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文档简介
1、TRPM2介导肺高压大鼠肺动脉主干和三级分支5-HT高反应性肺高压( pulmonary hypertension,PH )是以肺血管持续性收缩增强继而导 致肺血管重塑和肺动脉平滑肌细胞( pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs )中游离钙离子浓度 (Ca2+i) 持续性增 高为特点。在体循环动脉和血管平滑肌细胞( vascular smooth muscle cells,VSMCs )上已经证实 ,5- 羟色胺 (5-Hydroxytryptamine,5-HT )可通过激活Nox产生Hvsub2v/subOvsub2v/sub,引起血管收
2、缩力的增高。本实验室之前的研究也表明了 PH大鼠肺内动脉主干对5-HT引起的收缩反应明显增强。TRPM是一种氧化应激敏感型阳离子通道,可以介导Ca2+v/sup、Mgvsup2+v/sup等阳离子进入细胞,可以被ADP-ribose(ADPR ,Ca2+v/sup,Hvsub2v/subOvsub2v/sub和其他的一些 ROS物所激活 , 从而增加细胞内 Ca2+i 。而PH过程中血管收缩增强与胞内Ca2+v/supvsubiv/sub是密不 可分的,在PH发病机制的众多研究中,对于TRPM通道的作用研究目前还很少。此外, 大的近端肺内动脉( larger,proximal pulmonar
3、y arterys,PAs )和小的远)的血管反应性和增殖端肺内动脉(smaller,distal pulmonary arterys,sPAs能力明显不同 , 它们对许多血管活性物质的反应性存在显著差异。本研究通过建立慢性低氧( chronic hypoxemia,CH )、野百合碱(monocrotaline,MCT)PH模型,观察PH过程中PA和sPAs对5-HT的反应性变化以及PAs和sPAs对5-HT反应性的差异;在PAs上运用TRPM2卬制剂处理后观 察5-HT反应性的变化,证实TRPM通道在PH大鼠PAs对5-HT高反应性中的作用; 在sPAs上,观察TRPM2卬制剂预处理后由5
4、-HT引起的收缩变化的同时观察平滑 肌细胞内Cavsup2+v/supB号的同步变化,证实TRPM通道在PH大鼠sPAs对5-HT高反应性中的作用;用 ADPF聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP ) 抑制剂PJ34预处理后观察PAs和sPAs对5-HT反应性的变化,探讨TRPM可能的 激活机制。目的:观察PH过程中PAs和sPAs对5-HT反应性的差异,证实TRPM2 介导PH大鼠PAs和sPAs 5-HT高反应性,并探讨在此过程中,TRPM2可能的激活途径。方法: (1)通过检测大鼠右心室收缩压(right ventricular systolicPres
5、sure,RVSP)、右心室重量指数(right ventricular mass index,RVMI)来 鉴定两种PH模型是否制备成功;(2)运用传统8通道血管环张力检测技术测定 三组大鼠PAs收缩效应;(3)运用DMT620微血管张力检测技术测定三组大鼠sPAs收缩效应;(4)运用360CW激光共聚焦张力检测系统记录sPAs张力变化同时运用尼康C2激光共聚焦显微镜同步记录平滑肌细胞内Cavsup2+v/sup言号的改变。结果:(1)CH组和MCTa RVSP和 RVMI明显高于CONS,提示PH模型制备成功。(2) PH模型大鼠PAs和sPAs对5-HT反应性较CONfl均明显增高,且P
6、H过程中sPAs对5-HT反应性高于PAs:PH大鼠PAs和sPAs 5-HT引起的最大收缩率均明显高于CONa,ECvsub50v/sub减小;在PAs上,CH组和MCTfi 5-HT最大收缩率与CONa 5-HT最大收缩率相比的倍数明显低于 sPAs,且CH组和MCT!大鼠 sPAs上 5-HT 的 ECvsub50v/subR PAs均有下降趋势。(3) TRPM2卬制剂 ACA对5-HT诱发PAs收缩效应的作用:ACA(0.1卩mol/L )对CONi PH模型大鼠5-HT反应均无抑制作用;ACA (1卩mol/L )对CONa、CH组、MCTS均有抑制作用,抑 制率 CONa>
7、CH 组>MCT组。(4) ACA( 1卩M 对5-HT引起的sPAs收缩反应和Ca2+v/sup言号变 化的影响:a.由5-HT(10-4v/supM)引起的CH组和MCTfi sPAs收缩最大幅度明显高于COhfi,且同步检测出来的CH组和MCTa sPAs平滑肌细胞内Ca2+v/sup增加幅度( F/FvsubOv/sub)也明显大于 CONS;b.ACA( 1卩 M 对 5-HT(10-4v/supM)引起的 CON CH和 MCT大鼠 sPAs的收缩反应的增强和胞内Ca2+v/sup信号的增加均有明显抑制趋势。(5) AC( 10卩M对5-HT引起两种PH模型的PAs和sPAs
8、收缩张力及sPAs平滑肌细胞胞浆Ca2+v/sup信号的增强几乎完全抑制,但是其对KCl引起的CONS大鼠PAs和sPAs收缩也有明显抑制作用,提示大剂量ACA可能存在非特异性的抑制作用。(6) TRPM2卬制剂2-APB (10卩M)对5-HT诱发肺动脉血管环收缩效应的作 用:a.在PAs上:2-APB对CONS、CH组PAs有抑制作用,两者抑制率无差异,但对MCT组几乎没有抑制作用。b.在sPAs上:2-APB对三组大鼠5-HT引起的收缩反应均有抑制作用,CON组和CH组抑制率无明显差异,明显大于MCTa抑制率。(7) PARP抑制剂PJ34对5-HT诱发肺动脉血管环收缩效应的作用 a在PAs上:PJ-34 (3卩M 对5-HT引起三组PAs收缩效应均有抑制作用;PJ-34 (10卩M 对5-HT诱发PAs收缩效应的抑制作用与PJ-34 (3卩M相比较并没有进一步增 加。b.在sPAs上:PJ-34 (10卩M对5-HT引起三组sPAs收缩效应均有部分抑制 作用。结论:(1) PH模型大鼠PAs和sPAs对5-HT均较CONS均明显增高,且PH过程中sPAs对5-HT反应性高于PAs。(2 ) TRPM介导PH大鼠PAs和sPAs 5-HT高反应性和sPAs平滑肌细胞内Ca2+v/sup内流,其中TRP
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