肺癌脑转移 课件

1、孙新东孙新东 2015-11-07 肺癌脑转移的治疗进展肺癌脑转移的治疗进展 ?脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的 10倍以上 ?美国每年新发脑转移瘤 150,000 （metastatic brain tumors ，MBT) ?大约10% 20% 的恶性肿瘤最终会出现脑转移 ?其中最常见的为：肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤 流行病学简介 Gerstner, E. R. et al. J Clin Oncol; 25:2306-2312 2007 随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像 诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生率明显增高诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生

2、率明显增高 乳腺癌 恶性黑色素瘤 肾癌 结直肠癌 Barnholtz-Sloan, J. S. et al. J Clin Oncol; 22:2865-2872 2004 1973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、 结直肠癌脑转移瘤的发生状况 肺癌 在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占 70%90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率 约为20%40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为 肺癌的患者最多，约占40%50%，其次为乳 腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等 中国第三次肿瘤调查，卫生部 2008 流行病学简介流行病学简介 Chin J Radiat Oncol,July 2008.1

3、7（4 ） 发生脑转移的原发恶性肿瘤依次 为： 0 10 20 30 40 50 60 肺癌乳腺癌黑色素瘤其它 60 50 40 30 20 10 0 肺癌 乳腺癌 恶性黑色素瘤 其他 肺癌为什么容易脑转移？ ?肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、 毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环 ?肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子， 它刺激癌细胞生长、脱落、转移 ?由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/ 6 1/ 4,同时 由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌 栓的机会较多. 故更易转移至脑 肺癌为什么容易脑转移？肺癌为什么容易脑转移？ ?另有研究表明，肺癌细胞具

4、有嗜神经组织的特性，对中枢 神经系统有特别的亲和力 ?此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变 ，均可促使癌细胞脱落进入血循环 肺癌脑转移灶的影像学特征肺癌脑转移灶的影像学特征 ?肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占 7086，单发仅占 14 30 ?80%85%转移灶位于大脑 ,小脑占1015，脑干仅占 2 3 ?脑膜转移不常见，多见于 SCLC患者。癌细胞播散到软脑膜， 经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液 循环障碍 ?转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血 水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变 肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤 肺癌脑转移瘤肺癌脑

5、转移瘤 左肺癌脑转移左肺癌脑转移 肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后 ?肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月 ，只用类固醇治疗23个月，WBRT治疗36个 ?上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用，得以早期诊 断和治疗，通过综合治疗预后有所好转：一般中 位生存期610个月，一年生存率30%50%, 2年 生存率10%25% ?Amenodola (2001年)用r刀+WBRT治疗238例肺癌 脑转移，1年生存率33%，2年11%，3年8%，5年6% 肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后 ?长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5年生存率 达18.8%. Takeshima等长期随访I0年以上，

6、有2例肺癌 脑转移分别存活11年及11.5年以上 ?文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者， 最长己达29年之久 ?这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的 综合治疗，可望改进疗效 脑转移瘤预后脑转移瘤预后 ?卡氏评分70分 ?年龄60岁 ?仅限于脑转移 ?转移的数目少及病灶小 ?转移灶在非主半球重要功能区 ?原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长 多因素分析，显示六大因素有利于生存率多因素分析，显示六大因素有利于生存率: LJROBP 2000 (47) 993-993 LJROBP 2000 (47) 1001-1006 I级 II级 III级 年龄 65 65 65 KPS

7、70 70 60 50-59 50 KPS 3 2-3 1 评分 中位生存时间 (月） 3.5-4 11 3 6.9 1.5-2.5 3.8 0-1 2.6 脑转移的评分(GPA)预后 脑转移瘤的治疗 目的主要是延长患者生存期，提高生存质量 ?单独治疗 ?外科手术 ? 观察 ?放射外科 (SRS) ? 观察 ?全脑放疗 (WBRT) ? 观察 ?联合治疗 ?外科手术 ? WBRT ?SRS ? WBRT ?外科手术 ? SRS ?WBRT ? 化疗 ?WBRT ? 放疗增敏剂 脑转移的治疗模式 : ?预防性脑照射 (PCI) ?小细胞肺癌 ?非小细胞肺癌 ? ?其他 ?大分割立体定向放疗 (H

8、FRT) ?近距离照射 ?化疗 ?放疗增敏剂 ?细胞毒药物/细胞增殖抑制剂 ? 皮质激素 综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑 转移瘤的数目及部位等因素 1.脑转移是全身转移的一部分-WBRT， 可考虑给予化疗 2.颅外病灶控制，一般情况好： 可手术者，手术+WBRTSRS（1个病灶I， 23个病灶IIb； 或单用SRS (IIb) 不可手术者，WBRT+SRS； 或单用SRS WBRTSRS或 SRS WBRTWBRT的地位的地位 WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放射 外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者 WBRT的基本疗效： 有效率（CR+PR

9、) 60% 中位生存期 36个月 1年生存率 1015% Oncologist 2007(12) 884-888 作者 年份 例数 方法 中位生存（月） Harwoodansimson 1977 101 30/10Vs10/1 4.0-4.3 Kurtx 1981 255 30/10Vs50/25 3.9-4.2 Borgelt 1980 138 10/1Vs30/10Vs40/20 4.2-4.8 Borgelt 1981 64 12/2Vs20/5 2.8-3.0 Chatani 1986 70 30/10Vs50/25 3.0-4.0 Haie-Meder 1993 216 18/3Vs

10、36/6Vs42.9/13 4.2-5.3 Chatani 1994 72 30/10Vs50/20Vs20/5 2.4-4.3 Murray 1997 445 54.4/34Vs30/10 4.5 全脑放疗的剂量与疗效全脑放疗的剂量与疗效 全脑放疗剂量与疗效 RTOG 随机研究组 中位生存 (周) 6901 30Gy/2wks 30Gy/3wks 40Gy/3wks 40Gy/4wks 21 18 18 16 7361 20Gy/1wk 30Gy/2wks 40Gy/3wks 15 15 18 7606 30Gy/2wks 50Gy/4wks 18 17 7916 30Gy/2wks 30G

11、y/2wks+MISO* 30Gy/3wks 30Gy/3wks+MISO 20 17 18 14 2006 年 Meta 分析：改变时间、剂量、分割，并未提高疗效 标准治疗：30Gy/10f 或 30Gy/12f 分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869 脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生 存期一般不会太长。 但WBRT 1年后仍生存的病人可出现放 疗相关的迟发性并发症 ? 注意力、记忆力减退 ? 脑萎缩 ? 脑组织坏死 ? 认知功能障碍 ? 内分泌功能失调 ? 痴呆 Murray KJ, I

12、nt J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,39(3):571-574. WBRT的副作用（RTOG-9104）： SRS/SRTSRS/SRT的适应症的适应症 ?患者一般情况较好， KPS60分 ?肿瘤体积小(直径小于33.5cm)、圆形、边界明确 ?无明显颅内高压症状 总体疗效总体疗效： 中位生存 612个月 1年生存率 8090% SRS/SRTSRS/SRT还可有效治疗经WBRTWBRT或外科手术后 复发的脑转移患者 Alexander E, et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40 Breneman JC,et al. Ca

13、ncer 1997;79:551-557 Noel G,er al.Radiother Oncol 2001;60:61-67 ?Alexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局 控率分别是85%和65%，中位生存期9个月 ?Breneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可 达10.75个月 ?Noel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控 率分别是91.3%和84% ? 颅内高压未得到控制 ? 转移瘤内有活动性出血 ? 难以耐受SRS/SRT的体位和时间 SRS/SRT的禁忌症：的禁忌症： Gamma knife X-ray knife Conformal

14、 Stereotactic Radiosurgery CSRS Conformal Stereotactic Radiotherapy CSRT 对于少数转移灶（对于少数转移灶（13）可选）可选 择的放疗方法择的放疗方法 ?WBRT WBRT ?SRS/SRT ?WBRT+SRS/SRT ?手术+WBRT ?手术+SRS/SRT （1）255例脑转移瘤（RPA 13，13个） SRS组117例 WBRT组138例 MST（RPA-1）: 15.4个月 5.7个月（P0.0001） MST（RPA-2）: 5.9个月 4.7个月（P0.04） MST（RPA-3）: 4.2个月 2.5个月 （P

15、0.05） Strahlenther Oncol. 2004,180:263 SRS vs WBRT对比研究 （2）186例脑转移瘤（RPA 12，13个） SRS组95例 WBRT组91例 MST： 13个月 7个月（P0.05） 1年 LC（RPA1）: 59% 26%（P=0.003） 1年 LC（RPA 2）: 71% 21%（P0.001） 1年 OS（RPA 1）: 66% 55%（P0.05） 1年 OS（RPA 2）: 46% 22%（P0.05） Cancer. 2007,110:1279 （1）80例脑转移瘤（RPA2） SRS组62例 S组18例 1 year LC: 9

16、3.5% 61.2% （P=0.0002） MST： 11.7个月 11.0个月（P=0.61） J Neuro-oncol. 2004,67:115 SRS vs S对比研究 （2）206例脑转移瘤（12个，RPA12） SRS组94例 S组112例 6 Months OS ： 68% 61%（P0.05） 6 Months LC: 84% 74% （P0.05） 12 Months OS ： 54% 38%（P0.05） 12 Months LC: 64% 54% （P0.05） 18 Months OS ： 36% 30%（P0.05） 18 Months LC: 49% 47% （P0

17、.05） 24 Months OS ： 20% 14%（P0.05） 24 Months LC: 34% 29% （P0.05） Cancer. 2007,109:2515 （1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm） SRS：23例 S+WBRT：74例 1year LC: 100% 85.1%（P=0.02 ） 1year OS： 56% 62%（P=0.11） （2）200例脑转移瘤（RPA12，12个转移瘤） SRS：94例，S+WBRT：106例 1，2年 OS 无统计学差异（P=0.19） 1，2年 LC 无统计学差异（P=0.25） Int J Radiat Onco

18、l Biol Phys. 2003,55:1169 Cancer,2007,109:2515 SRS vs S+WBRT 对比研究对比研究 WBRT+SRS 与手术+WBRT的比较 -13个脑转移灶 Whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurge ry(WBRT + SRS) versus surgery plus whole brain ra diotherapy (OP + WBRT) for 1 3 brain metastases: R esults of a matched pair analysis ( Rades D.

19、et al, EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 5 ( 2 0 0 9 ) 4 0 0 4 0 4) 基线特征基线特征 总生存期比较总生存期比较 颅内控制率比较颅内控制率比较 局部控制率比较局部控制率比较 结 论 ?WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长 期疗效至少两者相当 ?与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小， 无需麻醉，因此更适合于治疗具有13个脑 转移灶的患者 （1）569例脑转移瘤（13个）随机分组 SRS组268例 SRS+WBRT 组301例 Overall MST ： 8.2 8.6 （P0.05） RPA-1 MST ： 14.

20、2 15.2 （P0.05） RPA-2 MST ： 8.2 7.0 （P0.05） RPA-3 MST ： 5.3 5.5 （P0.05） Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002,53:519. Lung Cancer. 2003,41:333 SRS vs SRS+WBRT 对比研究对比研究 （2）RTOG-9508 333例脑转移瘤（RPA12，1 3个，4cm） SRS SRS+WBRT 单发灶的MST： 4.9 6.5 （P0.05） RPA1的MST： 9.6 11.6 （P0.05） 50岁的MST: 8.3 9.9 （P0.05） 鳞癌的MST:

21、3.9 5.9 （P0.05） 治疗后6个月PS状态 稳定和提高者 27% 43% (p=0.03) Secondary Analysis of RTOG 9508 Inclusion: ? 252 pts ( 84% NSCLC) 1-3 mets ? poststratified by GPA 在脑转移患者中， 其GPA 达3.5-4分， 无论mets个数多少， WBRT+SRS 有明显生存获益. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 SRS SRS+WBRT JROSG 99-1 Hid

22、efumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006 Included: Age: 18; Brain metastases:1 -4; Lesion: 3 cm ; KPS: 70 Excluded： SCLC，lymphma, germinona, multiple myehoma Stratify: Brain metastases 1 vs 2- 4 Extrcranial disease ：active vs stable Tumor site: lung vs others Dose: Only SRS: 2 cm 22 -25Gy 2cm 18-20Gy SRS+WB

23、RT: ruduced 30% WBRT: 30Gy/10f 2-2.5 w JROSG 99-1: results Result Hidefumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006 SRS +WBRT SRS P MST(m) 7.5 8.0 1-year actuarial survival rat e 38.5% 28.4% 0.42 12m brain tumor recurrence rate 46.8% 76.4% 0.001 Salvage brain treatment 10 pts 29 pts 0.001 neurologic causes（death）

24、 22.8% 19.3% 0.64 结论： 1. 与单独行SRS相比，WBRT的加入不能提高1-4 个脑转移患者的OS； 2. 在不接受WBRT的患者中，颅内复发更容易 发生； 3. 对不行WBRT的患者更需要接受挽救治疗。 Secondary Analysis of JROSG 99-1 Inclusion: ? 88 pts NSCLC ? 1-4 mets ? poststratified by GPA End point ? OS (primary) ? BTR, salvage treatment and radiation toxi c effects 2014ASCO 临床资料

25、OS Significantly better OS was observed in the DS-GPA 2.5-4.0 group in WBRT + SRS vs SRS alone BRT-free time The preventive effect of WBRT was most prominent in GPA 2.5-4.0 compared with GPA 0.5-2.0 salvage and toxic 结论 结论 对于有好的预后（ DS-GPA 2.5-4.0）的 脑转移的NSCLC患者,行SRS时，WBRT的加入 扮演着重要的角色。 有限脑转移患者行全脑放疗，风险

26、大于收益 Paul D. Brown asco2015 （摘要号LBA4) 有1-3处脑转移（每个3厘米），被随机分 SRS单独组；SRS +WBRT组。所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试。 213（208）患者入组，原发肿瘤以肺癌最常见（ 68%）。 WBRT+SRS 组 SRS组 3个月后认知功能恶化率 88.0% 61.9% p=0.002 瞬间记忆能力下降 31% 8% p=0.007 延迟记忆能力下降 51% 20% p=0.002 语言流畅能力下降 19% 2% p=0.02 12个月颅内肿瘤控制率 84.9% 50.5% p0.001 中位生存时间 7.5 个月 10.7月

27、p=0.93 结论结论 SRS 后加WBRT可致患者认知功能下降，特别 是会影响其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言 流畅性。辅助WBRT并没有改善患者的总生存， 尽管其有更好的大脑局部控制率。 关于SRS的剂量 ?在RTOG 90-05试验中，肿瘤最大直径为 3140 mm、2130 mm和20 mm的最大 耐受剂量分别为15、18和24Gy ?最近的回顾性分析表明，对于直径20 mm的肿瘤，剂量20Gy不增加局控只增 加毒性反应 肺小细胞未分化癌的PCI 小细胞肺癌颅内转移率达 50% 以上，随机分组研究证实 PCI 能够 降低颅内转移发生率， Meta分析显 示3年脑转移发生率由 58.6

28、%降至 33.3%；3年生存率由15.3%提高到 20.7%。 EORTC评估了 286例广泛期 SCLC患者，PCI后使因脑转移而产 生的症状由40.4%降至14.6%，1年 生存率由13.3%升至27.1% 替莫唑胺联合放疗治疗脑转移替莫唑胺联合放疗治疗脑转移 瘤的研究瘤的研究 血脑屏障示意图血脑屏障示意图 ? TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷 化剂，毒性反应低 ? 具有良好的中枢神经系统 /脑脊液（CSF）渗 透性，其血浆浓度的 3040可穿透BBB ? TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑 转移治疗中均有研究 替莫唑胺（TMZ） TMZ联合RT的有关研究 近年来关于替莫

29、唑胺(TMZ)治疗脑 转移瘤的研究较多，疗效良好；体外 试验还提示TMZ能增加放射敏感性 TMZ联合放疗治疗脑转移瘤联合放疗治疗脑转移瘤 TMZ与放疗联合治疗与放疗联合治疗 m m 典型病例 ? 52岁 女性 ? 2012.5月因头晕，饮水呛咳半月入院 ? 既往右肺腺癌手术史1年余，术后曾接受卡铂 +紫 杉醇方案化疗4周期 ? 入院后全脑放疗30Gy/12次，局部立体定向放疗 脑干病灶3Gy5次，其余病灶5Gy3次，放疗 期间同步TMZ 75mg/m 2/d 2012-5-17 2012-7-20 2012-10-28 2013-1-8 TKITKI在NSCLCNSCLC脑转移 患者中的应用

30、造影剂钆注射后头颅MRI的 T1加权图像： 小脑有两个有增强信号的 转移病灶 把C 11-厄洛替尼作为示踪剂的 PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合： ? 小脑的这两个转移病灶有明显的 C 11-厄洛替尼浓聚 ? 正常脑组织则没有C11-厄洛替尼 浓聚 J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289 厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚 ? 主要终点：PFS ? 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据 ? 颅内病灶 PD 或 ? 出现脑转移症状 厄洛替尼 150mg/天 ? 一线含铂双药治疗一线含铂双药治疗26个个 周期后颅外病灶无进展周期后颅外病灶无进展 ?

31、伴有无症状脑转移的伴有无症状脑转移的 NSCLC NSCLC ? 腺癌或腺癌或 EGFR 活性突变活性突变 （n=48） 厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移 的NSCLC患者研究（ CTONG 0803） YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012 Wu YL 2011 WCLC Wu YL 2011 ASCO abstract 7605 野生型 (n=15) 外显子19缺 失 (n=4) L858R突 变 (n=4) 未知 (n=25) 总计 (n=48) CR 0 0 1 1 2 (4.2%) PR 5 4 1 16 26

32、 (54.2%) ORR 5 4 2 17 28 (58.3%) SD 2 0 1 5 8 (16.7%) DCR 7 4 3 22 36 (75.0%) PD 8 0 1 2 11 (22.9%) 未评估 0 0 0 1 1 (2.1%) 客观缓解率高达 58.3%,疾病控制率高达75.0% ITT人群：PFS（颅内）长达10.1个月 OS长达18.9个月 YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012 James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902 共有17个进行了EGFR

33、检测，9例EGFR突变型，8例EGFR野生型 NSCLC脑转移患者 (N=40) 接受全脑放疗特罗凯 150 mg /day 特罗凯 150mg/day 1 周 特罗凯 维持至PD 特罗凯同步全脑放疗治疗NSCL C脑转移的II期研究 OS 颅内PFS OS=11.8个月 O S 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 iPFS=8.0个月 C N S 无 进 展 生 存 率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 时间 (月) 时间 (月) 特罗凯同步全脑放疗治疗 NSCLC脑转移的II期研究 james

34、, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902 中位随访时间 28.5个月 19.1m vs 9.3m 12.3m vs 5.2m OS 颅内PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 42 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 42 O S P F S 时间 (月) 时间 (月) 突变型 (n=9) 野生型 (n=8) 突变型 (n=9) 野生型 (n=8) James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902 特罗凯同步放疗治疗特罗凯同步放疗治疗 EGFR突变型脑转移患者突变型脑转移患者 生存获益更明显生存获益更明显 2015WCLC 2015WCLC AZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的 EGFR 抑制剂-人体药代动力学，有效剂量及中枢神 经系统穿透性数据 Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13 ?AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L85 8R突变 和19del作用的口服EGFR抑制剂。 ? AZD3759具有较强的主动渗透性。 ? AZD3759在小鼠中枢神经系统中能