基于GLP1的2型糖尿病治疗

1、slide no. 1 人人glp-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽 改善改善2 2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗 slide no. 2 基于肠促胰素基于肠促胰素glp-1的治疗机制的治疗机制 人人glp-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势 主要内容主要内容 slide no. 3 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 nauck et al. diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8) 口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输

2、注葡萄糖静脉输注葡萄糖 血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/l) 1010 556060120120180180 1010 时间时间 ( (分分) ) 5 0 0 1515 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 胰岛素应答反应胰岛素应答反应 胰岛素胰岛素 (mu/l) (mu/l) 8080 6060 4040 2020 1010 556060120120180180 0 0 时间时间 ( (分分) ) 肠促胰素肠促胰素 效应效应 slide no. 4 2型糖尿病中肠

3、促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素胰岛素 (mu/l) 0306090 120 150 180 时间时间 (min) * * * * * * * 0 20 40 60 80 0306090120 150 180 时间时间 (min) * * * 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 正常人正常人 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖口服葡萄糖 *与口服后的相应值相比p.05 nauck ma, et al. diabetologia. 1986;29:46-52. slide no. 5 toft-nielsen et al. j clin endocr

4、inol metab (2001) 进餐进餐 进餐进餐 时间（时间（minmin） 时间（时间（minmin） t2dm患者进餐引起的患者进餐引起的glp-1分泌受损而非分泌受损而非gip slide no. 6 胰腺胰腺 胃胃 心脏心脏 大脑大脑 肝脏肝脏 glp-1具有更多针对具有更多针对t2dm病理生理的作用病理生理的作用 adapted from baggio 132;213157 intestine 心脏保护心脏保护 心功能心功能 饱腹感饱腹感 胃排空胃排空 葡萄糖输出葡萄糖输出 胰岛素合成胰岛素合成 beta细胞量细胞量 葡萄糖依赖胰高糖素分泌葡萄糖依赖胰高糖素分泌 葡萄糖依赖胰岛

5、素分泌葡萄糖依赖胰岛素分泌 slide no. 7 基于肠促胰素基于肠促胰素glp-1的治疗机制的治疗机制 人人glp-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势 主要内容主要内容 slide no. 8 利拉鲁肽与天然利拉鲁肽与天然glp-1保持高度同源性保持高度同源性 knudsen et al. j med chem 2000;43:16649; degn et al. diabetes 2004;53:118794 3434 被被dpp-iv酶降解酶降解 从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收

6、不被不被dpp-iv酶降解，不从肾脏滤过酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期血浆半衰期13小时，降糖作用小时，降糖作用24小时小时 26 slide no. 9 每日一次利拉鲁肽每日一次利拉鲁肽 可达到可达到glp-1类似物高药理学浓度类似物高药理学浓度 agers et al. diabetologia 2002;45:195202 单变量模式：单变量模式：给给药药3次后达到稳态次后达到稳态 血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/l) 时间时间 (天天) 21268104 6000 4000 2000 8000 911731513 30个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型 slide no

7、. 10 利拉鲁肽具有更多针对利拉鲁肽具有更多针对t2dm病理生理的作用病理生理的作用 动物实验动物实验 slide no. 11 单次剂量利拉鲁肽可恢复单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 试验前试验前9小时，对小时，对2型型 糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉 鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉) 检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对 葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反 应性恢复至健康对照应性恢复至健康对照 水平水平 胰岛素分泌率胰岛素分泌率 (pmol/min/kg) mmol/l mg/dl 0 2 4 6 8 10 12

8、 14 4681012 葡萄糖葡萄糖 安慰剂安慰剂 利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照健康对照 (n=10) 80100140180220120200160 data are meansem; type 2 diabetes patients (n=10). chang et al. diabetes 2003;52:17869118 slide no. 12 atp敏感性 钾通道 胰岛素释放 胰岛素颗粒 胰岛细胞 glp-1受体 葡萄糖转运蛋白 肠促胰素肠促胰素- -真正葡萄糖依赖性真正葡萄糖依赖性 依赖葡萄糖产生的依赖葡萄糖产生的atpcamp放大促泌放大促泌 葡萄糖 km=7-9

9、mm 葡萄糖 葡萄糖葡萄糖 葡萄糖 葡萄糖激酶 电压依赖性ca2+通道 slide no. 13 n=10 patients with type 2 diabetes. patients were studied on two occasions. a regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with glp-1 and placebo. 葡萄糖葡萄糖 (mmol/l) 胰高血糖素胰高血糖素 (pmol/l) 时间 (分钟) 250 200 150 100 50 15.0 12

10、.5 10.0 7.5 5.0 20 15 10 5 060120180240 安慰剂安慰剂 glp-1 输注输注 胰岛素胰岛素 (pmol/l) * * * * * * * * * * * * * * * * 当血糖达到正常，当血糖达到正常， glp-1调节胰岛素和胰调节胰岛素和胰 高糖素效应减弱高糖素效应减弱 infusion nauck ma et al diabetologia 1993;36:741744. *p0.05 glp-1 vs. 安慰剂 glp-1葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 slide no. 14 利拉鲁肽

11、在低血糖时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌 对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl) 胰岛素分泌率胰岛素分泌率 (pmol/kg/min) 时间时间 (分分) 1 0 060120180240 4.3 (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) 利拉鲁肽利拉鲁肽 数据为平均数据为平均sem; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=11) 安慰剂安慰剂 nauck et al. diabetes 2003;52(suppl. 1):a12819 slide no. 15 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素

12、分泌 对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl) 利拉鲁肽利拉鲁肽 (体重体重7.5 g/kg) (n=11) 安慰剂安慰剂 (n=11) 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素胰高糖素 (pq/ml) 分钟分钟 060120180240 40 80 120 160 4.3 (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) adapted from: 1. nauck et al. dia

13、betes 2003;52(suppl 1):a12819. data are mean sem slide no. 16 利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力 胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素 分泌分泌 细胞功能细胞功能 (homa) 细胞量细胞量 2型糖尿病患者型糖尿病患者 动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率胰岛素分泌率) 细胞细胞 madsbad et al. diabetologia 2006; 49(suppl. 1):a004; sturis et

14、al. br j pharmacol 2003;140:12332. rolin et al. am j physiol endocrinol metab 2002;283:e74552; bregenholt et al. diabetologia 2001;44(suppl. 1):a19; bregenholt et al. diabetes 2001:50(suppl. 2):a31; degn et al. diabetes 2004;53:118794; chang et al. diabetes 2003;52:178691 slide no. 17 lead 研究为利拉鲁肽的临

15、床应用提供依据研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据 4141个国家个国家 602602个中心个中心 40004000多名患多名患 者者 liraglutide effect and action in diabetes slide no. 18 利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段型糖尿病治疗的各个阶段 加用另一种口服药加用另一种口服药 加用第三种口服药加用第三种口服药 或开始使用胰岛素或开始使用胰岛素 利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs. su lead 3 利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs. su+met lead 2 利拉鲁肽利拉鲁肽+su vs. tzd+su lead 1 利拉鲁

16、肽利拉鲁肽+met+tzd vs. met+tzd lead 4 利拉鲁肽利拉鲁肽+met+su vs. 甘精胰岛素甘精胰岛素+met+su lead 5 利拉鲁肽利拉鲁肽 +met 和和/或或 su vs. exenatide+met 和和/或或 su lead 6 lead: liraglutide effect and action in diabetes. all studies 26 weeks duration (lead 3=52 weeks); all rct; all with double dummy except lead 5 vs. glargine. marre et

17、 al. diabetes 2008;57(suppl. 1):a4 (lead 1); nauck et al, diabetes care, published online 10.23 37/dc08-1355 (lead 2); garber et al, the lancet, early online publication, 25 sept 2008 (lead 3); zinman et al. diabetologia 2008;51(suppl. 1): poster 898 (lead 4); russell-jones et al. diabetes 2008;57(s

18、uppl. 1):a159 (lead 5); blonde et al. can j diabetes 2008;32(suppl): a107 (lead 6). 饮食饮食/ /运动运动 开始一种口服药开始一种口服药 加另一种口服药加另一种口服药 加第三种口服药加第三种口服药 或开始胰岛素治疗或开始胰岛素治疗 slide no. 19 lead研究中患者的基线特征研究中患者的基线特征 lead 3 单药治疗单药治疗 lead 2 联合联合 二甲双胍二甲双胍 lead 1 联合联合 磺脲类磺脲类 lead 4 二甲双胍二甲双胍 +噻唑噻唑 烷二酮烷二酮 lead 5 二甲双胍二甲双胍+ 磺脲

19、磺脲 类类 随机患者随机患者74610911041533581 研究时间研究时间 (周周)5226262626 年龄年龄 (岁岁)53.056.856.155.157.5 糖尿病时间糖尿病时间 (年年)5.47.47.99.29.4 空腹血糖空腹血糖 (mm)9.510.09.810.19.2 hba1c (%)8.38.48.48.38.2 bmi (kg/m2)33.131.030.033.530.5 体重体重 (kg)98.888.681.6 96.385.4 slide no. 20 利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6% 全部患者, 除 之前接受饮食和运

20、动控制的患者, 之前接受oad单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 联合联合su lead-1 联合联合met lead-2 联合联合 met + tzd lead-4 联合联合 met + su lead-5 -1.6 -1.3* -1.5* -1.5* 单药单药 lead-3 51% 43% -1.4* -1.3 -1.2 -1.6* -1.2* -1.5* -0.9 -1.3 -0.8 -1.1 -0.5 基线 a1c % 8.3 8.18.68.58.48.78.68.48.38.8 8.78.58.58

21、.4 -1.1* -0.8 met 和和/或或 su lead-6 8.2 8.1 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽 hba1c变化变化 (%) marre et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russel

22、l-jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); buse et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6) slide no. 21 利拉鲁肽可长期维持利拉鲁肽可长期维持hba1c水平水平（lead 3） garber et al. diabetes 2009 * * liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376 * liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.0016 7.5% 7.1% 6.9% * 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽

23、利拉鲁肽1.2mg格列美脲格列美脲8mg 周 hba1c (%) slide no. 22 利拉鲁肽使利拉鲁肽使hba1c达标同时低血糖事件仍达标同时低血糖事件仍 然较少然较少 不同不同hba1c控制水平时的低血糖发生率控制水平时的低血糖发生率 lead1-6荟萃分析荟萃分析 n=3967 diabetes 2010; 59 (suppl. 1): a2089 (764-p) 低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年 slide no. 23 利拉鲁肽使降低体重可达利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg3.2kg 体重变化体重变化 (kg) 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0-1.8* -2

24、.0* 51%43% -2.6* -2.1* -2.5* -1.0* +1.1 -2.8* +1.6 +0.6 -2.5 -3.0 -3.2 -2.9 -3.5 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 +1.0 +0.3* -0.2* +2.1 联合联合su lead-1 联合联合met lead-2 联合联合 met + tzd lead-4 联合联合 met + su lead-5 单药治疗单药治疗 lead-3 联合联合 met 和和/或或su lead-6 安慰剂 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg 格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽 全部患者； *与对照相比具有显著差异 marre

25、et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russell- jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); buse et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6) slide n

26、o. 24 利拉鲁肽可降低收缩压利拉鲁肽可降低收缩压（sbp）达达6.7mmhg marre et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russell-jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); bus

27、e et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6) sbp变化(mmhg) 联合联合su lead-1 联合联合met lead-2 联合联合 met + tzd lead-4 联合联合 met + su lead-5 单药治疗单药治疗 lead-3 1 -5 -6 -7 -4 -3 -2 -1 0 -0.7 -2.8* 0.4 -2.6 -2.8 -6.7 -5.6 -4.0* 0.5 -0.9 -2.3* -2.1 -3.6* * * -2.5 -2.0 联合联合 met 和和/或或 su lead-6 -1.1 全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p

28、0.05 ，与基线相比。 安慰剂 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg 格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽 slide no. 25 利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性 proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population garber et al. lancet 2008; 373:47381 slide no. 26 复合终点复合终点-平衡患者获益与风险平衡患者获益与风险 *p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg zinman et al. diab

29、etologia 2009;52(suppl. 1):s2912 (presented as a poster at easd 2009) 复合终点：复合终点：hba1c20% b/t na -0.5% (n=47) 50% b/t na -0.1% (n=6) buse et al. ada 2010 slide no. 32 * time of day = 07:0009:00 * time of day = 17:0019:00 rosenstock et al. diabetes 2009 与艾塞那肽相比，利拉鲁肽与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证药代动力学曲线平稳

30、，能够保证2424小时有效小时有效 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg od 艾塞那肽艾塞那肽 10 g bid 箭头显示注射时间箭头显示注射时间 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 140 120 100 80 60 40 20 0 一次给药后时间一次给药后时间(h) 0246810 * 12141618202224 利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度 (nmol/l) 艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度 (pmol/l) slide no. 33 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低hba1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 艾塞那肽艾塞那肽 艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周) 利拉鲁肽

31、利拉鲁肽 艾塞那肽利拉鲁肽 0 hba1c目标值 均值 (2标准误) 其中所用026周数据仅包括参加lead-6扩展研究的患者数据 7.21% 6.95% p0.0001 buse et al. lancet 2009;374(9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext) 治疗时间治疗时间 (周周) 2640周周hba1c水平变水平变 化化(%) 艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 -0.32 -0.06 p0.0001 hba1c的变化的变化 (%)

32、slide no. 34 利拉鲁肽治疗患者利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱点血糖谱 * p0.05 两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较 mean (2se) buse et al. lancet 2009;374:3947 slide no. 35 利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当 0 治疗时间治疗时间 (周周) 艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第 26周) 利拉鲁肽利拉鲁肽 艾塞那肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 艾塞那肽艾塞那肽 buse et al. lancet 2009;374(9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes c

33、are 2010;33:1300-03 (lead-6 ext) 艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 2640周周 体重变化体重变化(kg) 无显著性意义无显著性意义 p0.0001 -0.4 -0.9 slide no. 36 轻度低血糖发生率更低轻度低血糖发生率更低 所有受试者所有受试者 p=0.0131 weeks 026 weeks 026 艾塞那肽利拉鲁肽 weeks 2640 weeks 2640 艾塞那肽 利拉鲁肽 利拉鲁肽 利拉鲁肽 weeks 026: two major hypoglycaemic events (exenatide gr

34、oup) weeks 2640: one major hypoglycaemic event (liraglutideliraglutide group) buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext) slide no. 37 恶心发生率恶心发生率 buse et al. lancet 2009;374 (9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext) 图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值

35、的估计治疗间差异* p0.0001 所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加lead-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据 治疗时间治疗时间(周周) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 受试者比例受试者比例 (%) 艾塞那肽艾塞那肽10 g bid 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg qd * 28 30 32 34 36 38 40 艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治 疗疗 (26周周) 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽 slide no. 38 已知已知gl

36、p-1受体激动剂与受体激动剂与dpp-4抑制剂特点抑制剂特点 glp-1 受体激动剂 注射 glp-1升至药理学水平 不受内源性分泌制约 强效 降低体重 恶心时有发生 dpp-4 抑制剂 口服 glp-1水平在生理范围内升高 受内源性分泌水平的限制 疗效适中 体重无变化 耐受性良好 slide no. 39 药理浓度的药理浓度的glp-1才能够恢复其降糖作用才能够恢复其降糖作用 生理水平生理水平 glp-11 (15 mm 高糖钳夹高糖钳夹) 药理水平药理水平 glp-12 (15 mm 高糖钳夹高糖钳夹) 0 0306090120 时间时间 (分分) 1000 2000 3000 4000

37、5000 6000 胰岛素胰岛素 (pmol/l) glp-1 输注时间输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0306090120 时间时间 (分分) 胰岛素胰岛素 (pmol/l) 5000 6000 glp-1 输注时间输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆血浆 glp-1: 46 pm 健康人健康人 血浆血浆 glp-1: 41 pm 2型糖尿病患者型糖尿病患者 血浆血浆 glp-1: 126 pm 2型糖尿病患者型糖尿病患者 vilsbll et al. diabetologia 2002;45:11119.9 hjberg et al. diabetologia 2008