肿瘤耐药机制-（干货分享）

1、1 肿瘤耐药机制- 2020-12-092 抗肿瘤药物两大障碍 选择性不强选择性不强，毒性大，毒性大 1、骨骼抑制；、骨骼抑制；2、消化道反应；、消化道反应；3、口腔粘膜反应；、口腔粘膜反应；4、脱、脱 发；发； 5、神经系统毒性症状；、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；、出血性膀胱炎；7、影响心肌、影响心肌 此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有 的对肾上腺皮质机能有抑制的对肾上腺皮质机能有抑制 。 耐药性耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同， 同一种药物存在

2、着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中同一种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中 有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现， 分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大 。是化疗失败的。是化疗失败的 重要原因。重要原因。 2020-12-093 feature 耐药性耐药性 化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤 药物产生不敏感现象药物产生不敏感现象 获得性耐药性获得性耐药性 肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过 数个疗程的进一步治疗，疗效

3、逐渐降低，数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低， 产生不敏感的现象。产生不敏感的现象。 几个概念几个概念 feature 天然耐药性天然耐药性 对药物一开始就不敏感的现象，如处于对药物一开始就不敏感的现象，如处于 非增殖的非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶期肿瘤细胞一般对多数抗恶 性肿性肿 瘤药不敏感。瘤药不敏感。 2020-12-094 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 ， 多药耐药性（多药耐药性（）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后， 产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性

4、肿瘤药的耐药性。产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 2020-12-095 抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：药物进入细胞；抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：药物进入细胞； 药物分布与代谢；靶标结合，药物被激活；损伤不药物分布与代谢；靶标结合，药物被激活；损伤不 可修复，细胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐可修复，细胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐 药性的原因。药性的原因。 2020-12-096 肿瘤细胞耐药性作用机制 2020-12-097 药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降

5、低。 （1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（RFC） 来进入细胞，它是一种分子量为来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白，当其表达降低或功能受的膜蛋白，当其表达降低或功能受 到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。 1、发生在细胞膜水平的耐药、发生在细胞膜水平的耐药 2020-12-098 （2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素） ABC转运体家族转运体家族 MDR有关有关 的药物转的药物转 运泵运泵 P糖蛋白糖蛋白 （P-

6、gP） 乳腺癌耐药蛋乳腺癌耐药蛋 白（白（BCRP） MDR相关蛋白相关蛋白 （MRP） vP-gP是最早被发现的是最早被发现的ABC转运蛋白，转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的高度表达也是最经典 的耐药机制。的耐药机制。 2020-12-099 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗 肿瘤药物，这些都是肿瘤药物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物的表达往往受药物 诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒

7、作用的时候，作为一种保护性 机制能使机制能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出高表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。 2020-12-0910 抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转 运体在药物处置中发挥着关键作用。运体在药物处置中发挥着关键作用。 转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这 些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核

8、或分隔于高尔 基体等细胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，基体等细胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用， 引起药物有效浓度降低。引起药物有效浓度降低。 2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药 2020-12-0911 阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入 细胞核的药物转运到细胞质中。细胞核的药物转运到细胞质中。 进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并 以胞吐

9、的方式排到细胞外。以胞吐的方式排到细胞外。 并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性， 在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和 排泄功能的上皮组织中表达较高。排泄功能的上皮组织中表达较高。 肺耐药蛋白（肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：）影响药物分布机制： 2020-12-0912 3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药、发生在药物细胞内代谢过程的耐药 与谷胱甘肽（与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关）细胞解毒系统有关 细胞

10、解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤 细胞细胞DNA损伤得以及时修复。损伤得以及时修复。 如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（GST）有关的耐药性：催化谷胱甘肽）有关的耐药性：催化谷胱甘肽 （GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降 解，使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。解，使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。 2020-12-0913 （1）药物靶点的改变）药物靶点的改变 主要指拓扑异构酶主要指拓扑异构酶（to

11、po），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、 喜树碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与喜树碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topo结合并抑结合并抑 制其活性制其活性,使使DNA断裂而致细胞凋亡。断裂而致细胞凋亡。 当肿瘤细胞内当肿瘤细胞内topo活性降低或含量减少时，减弱了以活性降低或含量减少时，减弱了以topo为靶为靶 点的药物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。点的药物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。 （2） DNA损伤修复能力增强损伤修复能力增强 4、发生在细胞核水平的耐药、发生在细胞核水平的耐药 2020-12-0914

12、5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中）家族中HER2过表过表 达达乳腺癌预后不佳乳腺癌预后不佳靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀） 2020-12-0915 联合用药联合用药 中草药中草药 基因治疗基因治疗 免疫治疗免疫治疗 使用使用MDR 逆转剂逆转剂 钙通道阻滞剂（维拉钙通道阻滞剂（维拉 帕米）帕米） 免疫调节剂

13、（环孢霉免疫调节剂（环孢霉 素素A） 激素类（黄体酮）激素类（黄体酮） 雌激素拮抗剂（他莫雌激素拮抗剂（他莫 西芬）西芬） 抗疟药（奎宁）抗疟药（奎宁） 丁硫氨酸亚砜胺（丁硫氨酸亚砜胺（ BSO） 应用应用P-gP特异性特异性 单克隆抗体与单克隆抗体与P- gP结合，影响结合，影响 或阻断或阻断P-gP的药的药 物转运功能，阻物转运功能，阻 滞细胞内化疗药滞细胞内化疗药 物的外流，从而物的外流，从而 逆转耐药逆转耐药 单链抗体技术单链抗体技术 、反义核酸技、反义核酸技 术、核酶技术术、核酶技术 和小分子干扰和小分子干扰 RNA 技术等，技术等， 在在DNA或或 RNA 水平阻断水平阻断MDR 延缓多药耐药的途径 2020-12-0916 肿瘤耐药性是动态变化的，往往多