完整版)CD4T淋巴细胞与艾滋病的关系

1、CD4+T 淋巴细胞1CD4+辅助细胞分类 与鼠细胞相似， 人类的 CD4+T 辅助细胞 (TH) 同样根据它们分泌的细胞因子和功能，可被分为 TH1和 TH2两个亚 群。 TH1类细胞分泌 IL-2 、 IFN- 和 TNF-，这些因子对强大的细胞 免疫很重要； TH2类细胞分泌 IL4 、IL-5 、IL-6 、IL-1O 和 IL-13 ，它 们有利于增加抗体的产生。这两个亚群都具有效应记忆细胞的特征。a CD4+和 CD8+T 细胞亚群的划分是由它们细胞表面的分子决定的表型、生命周期、功能和针对抗原产生的细胞因子来定义的（可参见表114）。不同之处可以在最初的抗原表达、慢性感染或感染后

2、治疗 中发现。例如，中心 （也称为静息 ）和效应记忆细胞都是 CD45RO 的， 但 CCR7和 CD62L 的表达是不同的。 Tem 阳性、 Tem 阴性效应记忆 细胞增殖能力有限但是可以快速发挥效应功能，特别是 IFN-r 的产生 （见表114）。它们通常会在非淋巴器官发现并准备清除感染部位的病 原。一些研究人员认为 CD4+（2CR7一 CD45R（）+CD57+ 细胞群是主要 的效应记忆细胞 （3394）。中心记忆细胞具有有限的效应功能，但同幼 稚细胞一样表达 CCR7并产生 IL-2 ；它们可以迁移到淋巴组织，但再 次遇到抗原时表现出强大的增殖能力和分化能力。 静息细胞和活化的记忆细

3、胞的区别在于两者表面活化的不同的细胞因子CD28-CD57+可标记终末效应细胞，它们缺少 IL-7R 但表达 IL-12R 。它们与 Tcm 细胞的显著区别在于是否分泌 IL-2 ；这群细胞大量增殖产生， 同时不 具有端粒酶活力和有限的增殖能力， 但常分泌包含颗粒酶穿孔素等于 细胞毒性效应相关的蛋白。T 细胞有一个连续变化的过程，细胞从记忆状态 （ 中心记忆、效应记 忆或静息记忆 ）经过活化状态再变为效应细胞。当效应细胞恢复到静 息状态时形成记忆细胞， 这时细胞不再经常增殖。 当活化时它们表达 CD38并形成活化的效应细胞，与新来源的 T 效应细胞没什么区别。 最后，终末效应细胞是 T 细胞分

4、化的最后阶段， 该类细胞不怎么增殖， 具有细胞毒性活性和很短的生命周期。 因存在亚群间的交叉， 一些细 胞因子 （如趋化因子和白细胞介素受体 ）在多种细胞群中都有表达，因 此不可用来标记特定细胞。 如 CD62I，经常是在 TH2类细胞上表达， 但也可以呈现在 THl 类细胞上， THl 细胞可结合 CD62L- 细胞 （M Roederer，个人观点 ）。数据来源于参考文献 134，768，1725， 2192，2590，2718，3151，3152，3761，3788，3896和4624。表由 JZaunders提供。b.T 辅助细胞一型和 T 辅助细胞二型是 CD4+记忆细胞的组成部分。

5、 通常来说，缺少 CCR7的是 T 效应记忆细胞， 通常位于非淋巴结部位； 表达 CCR7的是中心记忆细胞位于淋巴组织。 大多数 TH 细胞属于 THl 类细胞，可根据其胞内因子的表达 IL-2 、IFN-r 或都表达来分类 （见图 111和说明）。TH2类 CD4+细胞产生 IL-4 ，大多数该类细胞分泌 IL-1O通常被认为属于调节性 T 细胞CDX,，树突状细胞。d当被激活时表达 CCR5（参考文献 331）CD4+细胞 IL- 12受体的表达差异为区分 TH1（存在）和 TH2（缺少）两 类细胞提供了一个可行的检测方法。因为IL-4 可以阻断该受体的表达，所以能诱导 TH2类细胞的发育

6、。 IFN- 和 IFN 一 可维持该受体 的存在，并能恢复细胞对 IL-12 的应答能力，这些是 TH1途径的一部 分。值得一提的是， IL-12诱导 NK 细胞分泌 IFN- ，因此，这些细胞 因子间的相互作用应被考虑到。TH 亚型来源于幼稚 CD4+T 细胞。这些幼稚细胞分泌 IL-2 和表达 CD45RA ，CD45RA 是一种酪氨酸磷酸酯酶在 TCR 介导的信号系统 中具有重要作用。 CCR7同样在该类细胞上表达，作为一种趋化因子 受体，具有介导细胞向次级淋巴组织迁移的功能。 TH 细胞像是一群 从一个可表达多种细胞因子，特别是 IL-2和 TNF-的先驱细胞 （或 THO 细胞）分

7、化达到终期的细胞。 诸多因素，如抗原剂量、 APC 类型， 最重要的是细胞因子的环境决定了 T 辅助细胞不同反应类型的产生。 这里值得关注的是， T 辅助细胞的分化需要经过一系列大量的细胞生 物学和分子生物学的改变， 最终导致一个非常广谱的反应， 但该过程 不会改变已存在的 THl 或 TH2细胞。IL-12 可诱导幼稚 T 细胞发育，同时下调 TH2类细胞因子的表达 （如 IL-4） 。IL-12对 TH2发育的抑制可能是通过间接激发了 IFN- 的合成。 正相反，IL-4 和 IL-13可能还有其他细胞因子刺激 TH2类细胞的发育，其细胞产物 IL-4 反过来下调 TH1类细胞因子的表达这

8、些研究结果显示， TH1类和 TH2 类细胞分泌的细胞因子相互调节彼 此的细胞。在另外的例子中， TH1类细胞的产物 IFN- 可以干扰 TH2 类细胞的产生，然而 TH2类细胞分泌的 IL-2 或 IL-1O 又能干扰 TH1 类细胞的产生和抑制其分泌的细胞因子的表达。 IL-1O 的阻断效应可 能是通过间接地抑制和通过巨噬细胞或树突状细胞来阻断了IL-12 的合成。在 HIV 感染已表现出症状的病人体内发现巨噬细胞合成的 IL-1 增多而 IL-12 减少，这些结果都支持 IL-4对类细胞的抑制效应。相近的细胞因子在体内可以有不同的细胞分泌产生， 因此在谈及型 和型反应时倾向于使用 TH1

9、 和 TH2 类细胞反应的说法，特别是当 特应性的细胞产生的细胞因子还没有确定的时候。特别值得提的是， 使用 TH1和 TH2来划分 CD4+TH 细胞能提供一个很清晰的概念，而 引人型和型细胞因子后会使概念有点复杂混乱。 例如，在鼠的免 疫体系中， TH 1和 TH2类细胞均可以分泌 IL-1O ，而在人体内只有 TH2类细胞分泌。 另外，型和型细胞因子均可以促进免疫球蛋白的产生， 但其产生 的蛋白不同 （例如，IgE 由型细胞因子刺激产生 ）。还有，一些 1类细 胞因子，如 IFN-、TNF-和IL-2可增加抗 HIV 的细胞免疫；但同样 的细胞因子可能会增加 HIV-1的复制。同样， 2

10、类细胞因子如 IL-4 和 IL-1O 会下调 HIV 的表达，但同时抑制了 CD8+细胞的反应 ）。HIV 会 抑制 IL-10的效果，而 IL-1O 恰好抑制 TNF-的表达， TNF-会上调 HIV 的复制。正因为这些细胞因子的双重效果 （上调或抑制 CD8+细胞 的反应，上调或抑制 HIV 的复制 ），它们的临床应用决定于它们在感 染者中的占优势地效果。2CD4+辅助细胞的反应 在 CD4+细胞发生实质性的减少前的艾滋病 感染早期， CD4+细胞的反应决定了临床上患者的疾病进程。在再次 暴露于抗原 （如破伤风和 A 型流感），照射不同白细胞的 HLA（ 异常应 答）和经植物血凝素 （促

11、进有丝分裂 ）刺激后，一个不良预期跟随着细胞 增殖和 IL-2 分泌的减少。大约三分之一的无症状者对三种刺激物都产 生了应答， 但无应答的个体疾病进程会快些。 这种针对同种抗原的增 殖能力下降的现象在 CD4+细胞的 CD45 RA+ 幼稚细胞和 CD45 RO+ 成熟细胞中均有发现。根据以往对 HIV 感染者的研究，有假说认为由 TH1 和 TH2 类细胞产 生的细胞因子在 HIV 感染中起到免疫调节的功能，并且能影响到疾 病进程，这与对其他感染因子的研究中所观察到的现象一致。 这些发 现提示， TH1类应答主要在健康的无症状的 HIV 感染者中存在，而 TH2类亚群的应答主要发生在出现 艾

12、滋病症状 时期。这些在 CD4+ 纯 化细胞中得到的结果得到了胞内染色的验证， 揭示了在疾病进程中存 在着从型细胞因子向型因子转化的过程。 数据显示型反应在个 体中是保护性的， 而疾病进程是与型反应相关联的。 后者的反应可 能抑制了工型反应细胞因子的分泌，于是减低了 CD8+细胞的抗病毒 效应。近期，这种观点虽然不在流行，但还是提供了激发不同细胞因 子表达已达到免疫保护的方向。在许多不同的细胞群特别是抗原提呈细胞中， 存在着一个 IFN- 诱导 的色氨酸降解酶 吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO） 。IDO 可以通过降解 微环境中的色氨酸降低 T 细胞的功能和变异性。 这样，某些产生 IFN-的

13、TH1 类细胞因缺少色氨酸而很容易死亡。 其他影响 TH1类 CD4+记忆细胞的细胞因子是 IL-7 。它可通过维持它 们的变异性而不是它们的增殖能力来辅助形成和维持CD4+ 记忆细胞，可诱导幼稚 CD4+细胞分泌 IFN-。另外， IL-7可增加 CD8+的存 活率， IL-15对 CD8+的增殖是必需的。CD4+细胞的功能包括抗病毒功能是逐渐降低的，特别是在细胞增殖 和细胞因子合成的情况下。总之， TH1 类细胞属于效应记忆细胞，可 分为三个细胞胞亚群： 分泌 IL-2 的亚群， 对机体的防御保护是最有效 的；分泌 IFN- 的亚群，更分化为具有地增殖能力和抗原反应能力的 效应细胞；有些亚

14、群两种因子都分泌。 CMV 特异性的 CD4+细胞的 三群细胞在机体内是均匀分布的，同样的规律在 HIV 不进展者体内 也有发现。然而在疾病进展者体内主要观察到 IFN- 分泌细胞，并被 认为是终末细胞， 它们具有非常短暂的生命周期和不是很有效的抗病 毒反应。必然的分泌 IL-2和 IL-2 IFN- 的 CD4+T 细胞很少在艾滋 病人体内发现。在 CMV 感染个体和 HIV 长期存活者体内较 HIV 进 展者存在高几率的 IL-2和 IL-2 IFN- ，）细胞；在前者中存在着低滴 度的病毒载量。 高滴度的病毒载量， 在高分化的一型反应中主要是分 泌 IFN- 的 CD4+细胞。HIV 的

15、感染可以造成 TH1类 CD4+ 细胞亚群的改变， 低复制能力的分 泌 IFN- 细胞增加 （如终末细胞 ），而具有良好增殖能力的分泌 IL-2的 HIV 特异性 CD4+细胞减少。 CD57，一种属于 N-CAM 整联蛋白家族 的跨膜糖蛋白， 它的表达被有些研究人员用来标记分泌 IFN- 并具有 低增殖能力的细胞，分泌 IL-2的 CD4+细胞为 CD57-。于是，分泌 IL-2 的 CD4+ 细胞表现为 CCR7+CD45 RO+CD57- ，具有完整的增殖能力， 被认为属于中心记忆细胞。分泌 IFN- 细胞标记为 CCR7-CD45 RA-CD57+具有低增殖能力，属于效应记忆细胞，随着

16、病毒载量的增 加而增加。然而，利用 CD57作为表面标记来区分不同的 CD4+细胞 亚群还没有被广泛的接受。而是在 CD8+细胞中得到更多的应用。 一些研究人员发现， CD4+TemCCR7-细胞是从暴露了 HIV 抗原后的 幼稚细胞发育而来的。如上文所述，但抗原滴度低时，它们又可以恢 复为 CCR7+的中心记忆细胞。如果此时病毒血症仍然很高，细胞会 向更分化的效应记忆细胞发育 (CD4+CCR7-CD45 RO+CD57+)，只分 泌 IFN- 不分泌 IL-2 。那些病毒载量低的个体可能既含有 CD4+记忆 细胞，又含有分泌 IL-2 的中心记忆细胞 (CCR7+CD57-)。 在大多数的

17、 HIV 感染者体内，特异性的 CD4+T 细胞反应是很低的。 这种发现反应了。 HIV 对这些细胞的影响，再次活化的 CD4+细胞因 其增殖可成为 HIV 感染对象。相关辅助受体 (如 CXCR4 在幼稚 CD4+ 细胞和 CCR5在 CD4+记忆和效应细胞 )的表达同样影响病毒的感染。 由此，在急性感染的早期进行 HAART 治疗是必要的， HIV 特异性的 CD4+细胞应该可以维持并可长期控制病毒。然而，目前的临床结果 没有提供显著的证据，因为在治疗后有几个急性感染者进入了发病 期。由此，一些研究人员质疑 HIV 特异性的 CD4+细胞反应的重要性。 他 们认为持续广泛的病毒血症反映了高

18、的免疫反应， 这才是决定疾病进 程的最重要的因素。低病毒滴度与无症状状态相关联，这种情况下， CD4+T 辅助细胞反应才会被发现。是 T 细胞活性降低了 HIV 的复制 还是病毒血症的降低诱导了低强度的 T 细胞反应还不得而知，很明 显， HIV 特异性的 CD4+细胞反应的作用还需要做更深入的研究。 在许多没经过治疗的感染者中， CD4+T 细胞针对 HIV-1 Gag 蛋白的 IL-2 或 IFN- 细胞反应与 CD8+特异性的细胞毒性作用直接相关，并 且与最低滴度的病毒血症直接相关。这些结果揭示了 CD8+T 淋巴细 胞的增殖功能以及记忆形成均需要 CD4+细胞。然而， CD8+细胞的

19、CTL 反应在较少的 CD4+细胞存在下就可完成。在这种情况下， CTL 反应是四聚体阳性的，但缺少 CD8+细胞的抗病毒毒性活性。其他数 据显示， HIV 特异性的 CD8+CTL 反应对于阻止发病不像 CD4+细胞 的反应一样是必需的。并且，在某些研究中， CD4+细胞的特异性反 应并不总是与病毒载量相关的， 也不与特异性的 CD8+细胞反应相关。 可推测得到， CD4+ 细胞的类型 (中心记忆或效应记忆 )可能决定了 CD8+细胞的功能。3 CD4+细胞的毒性作用 正如在第 8章中提到的，一些 CD4+细胞具 有针对病毒感染的或未感染的 CD4+细胞或与 MHC 类分子相关表 达 HIV

20、 多肽的细胞的 CTL 活性。这种反应通常发生在 TH1 类 CD4+ 细胞，并且有病毒株特异性，是由穿孔素或 FasFas 配体(Fas L)诱 导的细胞凋亡所介导的。 一些研究人员报道的 CD4+CTL 细胞和感染 细胞的快速裂解 可能与细胞间相互作用及合胞体形成相关。 CD4+细胞的抗病毒反应一般来说是比较低的，但曾有报道在 HIV 感染的早期针对 HIV 特异性的 CD4+CTL 反应有实质性的增加。 有证据显示， CD8+T 细胞在 CD4+ 细胞毒性细胞发育中起重要作用。此外， CD4+CTL 反应一方面有益于细胞介导的抗 HIV 反应，另一方面这种 杀伤作用对未感染细胞是有害的。

21、CD4+T 细胞数在临床上CD4+T 细胞数在临床上有以下用途： (1) 疾病进展的预兆标志； (2) 与可能发生在 AIDS 某些阶段的并发症相关联； (3) 指导医学处理； (4)HIV 感染临床终点的替代标志 5。相关研究表明，外周血中 CD4+T 细胞水平仍是机体免疫状态的最好体现， CD4+T 细胞数与机 会性感染的发生有密切关系。当患者 CD4+T 细胞数200个/l 时，1 年后出现机会性感染的频率是 33 ， 2年后约为 586，CD4+T 在不同水平时， 机会性感染种类和出现的时间均不一样 7。本研究 结果显示，CD4+T 细胞计数 200个 /l，发生机会性感染的几率较高，

22、 主要是肺部真菌感染、肿瘤、 PCP、CMV 感染,弓形体、 MAC、PML 等，发生比例为 60.3 ； CD4+T 细胞计数 200个 l，发生机会性 感染的几率较低，主要是结核、淋巴瘤、腹泻、食道霉菌感染、带状 疱疹等，发生比例为 3.8，两者比较差异统计学意义 (P0.01) 。 CD4+T 细胞计数100个 l 或50个l 时，机会性感染的发生 几率更高，主要是隐球菌脑膜炎、肿瘤、 PCP、CMV 感染 ,弓形体、 MAC 、PML 等，发生比例分别高达 69.4 和83.3 ；而 CD4+T 细 胞计数 101200个l 时，发生比例为 34.0 。两者相比较差异有统计学意义 （P0.05） 。从中可见， CD4+T 细胞计数与机会性感染两 者间的密切关系， 即 CD4+T 细胞计数越低， 患者发生机会性感染的 几率越高。新加入治疗的患者 CD4+T 细胞数均 200个 l，在治疗 3个月内87.5%（119/136 ）的患者 CD4+T 细胞