钙离子通道阻滞药通道概论

1、 钙通道阻滞药：又称钙拮抗药，是一类选 择性地作用于细胞膜上电压依赖性钙通道 （VDC），抑制细胞外钙离子内流，降低细胞内 钙离子浓度从而影响细胞功能的药物。 第十四章 钙通道阻滞药 一 钙离子通道及钙通道阻滞药的分类 钙离子通道 是一种跨膜蛋白质，根据激活方式不同 受体操控性钙通道 电压依赖性钙通道（L- T- N- P- Q-R-) 在心血管系统中以L-型通道最为重要 L-型通道是影响心肌、平滑肌收缩、窦房结和 房室结自律性的主要通道。 受体门控型钙通道（ROCROC） 开放与膜电位无关，由于缺乏特异性阻断剂，其 特性尚未完全明确。 钙通道阻滞药分类（WHO,1987WHO,1987） 1

2、.1.选择性钙通道阻滞药:L:L型 I I类：苯烷胺类; ; 如维拉帕米 IIII类：二氢吡啶类; ; 如硝苯地平 IIIIII类：硫氮卓酮类；如地尔硫卓 2. 2. 非选择性钙通道阻滞药: : 类：哌嗪类；如氟桂利嗪 类：普尼拉明类；如普尼拉明 类：其他 第一代: :维拉帕米, , 硝苯地平, , 地尔硫卓 第二代: :非洛地平，尼莫地平，尼卡地平, , 第三代: :普尼地平，氨氯地平, , 钙通道阻滞药分类（应用时间） 钙通道阻滞药作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所 处状态和药物的理化性质相关 维拉帕米、地尔硫卓与激活态或失活态通道结 合，减少通道开放的频率 硝苯地平与失活

3、态通道结合， 延长通道恢复 所需时间。 钙通道蛋白构型假设： 静息态：激活门关，失活门开 开放态：激活门开，失活门开 失活态：激活门开，失活门关 二、钙通道阻滞剂药理作用 心脏作用 血管平滑肌作用 其他平滑肌作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板结构和功能的影响 对肾功能的影响 （一）心脏作用 负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 心肌保护作用 1 1、负性肌力作用 心肌细胞内Ca2+量，兴奋- -收缩脱偶联 心肌收缩性 心肌耗氧 硝苯地平明显舒张血管血压反射性 交感神经活性轻微的正性肌力作用 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强 药理作用对心肌的作用 2、负性频率和负性传导作用 窦房结和房室

4、结等慢反应细胞的传导速 度和自律性由Ca2+内流决定。 使窦房结自律性心率; 房室结传导; 维拉帕米和地尔硫卓的作用最强；硝苯地平 扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用 弱，还能反射性心率 药理作用对心肌的作用 u3、心肌缺血时的保护作用： l缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭， 使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及 钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成 “钙超负荷”，最终引起细胞坏死。 l钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细 胞坏死，起到保护作用。 u4 4、逆转心室重构 （二）舒张平滑肌 1、舒张血管平滑肌 扩张动脉：BP，Nif作用最强 扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环， N

5、if作用最强 扩张脑血管：Nimodipine、氟桂利嗪作用最强 扩张外周血管：治疗雷诺病等。 (5)扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na的再吸收 利尿，肾脏保护 2.2.其他平滑肌：松弛支气管、胃肠道、输尿管、子宫 平滑肌 （三）抗动脉粥样硬化作用: : 机制： 1.1.减少CaCa2+ 2+对动脉壁的损害 2.2.增加血管壁的顺应性 3.3.保护血管内皮细胞 4.4.降低细胞内胆固醇水平 （四）对红细胞和血小板结构与功能的影响 （1）对红细胞影响： 抑制Ca2+内流，并保护钠、 钙泵，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。 （2）对血小板活化的抑制作用：抑制血小板聚集 与活性产物的合成

6、释放；促进膜磷脂的合成，稳定 血小板膜。 （五）对肾脏功能影响 1.1.具有排钠利尿、保护肾脏作用 2.2.二氢吡啶类可明显增加肾血流量 3.3.不引起水钠潴留 钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能 障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义 体内过程 1.口服吸收迅速完全，但F较低 氨氯地平硝苯地平地尔硫卓维拉帕米 2. 肝脏代谢，肾脏排泄 3.t1/2差异较大，硝苯地平、地尔硫卓、与维拉 帕米4h，氨氯地平35-50h 1.1.心绞痛 （1 1）变异型：硝苯地平 （2 2）稳定型：维拉帕米，地尔硫卓 （3 3）不稳定型：维拉帕米，地尔硫卓 2.2.高血压：三类均可，根据病情选药 3

7、.3.心律失常：室上性心动过速 维拉帕米 4.4.充血性心力衰竭：氨氯地平 三、钙通道阻滞药临床应用 5.5.逆转心肌肥厚：减少Ang,ET-1,CAAng,ET-1,CA等内源性生 长因子释放及活性 6.6.动脉粥样硬化 7.7.其他血管性疾病: : (1)(1)脑血管病: :尼莫地平 (2)(2)周围血管性疾病 钙通道阻滞药临床应用 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪可 用于脑血管痉挛、脑缺血、脑栓塞等。 其他: 雷诺氏病 、支气管哮喘、急性胃肠 痉挛性腹痛、早产及痛经等。 不良反应 1.一般反应：头痛、面红、眩晕、乏力 、便秘、踝 部水肿等。 2.严重的心血管反应： 低血压 心动过缓 房室传导

8、阻滞 心功能抑制 四、常用钙拮抗药 硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。 特点 l对窦房结房室结及心收缩性的抑制作用较弱 l血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房 室传导，是交感神经活性反射性增高之故。 l在整体中它对心肌也不降低收缩性，因此可与 -受体阻断药合用。 l舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能 增加缺血区流量，可治心绞痛。 l舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压 l硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可治 肺动脉高压症。 l主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压药、 抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛作用增强. 尼卡地平（nicardipine）舒张血管较硝苯地平强

9、， 对脑血管有一 定选择作用。 尼索地平（nisoldipine）舒张血管作用更强，对 冠状血管选择性 较强，治疗心绞痛及高血压 良效。 尼莫地平（nimodipine）对脑血管有选择作用， 用于治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足等疾病， 也可防治偏头痛。 尼群地平（nitrendipine）血管舒张作用强大， 用于治疗高血压 非洛地平（felodipine）对冠状血管及外周血管 作用明显，持效较久，用于治疗心绞痛及高血 压。 氨氯地平(amlodipine)(络活喜) 舒张冠脉及外周血管，用于治疗中、 轻度高血压作用缓慢持久，降低血 压10%18%，无反射性心动过速。 治疗稳定型心绞痛效果明显。

10、它的 消除t1/2较久，达3545小时，日 服一次即可。 拉西地平（lacidipine） 也为长效药物，日服一次，因它 有较好的对细胞膜的亲和力及穿透 性。作用逐渐开始，不引发心悸及 头痛，也不致反射性增高交感神经 活性。有抗动脉粥样化的作用，还 能减少自由基的形成。适于治疗高 血压及冠心病心绞痛。 地尔硫卓（diltiazem） 特点 l对心的电生理作用和维拉帕米相似。能明显抑 制窦房结自律性而减慢心率。也减慢房室结传 导性，但抑制心肌收缩力不明显,用于快速型 心率失常有一定的优越性 l.扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率,减轻 心脏负荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心绞 痛,在同类药物中

11、有一定的优越性。 l适于治疗阵发性室上性心动过速。 l对血管的作用接近硝苯地平，可用于 轻.中度高血压。雷诺病及偏头痛等。 l不良反应较少，约2%5%患者可能 出现，注射给药可引起房室传导阻滞 及低血压。其他副作用有皮疹、头痛、 面部潮红等。 l重度房室传导阻滞.低血压.孕妇 禁用.禁与普萘洛尔合用。 维拉帕米（verapamil）又名异搏定（isoptin） 特点 l抑制心脏作用较强，能降低窦房结起搏细胞自律性，减 慢窦性频率，人体用药后窦性频率减慢约10% l对房室结的传导性也能抑制，主要对房室结的上部、中 部有作用，对下部作用较差。 l维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药物。 l维拉帕米能舒张冠状血管及外周血管，增加缺血心肌冠 脉流量，增加侧枝循环流量，也降低外周阻力，降低血 压。用于心绞痛 l首过代谢高,口服剂量比静注剂量大10倍才能达 到相似的血药浓度。 l约10%患者出现不良反良，有1%患者需停用药 物。口服易致胃肠道症状，静脉注射可致血压 下降，偶见房室传导阻滞及心收缩性下降 l禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞。心 源性休克、孕妇。 l一般不宜与受 体阻断药