奈哇胺后，脑脊液中的药物浓度差异较大，且未能持续获得或维持 脑誉液的治疗浓度。因此，不推荐利奈哇胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统 感染。三、替考拉宁也是糖肽类抗生素，对金葡菌

11、，链球菌（包括肺炎链球菌），还有梭状芽砲杆 菌，和肠球菌的抗菌活性优于万古霉素。耐万古霉素的VanB, VanC等VRE对本 品仍敏感。半衰期长，与蛋白的结合为90-95%,能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和 骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺达到很高的浓度，分布较万古要广，在胆汁 中也有浓度。也较难透过血脑屏障。适用于治疗对青霉素、头胞菌素或其他抗生素类药耐药或过敏的葡萄球菌感 染。对青霉素类及头鞄菌素类、大环酯类、四环素类、氯霉素类、氨基糖昔类、 利福平耐药的革兰阳性菌仍有抗菌活性。替考拉宁抗菌谱同万古霉素相似，对厌氧及需氧革兰阳性菌均有抗菌活性。不良 反应较万古霉素少，比较重要的有血小板减少，神经系统头痛头晕，听力丧失， 前庭功能紊乱。替考拉宁可肌注，可静滴，3d可0.2-0.4/d, bid,后面0.2 qd维持。但需指出，替考拉宁存在最致命的一点，就是疗效没有万古和利奈哇胺那么好， 治疗初期起效慢。根据国外的资料，该药物达到有效血药浓度的时间不是说明书上的24小时，而 是（或者至少是）72小时