肺间质性疾病的诊断治疗进展

1、 现代呼吸系统疾病四大疾病谱现代呼吸系统疾病四大疾病谱 v感染性疾病(包括结核)、支气-肺肿瘤性 疾病、气流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘) 和肺间质性疾病(ILDILD)。 v前三者的临床诊断已基本解决，而ILD在 诊断与治疗方面尚存在问题，该类疾病有 很强的致纤维化倾向，贻误早期诊断，常 可致不可逆后果。 间质性肺疾病的概念间质性肺疾病的概念 vILD是指以肺泡炎为主要病变所引起的一组疾病群，随 病变进展发生间质纤维化乃至蜂窝肺的病理改变。 vILD病变不仅限于肺泡壁，也可波及细支气管领域，由 于细支气管和肺泡壁纤维化，使肺顺应性，肺容量 减少和限制性通气功能障碍。细支气管的炎症及肺小 血

2、管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散功能降低，最 终发生低氧血症和呼吸衰竭。 ILD ILD病因谱及分类病因谱及分类 ILD包括一大组病因各异，但临床表现与X线征象相仿 的异质性疾病群，在查找病因或明确病性质时，可按 以下分类进行必要的病史和实验室评价： v环境或职业因素引起的环境或职业因素引起的ILDILD：如外源性肺泡炎、有机/ 无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽等。 v药物或某些治疗引起药物或某些治疗引起ILDILD：如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤 药、心血管药、口服降糖药、氧疗、放射治疗及吸毒 等。 v风湿病诱发风湿病诱发ILDILD：如风湿性关节炎、SLE、硬 皮病、多 发性肌炎、皮肌炎、Sjgre

3、n综合征等。 ILDILD病因谱及分类病因谱及分类 v肺泡充盈性疾病：肺泡充盈性疾病：弥漫性肺泡出血、Goodpasture综合 征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、 嗜酸性肺炎等。 v肺血管病群肺血管病群ILDILD：Wegeners 肉芽肿、Churg-strans 综合征、过敏性血管炎、坏死性结节性肉芽肿等。 v遗传性疾病：遗传性疾病：家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、 Gaucher病、Niemann-pick病等。 v原发性间质性肺疾病：原发性间质性肺疾病：IPF、UIP、DIP、结节病、BOOP、 LIP、组织细胞病等。 v其他其他 ILDILD病因谱及分类病因谱及分类

4、v间质性肺疾病(ILD)一般被分为原因不明和原 因已明两大类。 v前者除结节病、结缔组织病肺疾病外，特发 性肺纤维化(IPF)是较为常见的一种疾病。后 者中有矽肺、外源性过敏性肺炎等。 特发性肺间质纤维化特发性肺间质纤维化(IPF)(IPF) v本病虽较少见，但临床时有发现，临床诊断有一定难 度。其病因未明，目前认为遗传、感染(病毒感染)和 免疫功能异常可能起一定致病作用。 v发病机制 慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细 胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增 生，最终引致肺纤维化仍未清楚。 vIPF发病进程可概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或 纤维化)三个重要环节。

5、一、肺泡炎一、肺泡炎 Am被激活： 释放多种酶类、细胞因子、补体成分等启动或维持炎症过程。 释放中性粒细胞氧化物质如LTB4、IL、血小板衍生生长因子 (PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒细胞进入肺泡腔加重 肺泡炎症。 Am与粒细胞一起可释放毒性氧化物，氧自由基是肺实质尤其是 上皮细胞的强损伤物质。 Am还有直接释放许多间质细胞的生长因子和纤维连接素(FN)、 PDGF和胰岛素样生长因子。 除此外，中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒 细胞和肥大细胞等都参与肺泡炎的发生。 某些抗原类物质直接刺激，引起一系列免疫病理反应，一系 列炎症、损伤作用发生。肺泡炎发生有许多细胞参加，其

6、中肺泡 巨噬细胞(AM)起关键作用。 二、肺损伤二、肺损伤 弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中的重要环节 1.毒性化合物是主要的致损伤物质。中性粒细胞和巨噬细胞 均释放而直接破坏肺组织 2.蛋白酶类 中性粒细胞来源的胶原酶和其它蛋白溶解酶也 能直接破坏肺组织 3.细胞毒性T细胞(CD+8)可能参与 4.细胞粘附因子（或称结合素）的作用： Am表面的2结合素和ICAM间相互作用可使粒细胞粘附于内 皮细胞表面，从而穿过血管内皮细胞层到达炎症病变区域， 同时损伤内皮细胞功能，引起内皮通透性改变。 三、修复和纤维化三、修复和纤维化 v与肺损伤同时，复杂的修复过程也在进 行，包括间质细胞增殖、

7、基质成分生成 增多，胶原代谢异常、肺纤维化过程持 续进展，以蜂窝肺告终。 v 综上所述，可假设在某种持续存在的抗原性物质刺激 下，肺内淋巴细胞聚集，免疫球蛋白产生，在某些细 胞因子如-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一 起使Am激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成 结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生 长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能拮抗， FB持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞的增 殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成 大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。 炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞 肺纤维化肺纤维化 O2 OH H2O2 嗜酸性细胞 肥大细胞

8、 巨噬细胞 淋巴细胞 上皮细胞 内皮细胞 成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL-4 IFN ET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2 FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 TGF 转移生长因子转移生长因子 IGF-1 胰岛素生长因子胰岛素生长因子 HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素 PGE 前列腺素前列腺素E2 ET-1内皮素内皮素-1 临床表现临床表现 1. 症状：各年龄组均可罹病，以40-70岁较多 v进行性加重的呼吸困难最主要症状，约占

9、84-100%，一般进入 呼吸功能不全，影响活动多在1-3年，少数年长者也能保持多 年相对稳定不变。 v刺激性干咳、合并细菌感染时有咳痰 v乏力、厌食、消瘦等，发热较少见，有时有关节疼痛，但出现 胸痛较少 2. 体征： v 安静时呼吸频率稍增加，稍活动即出现明显气短。晚期安静 时，甚至吸氧情况下仍感明显呼吸困难。半数病人吸气时双肺 底可闻及连续、高调湿性罗音(velcro罗音)。 v 重症者发绀、低血症、至终末期才合并高碳酸血症 v 杵状指趾常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。 胸部X线： v早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡 性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理

10、， 如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多数1 5mm大小结节，则为网状结节状阴影。 v病情晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可 见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气 管扩张成腔所致。 v95%以上的肺间质病变可经胸部平片发现，5%左右 病者胸片可正常。 实验室检查 2. CTCT和高分辨和高分辨CT(HRCT)CT(HRCT)检查检查 3. 肺功能检查肺功能检查 通过功能测定可发现限制性通气功能障碍；一氧化碳 弥散数量下降。 PaO2降低不伴有PaCO2升高，或运动后PaO2明显下降 是IPF肺功能检查特点。 4. 血清学检查血清学检查 ESR常、血清免疫球蛋白、类风

11、湿因子、抗核抗 体阳性、部分病人血清中抗肺胶原抗体阳性。 5. 纤支镜检查和纤支镜检查和BALBAL 6. 肺活检肺活检 ILD ILD影像学征象影像学征象 v应拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。 v主要征象： v磨玻璃影：为模糊的密度增高影，反映肺泡渗出，浸 润、为病变早期或急性阶段，属可逆性改变。 v网状影：双肺底部网状形、提示间质水肿或纤维化， 随病情发展，出现粗网状影，至病变晚期可出现环状 条纹影。 v结节影：结节大小、形状和边缘可各不相同，为肺内 肉芽肿和肺血管炎。 v网状结节影 v大片弥漫性或节段性浸润和实变多见于嗜酸性肺炎和 Boop等。 肺功能检查肺功能检查

12、v肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残 气量随病情进展而减少，随之肺容量也减少。最明显 改变为一秒率(FEVI/FVC%)出现高值，如已达90%对支 持ILD诊断最可靠。残气量降低情况下发生MEFV为最大 峰值和V50、V25增大对ILD诊断也有用。 v动态观察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的变化对 ILD预后有意义。 v影响生存率的指标：VC在80%以下、FEV1.0% 90%以上、 DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下。 支气管肺泡灌洗液（支气管肺泡灌洗液（BAL） vBAL对某些种类的ILD诊断有意义。对病因不 明的许多ILD诊断意义不大。

13、 v但BALF中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激 素有良好反应；而PMN、EOS显著增多者单纯 激素疗效不佳。 病理检查病理检查 最终确诊有赖病理活检： vFNALB vTBLB vTGLB vOLB 肺间质疾病具有下列特征应考虑肺间质疾病具有下列特征应考虑开胸肺活检开胸肺活检 v相对年轻者相对年轻者6550岁 2. 隐袭起病或无法解释的呼吸 困难 3. 病程3个月 4.双肺听到吸气性帛裂音 (velcro罗音) 临床符合以上4条主要标准和3次要 标准可考虑诊断IFP 特发性肺纤维化分类 (Idiopathic pulmonary fibrosis) Liebow 1975 v寻常型间质性肺炎(

14、UIP) v脱屑性间质性肺炎(DIP) v细支气管炎性间质性肺炎 (BIPORBOOP) v淋巴细胞间质性肺炎(LIP) v巨细胞性间质性肺炎(GIP) Katzenstein 1998 v寻常型间质性肺炎=特发性肺 纤维化(UIP=IPF) v脱屑性肺炎/呼吸性细支气管 炎ILD(RBILD) v急性间质性肺炎(AIP) v非特异性间质性肺炎(NSIP) 19981998年年KatzensteinKatzenstein和和MyersMyers提出的病理分型提出的病理分型 UIP 中年人常见中年人常见 临床起病隐袭，慢性经临床起病隐袭，慢性经 过，干咳、进行性呼吸过，干咳、进行性呼吸 困难，杵

15、状指困难，杵状指50% X-Ray:肺容积减少，不肺容积减少，不 同程度蜂窝肺同程度蜂窝肺 病理：病变不均一，分病理：病变不均一，分 布多变，成纤维细胞、布多变，成纤维细胞、 胶原纤维疤痕和蜂窝肺胶原纤维疤痕和蜂窝肺 改变。改变。 预后不良，死亡率预后不良，死亡率 5070%，平均生存期，平均生存期 2.86年年 激素治疗反应尚好激素治疗反应尚好 DIP/RBILD 男性多发 起病隐袭，干咳、气促起病隐袭，干咳、气促 半数有杵状指半数有杵状指(趾趾) 1/4肺底部呈模糊、磨玻肺底部呈模糊、磨玻 璃样变，通常无蜂窝肺璃样变，通常无蜂窝肺 改变改变 肺泡腔内见巨噬细胞均肺泡腔内见巨噬细胞均 匀分布

16、匀分布 60%病人对糖皮质激素病人对糖皮质激素 治疗反应良好治疗反应良好 AIP 起病急剧起病急剧 病前多有病前多有“感冒感冒”样症样症 状，咳嗽、呼吸困难，状，咳嗽、呼吸困难， 半数有发热半数有发热 双肺弥漫细结节及磨玻双肺弥漫细结节及磨玻 璃样影璃样影 肺泡上皮细胞损害，炎肺泡上皮细胞损害，炎 性细胞进入肺泡腔，透性细胞进入肺泡腔，透 明膜形成明膜形成 预后不良，死亡率高预后不良，死亡率高 5080%(5080%(平均平均62%)62%)生存生存 期短，多在期短，多在1212个月内个月内 死亡死亡 激素治疗效果不佳激素治疗效果不佳 NSIP 任何年龄任何年龄 咳嗽、气促，咳嗽、气促，10%

17、 10% 发热发热 双侧间质浸润影及磨玻双侧间质浸润影及磨玻 璃影璃影 肺泡壁增厚及不同程度肺泡壁增厚及不同程度 炎症、纤维化，肺泡间炎症、纤维化，肺泡间 隔内由淋巴细胞和浆细隔内由淋巴细胞和浆细 胞混合浸润胞混合浸润 预后较好预后较好 激素反应尚好激素反应尚好 治疗治疗 一、一般IPF患者中仅15-50%有较好反应 1. 肾上腺皮质激素：Prednison 1-1.5mg/kg/d。维持3个月， 减至0.5mg/kg/d，6个月再慢慢减量至一年。 2. 环磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超过200mg/d)口服，或200mg 一 周2次或 1000mg一周一次，静滴。 3. 硫唑嘌呤：3mg

18、/kg/d 4. 氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案 5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如无反应渐加至75-100mg/d 6. 秋水仙碱 二、肺移植 三、对症治疗：氧疗 目前主要治疗措施为肾上腺皮质激素和免疫抑制剂 ，对炎症渗出病变有一定效果。 确立诊断、判定病症活动进展 强的松11.5mg/kgd，口服3个月 如恶化继续强的松同时环磷酰 胺12mg/kgd口服3个月 如进步或稳定逐渐减至 0.5mg/kgd，3个月 如进步或稳定 逐渐减至 0.25mg/kgd ， 持续约一年 如恶化增加剂量至 1mg/kgd或再加环 磷酰胺12mg/ kgd 3个月 继续环磷酰胺渐减 强的

19、松至0.5mg/kg d 3个月 如恶化 如恶化 如改善或稳定 此后静脉给甲强龙 +环磷酰胺35天 排除其它疾 病合并可能 考虑 肺移植 如改善或稳定继 续环磷酰胺渐减 强的松至0.25 mg/kgd 一年 治疗新进展治疗新进展 目前认为肺内炎症效应细胞释放的因 子、炎性介质刺激肺内成纤维细胞增殖， 胶原和细胞外基质合成增多、沉积，导致 肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞 因子作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤 维细胞及过度分泌胶原的抗纤维化药物是 治疗肺纤维化的新途径。 1. 1. 秋水仙碱秋水仙碱 具抗炎及抗纤维化作用，能抑制PMN趋化和纤维粘连 蛋白和胶原的合成，可使多种酶恢复正常。 有

20、作者统计23例患者，使用后22%临床和肺功能改善， 39%病情稳定无发展。 秋水仙碱剂量 0.6g/d，病人耐受性良好。 2 2、红霉素、红霉素 具抗炎和免疫调节作用，其抗纤维化作用 在于抑制PMN向肺内聚集，减少其反应性氧自由 基和胶原酶的释放，从而达到治疗肺纤维化目 的。 一般主张红霉素用小剂量(0.25g/d)口服。 v 北医大谭伟等观察红霉素对肺纤维化的影响：北医大谭伟等观察红霉素对肺纤维化的影响： 28只 BLM致肺纤维化 大鼠35只 7只健康对照组 结果：1. BLM组 1wk肺泡炎 4周肺间质纤维化 EM组 1wk肺泡炎 4周肺纤维化较对照组轻 2. 肺组织胶原蛋白测定 EM治疗

21、4WK流腺源蛋白合成较对照组少 3. AM TNF：EM治疗组TNF mRNA表达 (53.8%)高于对照组(41.7%) 提示：EM能抑制PNM对趋化因子的反应，抑制PNM在肺上皮细胞的粘 附，减少PNM肺泡内聚集，因而减轻肺损伤的发生。关于EM对AM TNF表达的影响目前仍有不同看法，有待研究。 14只 EM治疗组 14只 治疗对照组 3 3、细胞因子拮抗剂、细胞因子拮抗剂 目前主要集中在AM所释放的细胞因子 上，如TGF-，TNF，PDGF、胰岛素样 生长因子(IGF-1)、IL1和IL8等。 v中国医大赵亚滨等通过实验将肺AM培养上清液与成纤 维细胞株共同孵育，并加入不同剂量TGF-1

22、单克隆抗 体，用3H胸腺嘧啶掺入法观察成纤维细胞增殖及胶原 合成的影响。 v结果：抗TGF-1单克隆抗体能抑制AM条件上清液引起 的FB增殖，在一定剂量范围内（10g/ml）呈剂量-效 应关系。抑制作用在10g/ml时达到最大并使FB培养上 清IV型胶原合成减少32%。 v结论：提示抗TGF-1单克隆抗体的应用可能为肺纤维 化的治疗提供潜在的新途径。 4. 抗氧化剂对肺纤维化治疗作用 目前认为下呼吸道氧化失衡是IPF肺损伤机制之一， IPF中AM及PMN释放大量活性氧自由基。 体内抗氧化剂包括酶类和非酶类氧自由基。 酶类抗 氧化剂有超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱 甘肽过氧

23、化物酶(GSH-PX)及辅酶等。 非酶类抗氧化剂有胡萝卜素类、抗坏血酸、含硫化物 如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物类化合 物。 5. 血浆置换、肺移植：是IPF终末期患者治疗方法之一。 N-acetylcystein, NAC 60年代起本药作为化痰药被广泛应用于临床，近年来 NAC用作抗氧化剂已逐步被重视，NAC经去乙酰化形成半胱 氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成GSH的前体，在体内转化 为GSH，还原型谷胱甘肽(GSH)及其还原酶构成肺内主要抗 氧化系统。通过稳定性保护机制对肺损伤具有治疗保护作 用。 NAC用于干预肺纤维化治疗一般推荐剂量600mg 3次/d

24、，口服，可明显提高肺内NAC水平。 GSH GSH 过氧化酶过氧化酶 GSH 过氧化酶过氧化酶 G6PD 6GPD 6磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 O2 H2O2 SOD Fe+ 离子离子 OH 氢氧自由基氢氧自由基 HOCL低氯酸低氯酸 - 中国医大通过实验观察几种治疗对大鼠肺氧化中国医大通过实验观察几种治疗对大鼠肺氧化-还原状态的干预作用还原状态的干预作用 1.BLM组 25只 2.NAC处理组 25只 大鼠125只 3.EM处理组 25只 4.NAC+EM处理组 25只 5.盐水对照组 25只NS 0.20.3cc NS 0.20.3cc 分别测各组 BALF GSH和MDA 肺组织 HYP（羟

25、脯氨酸） 结果：结果： BALF GSH：NAC能显著提高BALF中GSH水平，并使其保持在较高水平，EM对其 无明显影响，NAC+EM则可明显提高GSH水平。 BALF MDA：NAC能显著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALF MDA水平恢复正 常，EM对BALF中MDA无显著影响，NAC+EM与单独用NAC相似。 肺组织HYP：NAC组肺组织HYP的变化趋势与BLM组相同，但HYP水平略高于BLM 组，但两组间无显著差异，单用EM及EM+NAC可显著减少肺脏HYP含量。 气管内注入 BLM5mg/kg溶于 分别于分别于1,3,7,14,28 天处死动物天处死动物 IFIGENIA-大剂量NAC对特发性肺纤维化的治疗作用 (Demedts M 2000) 双盲、随机、对照 病人 150名 18-7