原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识2015

1、原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊断和治疗共识(2015)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会20 15年10月目录概述二、流行病学三、自然病史四、临床表现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊断七、PBC的治疗八、特殊情况九、筛查及随访十、问题和展望I-一、参考文献一概述原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis , PBC)是一种慢性肝 内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等 因素所导 致的异常自身免疫有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现 为 乏力和 皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、

2、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终 可发展 至肝硬化。而血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody, AMA) 阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敬感性和特异性。LI前， 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids, UDCA)仍是唯一经随机对照临床 试验证 实治疗本病安全有效的药物。为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学 分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了原发性胆汁性肝硕化(乂名 原发性胆汁性胆管炎)诊治共识。本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点， 以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。本

3、共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价(GRADE) ”系统，对推荐意 见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。表1 GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信佔计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不 可能改变该估计效应值的可信度。中等质量(B)对佔计的效应值确信程度中等，佔计值有可能接近真实值， 但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该佔 计效应值的可信度。低质量(C)对佔计的效应值的确信程度有限：估计值与真买值可能大 不相同。进一步研究极有可能改变该佔计效应值的可信度。极低质量(D)对估计的效应值儿乎没有信心：估计值与真实值很可能 完全不同。

4、对效应值的任何估讣都很不确定。表2 GRADE系统推荐强度等级推荐强度具体描述强推荐(C1级)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐(2利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相肖值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过熊去氧胆酸的规范治疗， 则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名称 中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困 扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原 发性胆汁性胆管炎” (primary biliary cholangitis, PBC) 1;由于目前原 发性胆汁性胆管炎这一名称

5、尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性 胆汁性肝 硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊断。二、流行病学PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道的本病的年发病 率为(0. 33-5. 8/10万)，患病率为(1.91-40.2 /10万)，其中发病率最高 的是北 美和北欧国家2。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种 族、研究方法学、流调时间及医疗水平等多种因素有关。以住认为PBC在我国极 为少见，然而随着对本病认识的逐渐加深以及抗线粒体抗体检测的普 及，文献报 道PBC病例数呈快速上升趋势。2003年上海学者报道3,在5011例体检人 群

6、中，8例AMA-M2阳性(0. 16%),最终3例患者确诊为PBC。2010年广州学者 报道4,在健康体检人群中PBC的患病率为49. 2/10万，其中40岁以上女 性的患病率为155. 8/10万，并不低于国外文报道；这些研 究均提示，PBC在我 国并不是少见疾病，需要引起广大临床医师的重视。自然病史PBC的自然史大致分为四个阶段5。第一阶段为临床前期：AMA阳性，但 生化指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现生化指标异常，但没有明 显的临床症状。第三阶段为症状期：患者岀现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症 状出现起，平均生存时间为5-8年6。有症状患者的门脉高压相关并发症10 年内发生率

7、为10- 20%,高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张时，预 后较差，3年的生存率仅为59%,第一次出血后3年生存率约46% 7。第四阶 段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床 表现。此阶段以胆 红素进行性升高为特点，当胆红素达到2mg/dl时，平均生存时间为4年， 达到6 mg/dL,时，标志着患者进入终末阶段，平均生存 时间为2年。UDCA 的应用可显著改变PBC的自然病史，尤其是对UDCA生 化应答较好的患者，与年 龄.性别相匹配的健康人群的寿命相似。Pares等8对192例经UDCA治疗 的患者随访15-14.3年(中位随访时间7.5年)，其中117例生化应答的患

8、者 生存率与健康对照人群的生存率无明显差异；而应 答欠佳者的远期生存率则低 于健康对照人群。随后法国Chopechot等9通 过对292例PBC患者长期随 访 也发现，对UDCA有生化应答的患者生存率与 健康对照人群无明显差异。此 外，一项包含了 7个随机临床研究1038例患者的荟萃分析也表明10, UDCA可降低死亡或肝移植的发生率。四临床表现PBC早期患者，大多数无明显临床症状。有硏究表明约1/3的患者可长期无 任何临床症状，但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。乏力和皮肤瘙痒是 最常见的临床症状。此外，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出 现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免

9、疫性疾病相关的临床表现。114.1常见临床表现4. 1. 1乏力乏力是PBC最常见的症状，可见于40-80%的患者。乏力可发 生在PBC的任何阶段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现为嗜 睡、倦怠、正常工作能力丧失.社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致了生活质量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的独立预测因素 12。4. 1. 2瘙痒瘙痒可见于20-70%的PBC患者，约7概的患者在诊断前即存 在皮肤瘙痒。可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触 羊 毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。4. 1. 3门脉高压 疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如

10、 腹水、食管胃底静 脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高圧也可见于疾病 早 期，即在肝硬化发生 之前就出现门脉高压症。其发病机制可能与门脉末枝 静脉 闭塞消失，导致结节再生性增生有关13。4.2胆汁淤积症相关表现4. 2. 1骨病PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容 易通过补 充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性 别相匹配的健康人群。文献报道PBC患者骨质疏松的发生率在14-52孰 骨 量减 少发生率在30-50% 14 o绝经后老年女性、体重指数低、肝纤维化程度严 重、病程长、病 情重的患者骨质疏松发生率更高。4.2.2脂溶性维生素缺乏 虽然P

11、BC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收 不良，但临床上脂溶性维生素A, D, E和K的明显缺乏并不常见。维生素 A、D、B和K水平的降低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶 原 活力降低等。4.2.3高脂血症 PBC患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三-酯均可升 高，典型表现为高密 度脂蛋口胆固醇升高。口前尚无证据表明它可增加动脉粥样 硬化的危险性15, 16 o通常并不需要降脂治疗，但当患者存在其他心血管 危险因素时，在适当的监测下，应用他汀及贝特类药物也是安全的。4.3合并 其他自身免疫性疾病的表现PBC可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥 综合症 最常见。此外，还包括自身免疫性甲状

12、腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板 减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出相关的症状。五、实验室.影像学及病理学检查5.1生化检查胆汁淤积为PBC典型的生化表现。ALP是本病最突出的生 化异常，96%的患者可有ALP升高，通常较正常水平升高2-10倍，且可见于 疾病的早期及无症状患者。血清丫-谷氨酿转肽酶（Y-GT）亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素影响。ALT和AST通常为正常或轻至中度升高，一 不超过正常上限值的 倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步 检查以除外其他病5.2自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型的 阳性率为90-95亂

13、但AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者17或其他病 因所致的急性肝功能衰竭(通常一过性阳性)18。此外，AMA阳性还可见于 慢 性丙型肝炎、系统性硕化病、特发性血小板减少性紫瘢、肺结核、麻风、淋 巴瘤 等疾病。除AMA夕卜，有研究证实抗核抗体(antinuclear antzbodies, ANA)也是 诊断PBC的重要标志。大约50%的PBC患者ANA阳性，尤其是在AMA呈阴性时 可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体包括：抗SplOO、抗Gp210、 抗P62、抗核板素B受体；在ANA阴性的PBC患者中，约85%有一种或一种以 上的抗体阳性19。此外，关于抗S0X13抗体、

14、抗SUMO-1抗体、SUMO-2抗体 等抗体在PBC诊断中的价值也有报道20,但诊断价值仍需进一步验证。ANA不 仅在诊断中具有价值，对疾病进展的预测也有一定帮助。有研究表明抗GP210 抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门脉高压的发生相关21,22。5. 3血清免疫球蛋口 M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的实验室 特征之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可见于多种疾 病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。5.4影像学检查有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗 阻。如果诊断不确 定，尤其是AMA阴性、短期内胆红素明

15、显升高或者超声检 查 结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性碾化性胆管炎或者其他大胆 管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评佔PBC肝纤化程度的无创性检查手段。5.5肝组织学AMA阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织活 检对诊断并非必须。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行 肝穿刺活检病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此 外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。PBC的基 本病理改变 为肝内 100 Mm的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进行性减少，进 而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。Ludwi

16、g 23将PBC 分为4期：I期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋 巴滤泡形成，导致直径100 u m以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴 细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变(Florid duct lesion),是PBC的 特征性病变。可见于各期，但以I期、II期多见。II期：汇管区周圉炎期。小叶 间胆管数LI减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近 肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数口的不断减少，汇管区周禺带细胆管反 应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入临近 肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些改

17、变使汇管区不断扩大。【II期： 进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间 隔并不断增宽，此阶 段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显 的胆盐淤积改变。IV期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周 羯带肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。24六、诊断诊断要点:(1)以中年女性为主，其主要临床表现为乏力.皮肤疹痒、黄疸.骨质疏松和 脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者没有明显的 临床症状。(2) 生化检查：ALP, GGT升高最常见：ALT, AST可轻度上升，通常为正常 值上限的2-4倍。(3) 免疫学检查：免疫球蛋口

18、的升高以IgM为主。AMA阳性是最具诊断价 值 的实验室检查。AMA有九种类型，其中以第2型(M2)最具特异性。(4) 影像学检查：对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的超声检查。超声 提示胆管系统正常且AMA阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断PBCo(5) 肝组织活检：AMA阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组 织活检对诊断并非必须检查。推荐意见1 病因不明的ALP和/或GGT升高，建议常规检测AMA或AMA-M2 (A1)。2. 对于AMA或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺活检并非诊断所必须的检查。但 是AMA/AMA-M2阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非

19、酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活检协助诊断(C1)。3. 如果符合下列三个标准中的两项则可诊断PBC (Al) (1)反映胆汁淤积的生 化指标如ALP升高。(2) AMA或AMA-M2阳性。(3)血清AMA/ AMA-M2阴性， 但肝穿刺病理符合PBCo4. 肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)o七、PBC的治疗7.1基础治疗目前熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推 荐的治疗PBC的药物25 o其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性 胆酸 诱导的细胞毒作用及细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13-15 mg

20、 /kg /d,分次 或一次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间隔4小时以上。 研究表明小剂量UDCA(W10 mg /kg /d)对PBC疗效较差，而大剂量UDCA($20 mg /kg /d)并未显示出更好的疗效26, 27。UDCA治疗可改善PBC患者的生化指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析结果表明，UDCA可以有效地降低血清 胆红素、碱性磷酸酶、谷氨猷转肤酶、丙氨酸转氨酶、门冬氨 酸转氨酶及胆固醇 等水平28-30。UDCA能改善对治疗有应答的PBC患者疾病进展。国外研究 发现，对UDCA治疗有应答的PBC患者的生存率与健康对 照组相似8, 9 o UDCA药物副作用较少，主要包括腹泻

21、、胃肠道不适、体重 增加、皮疹和瘙 痒加 重等。皮瘙痒的加重通常是一过性的，且发生率较低。虽然没有证据显示UDCA 有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推荐使用。7.2对UDCA生化应答欠佳的PBC的治疗U前国际上有多种评价UDCA治 疗 后生化应答的标准。例如，2006年Pares 8等提出的巴塞罗那标准：经 UDCA治疗一年后，ALP较基线水平下降40%或恢复至正常水平。2008年 Chopechot等9提出巴黎I标准：UDCA治疗一年后，ALPW3ULN 正常值上 限），ASTW2ULN ,胆红素Wlmg/dl。2011年31提岀的针 对早期PBC（病理 学分期为I TI期）的巴黎II标准：

22、UDCA治疗1年后，ALP及ASTW1.5 ULN,总 胆红素正常。我国的研究表明32,出现临床症状后就诊、肝脏 生化指标明显 异常以及自身免疫特征较多者，对UDCA的应答欠佳。此外，有 研究发现33,评佔UDCA生化应答的时间可由1年提前到6个月，以便及时发 现生 化应答欠佳的患者并给予治疗。有生化应答者其长期预后较好，而生化应答欠 佳 者长期预后差。对UDCA生化应答欠佳的患者，H前尚无统一治疗方案。已有多 项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法，包括屮氨蝶吟、吗替麦考酚酯、他汀 类药物、水飞蓟素、大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研 究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药6

23、-乙基鹅去氧胆酸（0CA）在 早前的试验 研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长期疗效仍需进一 步验证。7.2.1布地奈徳布地奈德是第二代皮质类固醇激素，口服后90%的药物于 肝内首过代谢。在 肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了 全身副作用。一项多中心前瞻性随机试验显示，对于组织学分期1-11的PBC患 者，给予布地奈德6 mg /d +UDCA 15 mg/kg/d及UDCA 15mg/kg/d,两 组患者的 肝脏生化指标均有改善，但布地耐徳组在生化及组织学的改善上更具优势34o 51 一项前瞻性RCT研究，也发现布地耐德（9mg/d）联合UDCA比安慰剂

24、 联合UDCA,能显著改善肝脏 生化指标、血清IgG. IgM水平及组织学35。 上述研究表明UDCA联合布地奈徳治疗可能对尚未发生肝ii更化的患者有 益，但尚 需要长期随访资料来确认其安全性及其是否能够改善死亡率及肝移植 率。对于接 受UDCA治疗后病情稳定的患者，如果长期应用糖皮质激素可使糖 尿病、骨质疏 松的风险增加，故不建议使用。有研究表明，对于组织学分期IV期的患者，布 地奈徳可使血清中激素水平升高并可导致严重副作用如门静脉 血栓等，故也不 推荐用于有肝硬化或门脉高压的患者36。7.2.2贝特类药物日本、美国、欧洲以及我国的学者37先后报道了非诺 贝特在生化应答欠佳的PBC中的应用。

25、一项荟萃分析显示38 , UDCA联合非 诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP, GGT, IgM及甘油三酯的水平，但对 皮肤瘙痒及ALT水平的改善无统讣学差异。联合用药与单药相比在副作用的发生 上无统计学差异。此外，一些小样本量的研究显示，加用苯扎贝特可以改善对 UDCA生化应答欠佳患者的生化指标39,题。7.2.3 6-乙基鹅去氧胆酸6-乙 基鹅去氧胆酸（0CA）是法尼酯x受体（FXR ）激动剂。一项多中心随机对 照临床试验41评佔了加用0CA对UDCA应答欠佳的PBC患者的疗效，结果 显示加用0CA治疗组ALP . GGT、ALT下降水平较加用安慰剂对照组有显著 差异。随后的开放试验

26、再次证实0CA能改善ALP水平。但0CA可导致皮肤瘙 痒和高密度胆固醇降低等副作用，而HLDH的降低是否会增加心脑血管事件的风 险需进一步验证。7.3免疫抑制剂由于PBC的发病机制可能与自身免疫有关，故有多项临床试 验探索免疫抑制剂的疗效，如肾上腺皮质激素（泼尼松、泼尼松龙）、硫卩坐瞟吟、中氨蝶吟、环泡素A等42, 43 o但研究结果显示，免疫抑制剂对PBC 的疗效并不确定，且可能 存在药物副作用。一些具有较高器官靶向性、较低 副 作用的新型免疫抑制剂也被40,但这些研究均存在样本量小、随访时间短等 问试用于PBC的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效44, 45 o7.4肝移植肝脏移植是

27、终末期PBC患者唯一有效的治疗方式。PBC患者的肝 移植指征与其他病因肝病相似，即若不施行肝移植预计存活时间少于1年 者。 其主要条件 包括：顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张 破裂出 血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成 生活质量 严重下降等46。一项回顾性的单中心研究发现47,尽管肝移植可改善 乏力症状，但是44%的患者在肝移植后的两年出现中度到重度的乏力。此外，早 期的横断面研究也显示肝移植并不能改善乏力症状4& 49 o因此，乏力是否 为肝移植的指征尚存在争议。有报道显示Mayo评分达7.8分时最适于行肝脏 移植术，若超过此界值，则术后生存率、长期存

28、活时间下降，且住 院时间、住院 费用增加。欧洲肝病学会建 议总胆红素水半达到6 mg/dL (103 mmol/L) , Mayo 评分达到7.8 , MELD评分12分应考虑行肝移植评估50。PBC患者肝移植 术后预后较好，生存率高。欧洲肝移植注册网报道51 , PBC患者肝移植后 1、5. 10年生存率分别为86%. 80 %. 72%o这一生存率高于病毒性肝炎.其 他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一项研究表明 52 , PBC活体肝移植后1年和5年的生存率分别为80%和75%o文献报 道肝移植后PBC的复发率波动于10-40%,平均复发时间在3-5.5年53。

29、一项回顾性分析包括了 400例行肝移植的PBC患者，5年及10年时的复发率 为分别为18%及30% 54。推荐意见5. 有肝脏酶学异常的PBC患者，无论其组织学分期如何均推荐长期口服UDCA 13-15mg/kg/d (Al)。6. 建议对中晚期患者(病理学分期为m- IV期)使用巴黎I标准评估生化 应 答：UDCA治疗一年后，ALPW3ULN (正常值上限),ASTW2ULN,胆红素疾病早期患者(病理学分期为I-11期)使用巴黎1【1勺丿二 ALP及ASTW1.5ULN,总胆红索I常7. 如何治疗对UDCA应答不完全的患者尚无统一的标准，UDCA联合布地奈 德、贝特类药物、OCA可能有效，但

30、长期疗效仍需进一步研究(C2)o8. UDCA是否用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的 证据：但如果组织学上有PBC证据，可开始UDCA治疗(Cl) o9. 终末期PBC患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发 性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固的 皮肤瘙痒.血清总胆红素超过6mg/dl (103mmol/L) (Al)。7.5症状和伴发症的治疗7. 5.1皮肤瘙痒消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。其 推荐剂量为4-16 g/d,主要的副作用包括腹胀、便秘、影响其他药物(如UDCA、 地高辛、避孕药、屮状腺素)

31、的吸收，与其他药物的服用时间需间隔4小时。如 果病人不能耐受消胆胺的副反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。推荐 剂量为150 mg每天两次，对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至600mg/do两项 荟萃分析55,56显示，利福平可以缓解胆汁淤积导致的皮肤瘙 痒。但是，利福 平的副作用较多，可导致严重的药物性肝损害.洛血性贫血、肾功能损害.引 起药物相互作用影响疗效等。如果使用利福平，在治疗过程中需严密的监测药 物副作用。阿片类拮抗剂可作为三线用药。两项随机对照 试验发现静脉注射纳 洛酮对顽固性皮肤瘙痒有效，随后的研究表明口服给药同样有效55。其主要 副作用为阿片脱瘾的症状，因此需有经验的医师山

32、小剂量 开始，逐渐调整到最佳 剂量。由于5-耗色胺系统可能与疹痒有关，因此昂司 丹琼(Ondansetron)以及 舍曲林(Sertraline)也被用于皮肤瘙痒的治疗。对不 能控制的顽固性瘙痒可进行 肝移植手术。7.5.2乏力口前对于乏力尚无特异性治疗药物。尽管多种药物被尝试用于乏 力的治疗，包括：UDCA.氟西汀.秋水仙碱.甲氨蝶吟.昂丹司琼，但是仅有莫 达非尼可 能有效。莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的口天嗜眠的药物。 2007年发表的一项研究57证实莫达非尼能改善PBC患者因口天过度嗜睡导 致的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活质量量表。2009年的一 项更大样本

33、量的研究58也证实了该药对于PBC患者乏力的改善。其副作用 包括：失眠、恶心、头疼、神经紧张。H前尚缺乏大样本量的安慰剂对照试 验来 验证其疗效。此外，应注意乏力可曲多种因素引起，包括贫血、屮状腺机 能减 退、抑郁及 睡眠障碍等。7. 5.3骨质疏松PBC患者发生代谢性骨病、骨量减少及骨质疏松的机制复杂， 涉及脂溶性 维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。PBC患 者骨折发主率比普通人群高大约2倍。因此，对每位PBC患者均需考虑骨质疏 松的预防及治疗。美国肝病学会建议明确PBC诊断后即应检测骨密度，以后每 2年随访一次。双能X线吸收法(DXA)是tl前国际公认的骨密度检查 方法

34、，参 照WHO推荐的诊 断标准，DXA测定骨密度值低于同性别、同种族健 康成人的骨 峰值不足1个标 准差属正常(T值M-1.0SD)；降低1-2.5个标 准差为骨量低 下或骨量减少(-2. 5SD5倍的正常值上限：血清IgG2倍的正常 上限或者血清SMA阳性；肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。PBC诊断标准 包括：血清ALP2倍的正常值上限或者血清Y-GT5倍的正常值上限；血 清AMA阳性：肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。IAIHG建议对PBC患者使 用AIH评分标准，来判断是否存在重叠综合征。由于IAIHG评分系统中，AMA 阳性或者组织学胆管改变为负分项LI用来除外PBC,因此，IAIHG

35、评分系统并不 适用一于PBC-AIH重叠综合征的诊断。2008年，IAIHG提出了新的简化标准66,其中并未包含AMA和胆管改变，因此可能 更 适用于PBC-AI H重叠综合征的诊断。有研究发现巴黎标准对诊断PBC-AIH重叠 综合征有较好的敬感性和特异性（分别达到92%和97%）；而AIH的复朵和简化 积分系统的诊断价值相对较差，其中简化标准优于复杂标准（敬感性73% VS. 60%,特异性78% vs. 83%） 67。而同济医科大学的研究表明68简化标 准 诊断重叠综合征的特异性和敬感性最高（分别为98.2%和90. 0%）,而巴黎标准 的特异性为100机 但敬感性仅为20%o我国学者69发现血清IgG水平 $1.3倍ULN诊断对激素应答较好的PBC （即PBC-AIH重叠综合征）的敬感性为 60%,特异性为97%； 88%的对激素应答较好的PBC患者满足AIH简化积分系 统的“确诊”标准（$7分）。8. 2.3治疗目前尚无标准治疗方案，文献报道较多的方案包括：单用 UDCA治疗、UDCA联合免疫抑制剂（主要为泼尼松、泼尼松龙、硫