分子生物学学习课件：第二部分 核苷酸代谢

1、目目 录录 第十三章第十三章 核苷酸代谢核苷酸代谢 Nucleotide Metabolism 目目 录录 第一节第一节 核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论 Outline for Nucleotide Metabolism 目目 录录 一、核苷酸具有多种生物学功能一、核苷酸具有多种生物学功能 核苷酸是核酸合成的原料核苷酸是核酸合成的原料 核苷酸衍生物作为活性中间物参与生物合成过程核苷酸衍生物作为活性中间物参与生物合成过程 （如（如UDPG） 为细胞代谢提供能量为细胞代谢提供能量 腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分 目目 录录 核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节核苷

2、酸和核苷以介质形式参与生理功能调节 鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构 cAMP、cGMP和和GTP/GDP参与胞内的信号转导参与胞内的信号转导 目目 录录 l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway) 使用简单的前体分子（如氨基酸、一碳单位、使用简单的前体分子（如氨基酸、一碳单位、 磷酸核糖等）组装成核苷酸。磷酸核糖等）组装成核苷酸。 l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway) 体内核苷酸降解产生的游离嘌呤体内核苷酸降解产生的游离嘌呤/ /嘧啶碱和核苷嘧啶碱和核苷 被重新利用以合成核苷酸。被重

3、新利用以合成核苷酸。 二、核苷酸的合成代谢有从头合成和二、核苷酸的合成代谢有从头合成和 补救合成两种途径补救合成两种途径 目目 录录 食物核蛋白食物核蛋白 胃酸胃酸 蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA） 单核苷酸单核苷酸 水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键 H2O 胰核酸酶胰核酸酶 （磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶） 核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase） 脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 (DNase) 食物中核酸的消化食物中核酸的消化 三、核苷酸的降解和补救合成具有重要三、核苷酸的降解和补救合成具有重要 生物学意义生物学意义 目目 录录 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 （nucleoside pho

4、sphorylase） 核苷酶核苷酶(nucleosidase) （） 核苷水解酶核苷水解酶 （nucleoside hydrolase） H2O H3PO4 胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase） （磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶） H2O 磷酸磷酸 核苷核苷 碱基碱基 戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 单核苷酸单核苷酸 核酸不是营养必须的，核酸不是营养必须的， 因为体内可以自身合成因为体内可以自身合成 目目 录录 核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌 呤呤/ /嘧啶碱或核苷合成核苷酸。与从头合成相嘧啶碱或核苷合成核苷酸。与从头合成

5、相 比，更为简单、节省耗能。比，更为简单、节省耗能。 细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核 酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、 戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。 细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化 目目 录录 R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖） PP-1-R-5-P(PRPP) （磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸） IMP ATP AMP PRPP合合 成酶成酶 AMP GMP UMP TMP CTP 嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 四、磷酸

6、核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救 合成途径的交叉点合成途径的交叉点 5-磷酸核糖的活性供体磷酸核糖的活性供体 目目 录录 PRPP在核苷酸代谢中的重要性：在核苷酸代谢中的重要性： 核苷酸补救合成中，核苷酸补救合成中，PRPP与游离碱基直接生成一与游离碱基直接生成一 磷酸核苷磷酸核苷 嘌呤核苷酸从头合成过程中，嘌呤核苷酸从头合成过程中，PRPP作为起始原料作为起始原料 与与Gln合成合成PRA，然后逐步合成各种嘌呤核苷酸，然后逐步合成各种嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸从头合成中，嘧啶核苷酸从头合成中，PRPP与乳清酸结合生成与乳清酸结合生成 乳清酸核苷酸，再逐渐合成乳清酸核苷

7、酸，再逐渐合成UMP 目目 录录 第二节第二节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 目目 录录 l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP IMP 5P 目目 录录 一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5-磷磷 酸核糖酸核糖 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸 核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物 质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤

8、核 苷酸的途径。苷酸的途径。 定义定义 目目 录录 嘌呤环的嘌呤环的C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、 甘氨酸、一碳单位（甲酰基）和甘氨酸、一碳单位（甲酰基）和CO2 N C N C C C N N C 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CO2 甘 氨 酸 甲酰 基 甲酰 基 （一 碳 单 位 ） 谷 氨酰 胺 的 酰 胺 基谷 氨酰 胺的 酰 胺 基 ( 一 碳 单 位) 天 冬 氨酸 的 氨基 天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基 甲酰基甲酰基 （一碳单位）（一碳单位） CO2 甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基 （一碳单位）（一碳单位） 谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 谷

9、胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 第三步第三步 第四步第四步 第二步第二步第五步第五步 第六步第六步 第七步第七步 第八、九步第八、九步 第十步第十步 第十一步第十一步 目目 录录 器官定位：主要器官是器官定位：主要器官是肝，肝，其次是其次是小肠小肠和和胸腺。胸腺。 细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位 合成过程合成过程 首先合成嘌呤核苷酸的共同前体首先合成嘌呤核苷酸的共同前体IMP，然后，然后 由由IMP转化为转化为AMP和和GMP。 目目 录录 IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应 l 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（P

10、RPP） 5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶 (PRPPK； 或称或称PRPP合成酶合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成 PRPP。 l第二个阶段生成第二个阶段生成IMP （一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的 核苷酸是核苷酸是IMP 目目 录录 R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖） PP-1-R-5-P（PRPP) （5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷焦磷 酸）酸） 谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基N N10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸 天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N 甘氨酸甘氨酸 二氧化碳二氧化碳 IMP H2

11、N-1-R-5-P（PRA) （5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺） ATPAMP PRPP合成酶合成酶 （PRPPK） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 酰胺转移酶酰胺转移酶 (GPAT) 11 焦磷酸提供能量！焦磷酸提供能量！ 目目 录录 关键酶关键酶 PRPP合成酶或称合成酶或称PRPP激酶（激酶（PRPPK） 谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT) 目目 录录 IMP的合成过程的合成过程 GAR合成酶（合成酶（ATP） 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶（合成酶（ATP） AIR合成酶（合成酶（ATP） 7 8 9 1011 目目 录录 IMP生成总反应过程生成总反应过程 目

12、目 录录 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 目目 录录 （二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP转变生成转变生成 黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 目目 录录 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与并不是先合成嘌呤碱再与 核糖和磷酸结合生成核苷酸，而核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖是在磷酸核糖 分子上逐步合成的。（分子上逐步合成的。（合成过程中不会产生自合成过程中不会产生自 由嘌呤碱由嘌呤碱） IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP 或或GMP的合成

13、又各需的合成又各需1个个ATP。 1、3、5、6、8五步反应五步反应 目目 录录 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷，经利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷，经 过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称 为补救合成（或重新利用）途径。为补救合成（或重新利用）途径。 补救合成途径定义补救合成途径定义 （一）（一） 嘌呤碱与嘌呤碱与PRPP经磷酸核糖转移酶催经磷酸核糖转移酶催 化生成核苷酸（主要）化生成核苷酸（主要） （二）（二） 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP 目目 录录 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine pho

14、sphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 参与合成的酶参与合成的酶 （一）（一） 嘌呤碱与嘌呤碱与PRPP经磷酸核糖转移酶催经磷酸核糖转移酶催 化生成核苷酸化生成核苷酸 腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPi APRT 次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPi HGPRT 合成过程合成过程 鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPP HGPRT GMP + PPi 目目 录录 腺苷激酶腺苷激酶

15、(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPADP AMP （二）（二） 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP 参与合成的酶参与合成的酶 缺乏其它的核苷激酶！缺乏其它的核苷激酶！ 补救合成的生理意义（脑补救合成的生理意义（脑& &脊髓）脊髓） l补救合成节省从头合成时的补救合成节省从头合成时的能量能量和一些和一些氨氨 基酸基酸的消耗。的消耗。 l体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓脑、骨髓等只能进等只能进 行补救合成。行补救合成。 目目 录录 嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变 IMP AMP 腺苷酸代腺苷酸代

16、 琥珀酸琥珀酸 XMP GMP NH3 腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶 NADPH+H+ NADP+ NH3 合成酶合成酶 裂解酶裂解酶 脱氢酶脱氢酶 合成酶合成酶 目目 录录 核苷酸在核苷酸在核苷酸酶核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸的作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷在核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶催化下催化下磷酸解磷酸解得到游离的得到游离的 嘌呤碱及嘌呤碱及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为 5-磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；嘌呤碱嘌呤碱重新利重新利 用或用或氧化成尿酸氧化成尿酸

17、 三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸 AMP IMP GMP H2ONH3 AMP脱氨酶脱氨酶 AMP deaminase NADP+NADPH + H+ NH3 GMP 还原酶还原酶 GMP reductase H2O Pi 核苷酸酶核苷酸酶 nucleotidase H2O Pi 核苷酸酶核苷酸酶 nucleotidase H2O Pi 核苷酸酶核苷酸酶 nucleotidase 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 adenosine 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 inosine 鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷 guanosine H2O NH3 腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶 ade

18、nosine deaminase Pi 核糖核糖1磷酸磷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase Pi 核糖核糖1磷酸磷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase 次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 目目 录录 体内嘌呤核苷酸体内嘌呤核苷酸 的分解代谢主要的分解代谢主要 在肝、小肠及肾在肝、小肠及肾 中进行。中进行。 目目 录录 次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 H2O+NAD+ NADH+H+ 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶 xanthine dehydrogenase 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase

19、O2+H2O H2O2 鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶 guanosine deaminase H2O NH3 黄嘌呤黄嘌呤 xanthine 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase O2+H2O H2O2 尿酸尿酸 uric acid 人类最终产物，人类最终产物， 水溶性仍然不高；水溶性仍然不高； 浓度过高会沉淀浓度过高会沉淀 痛风痛风 目目 录录 1.从头合成途径从头合成途径反馈抑制反馈抑制调节调节（产物反馈抑制；底物正向调产物反馈抑制；底物正向调 控）控） 5 PR, ATP PRPPK PRPP PRA IMP XMPAS GMPAMP GDPADP GTPATP + _

20、 GMPS IMPD _ _ _ GPAT + + ASS _ _ _ 5 PR, ATP PRPPK PRPP PRA IMP XMPAS GMPAMP GDPADP GTPATP + + + _ GMPS IMPD _ _ _ _ _ _ GPAT + + + + ASS _ _ _ _ _ _ 四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节 交叉调控！交叉调控！ GDP、 ADP反馈反馈 抑制抑制 PRPPK； GMP、 AMP反反 馈抑制馈抑制 GPAT 目目 录录 APRT受受AMP的反馈抑制的反馈抑制 HGPRT受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制

21、 2.补救合成途径也存在反馈调节补救合成途径也存在反馈调节 调节的意义：调节的意义： 1.满足机体需要，又不至于浪费满足机体需要，又不至于浪费 2.维持维持ATP与与GTP浓度的平衡浓度的平衡 目目 录录 Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides 第三节第三节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 目目 录录 目目 录录 肝肝细胞细胞胞液胞液和和线粒体线粒体 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸 核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简 单物质为原料，经过一系

22、列酶促反应，合单物质为原料，经过一系列酶促反应，合 成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。 定义定义 合成部位合成部位 一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤 核苷酸简单核苷酸简单 目目 录录 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源 合成原料来源合成原料来源 CO2 氨基甲氨基甲 酰磷酸酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 4 1 6 5 3 2 目目 录录 与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸 的合成是先合成含嘧啶环的乳清酸的合成是先合成含嘧啶环的乳清酸(OA)；OA再再 与与PRPP结合成为结合成为乳清酸核

23、苷酸乳清酸核苷酸(orotidine-5- phoshate ，OMP)，然后再生成，然后再生成UMP。 胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP转变而成。转变而成。 合成途径合成途径 目目 录录 谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II 2ATP 2ADP+Pi carbamoyl phosphate synthetase II 谷氨酸谷氨酸 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 carbamoyl phosphate, CP （一）（一）UMP的从头合成可分为的从头合成可分为6 6步反应步反应 目目 录录 CPS-ICPS-

24、II 肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中 氨氨 N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸 胞胞液液（所所有有细细胞胞） 谷谷氨氨酰酰胺胺 无无 分分布布 氮氮源源 变变构构激激活活剂剂 功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成 CPS-ICPS-II 肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中 氨氨 N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸 胞胞液液（所所有有细细胞胞） 谷谷氨氨酰酰胺胺 无无 分分布布 氮氮源源 变变构构激激活活剂剂 功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成 氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的区区别别 *在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成 的的CP用于

25、精氨酸和嘧啶的合成。用于精氨酸和嘧啶的合成。 天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶 ATCase aspartate transcarbamoylase 二清乳清酸酶二清乳清酸酶 dihydroorotase aspartic acid carbamoyl phosphate,CP carbamoyl aspartate dihydroorotic acid （DHOA） DHOA脱氢酶脱氢酶 (DHOA dehydrogenase) orotic acid (OA) 乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT

26、) orotidine 5-monophosphate OMP 脱羧酶脱羧酶 (OMPD) decarboxylase uridine 5 -monophosphate 目目 录录 目目 录录 前三步反应的酶前三步反应的酶氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 、天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酸酶、天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酸酶 位于胞质内统一多功能酶的不同结构域。位于胞质内统一多功能酶的不同结构域。 二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体。二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体。 后两步反应的酶后两步反应的酶乳清酸磷酸核糖转移乳清酸磷酸核糖转移 酶、乳清酸核苷酸脱羧酶位于胞质内另一酶、乳清酸核苷酸脱羧酶位于胞质内另一

27、 多功能酶的同一肽链。多功能酶的同一肽链。 目目 录录 （二）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化 ATPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK) UMP kinase UDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK) nucleoside diphosphate kinase ATP ADP CTP合成酶合成酶(CTPS) CTP synthetase 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP 谷氨酸谷氨酸 ADP+Pi UTPPP CTP的合成在核苷三的合成在核苷三 磷酸的水平上进行！磷酸的水平上进行！ 目目 录录 （三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化 胸苷酸合酶胸苷酸合酶

28、dTMP synthase N5, N10-FH4 FH2 FH2还原酶还原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMP dTMP UDP 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTPCDPdCDPdCMP Ribonucleotide reductase 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶 Ribonucleotide reductase dCMP deaminase dCMP脱氨酶脱氨酶 H2OPi 目目 录录 二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤 核苷酸类似核苷酸类似 （一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱 基

29、与基与PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA) (UMP+OMP) +PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶 （Phosphoribosyl transferase） 对对C无作用！无作用！ 目目 录录 （二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 UMP CMP 尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+ 2+ ATPADP 脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷 dTMP 胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+ 2+ ATPADP 胸苷激酶胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相

30、关，的活性与细胞增殖状态密切相关， 在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶 性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。 目目 录录 嘧啶碱嘧啶碱 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PPi 1-磷酸核糖磷酸核糖 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子 可溶性物质可溶性物质 目目 录录 胞嘧啶胞嘧啶 NH3 尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 -脲基异丁酸脲基异丁酸 H2O 丙二酸单酰丙二酸单酰CoA 乙酰乙酰CoA T

31、AC 肝肝 尿素尿素 甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰琥珀酰CoA TAC糖异生糖异生 最终代谢产物都最终代谢产物都 易溶于水、可以易溶于水、可以 进入进入TAC、尿素、尿素 循环（与嘌呤不循环（与嘌呤不 同）同） 目目 录录 哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II 细菌中，则是细菌中，则是ATCase（天冬氨酸转氨基甲酰酶）（天冬氨酸转氨基甲酰酶） l关键酶：关键酶： l底物调节底物调节: : l产物反馈抑制性调节产物反馈抑制性调节: : UMP反馈抑制反馈抑制CPS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制ATCase ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPPK CTP反馈抑制反馈抑

32、制CTPS ATP激活激活PRPPK和和CPS II PRPP激活激活OPRT 四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节 目目 录录 第四节第四节 体内核苷酸的转化体内核苷酸的转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 目目 录录 一、核糖核苷二磷酸一、核糖核苷二磷酸还原还原成脱氧核糖成脱氧核糖 核苷酸核苷酸 必须在必须在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行 N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基 ribonucleotide reductase 目目 录录 dNDP + ATP 激酶激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷二磷

33、酸脱氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷 核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原型硫氧化 还原蛋白还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧氧化型硫氧 化还原蛋白化还原蛋白 S S NADP+NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成 目目 录录 脱氧核苷二磷酸的合成脱氧核苷二磷酸的合成 目目 录录 2亚基：亚基：R1&R2 只有只有2亚基结合并存在镁离子使才有活性亚基结合并存在镁离子使才有活性 ATP结合可以使之活化；结合可以使之活化；dATP结合则可抑结合则可抑 制。制。 同时还存在底物激活调控

34、。同时还存在底物激活调控。 目目 录录 实际上，体内实际上，体内4种种NDP（N=A、G、C、U）正）正 是在上述还原反应生成相应的是在上述还原反应生成相应的dNDP，再磷酸化成，再磷酸化成 dNTP。 当某个特定的当某个特定的NDP在核糖核苷酸还原酶催化下在核糖核苷酸还原酶催化下 还原成还原成dNDP时，时，需要特异需要特异NTP来促进该反应的发来促进该反应的发 生，同时其他的生，同时其他的NTP又能抑制该酶的活性，又能抑制该酶的活性，以此维以此维 持各种脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。持各种脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。 dTMP是由是由dUMP在在dTMP合酶催化下进行甲基合酶催化

35、下进行甲基 化而得到的（化而得到的（核苷一磷酸水平核苷一磷酸水平）。）。 目目 录录 二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互转化三磷酸可以相互转化 4种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在 特异的核苷一磷酸激酶作用下，由特异的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供给磷供给磷 酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。 例如：例如： AMP激酶激酶 AMP + ATPADP + ADP 目目 录录 NDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的 核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化核糖或脱氧核糖核

36、苷二、三磷酸之间的转化 （特异性不高！）。（特异性不高！）。 核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶 ( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP 目目 录录 第五节第五节 核苷酸代谢与医学的关系核苷酸代谢与医学的关系 Nucleotide Metabolism and Medicine 目目 录录 一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病 （一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关 1、HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 综合征（自综合征（自 毁

37、容貌症）毁容貌症） 2、腺苷脱氨酶（、腺苷脱氨酶（ADA）缺陷引起重症联合免疫缺）缺陷引起重症联合免疫缺 陷陷 3、乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关、乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 4、叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂、叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂 目目 录录 （二）高尿酸血症可引起痛风（二）高尿酸血症可引起痛风 血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症 (hyperuricemia) 。 血中的尿酸及尿酸盐统称血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸尿酸。正常成人。正常成人 血浆尿酸含量约为血浆尿酸含量约为0.120.36mmol/L。当血中。当血中 尿酸含量超过尿酸含量

38、超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可时，尿酸盐晶体即可 沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、 尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛痛 风症（风症（gout）。 目目 录录 痛风可能是一种多基因病，该病发病有家痛风可能是一种多基因病，该病发病有家 族遗传倾向，可能涉及族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、 谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖- 6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌、黄嘌 呤氧化酶。呤氧化酶。

39、目目 录录 v大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少 所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。 v葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺陷时，磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄转化成葡萄 糖过程受阻，糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过转向磷酸戊糖途径生成过 多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。 v HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救 合成障碍，产生的合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，减少， 对嘌呤核苷酸从头合成途径中的对嘌呤核苷酸从头合成途径中的P

40、PRTK、 GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成 增多。增多。 目目 录录 临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。 别嘌呤醇抑制尿酸生成的机理：别嘌呤醇抑制尿酸生成的机理： 是是的类似物，对的类似物，对 有抑制作用。有抑制作用。 此外，还可以与此外，还可以与PRPP反应生成别嘌呤核苷反应生成别嘌呤核苷 酸，一方面消耗酸，一方面消耗PRPP，另一方面反馈抑制，另一方面反馈抑制 嘌呤核苷酸的从头合成。嘌呤核苷酸的从头合成。 目目 录录 二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸二、抗代谢物作用机制主要是阻

41、断核苷酸 合成合成 （一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或（一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或 辅酶类似物辅酶类似物 核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、是一些嘌呤、嘧啶、 氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以竞竞 争性抑制争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或 以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质 的生物合成。的生物合成。 这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化 学代谢途径的工具，也是治疗某些疾病的有效学代谢途径的工具，也是治

42、疗某些疾病的有效 药物。药物。 目目 录录 （二）抗代谢物（二）抗代谢物也可影响代谢旺盛的正常细胞也可影响代谢旺盛的正常细胞 由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多， 肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但体内代谢旺盛的组织细肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但体内代谢旺盛的组织细 也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。 （三）常见抗代谢物涉及多种作用机制（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制 嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷 叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 1. 嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 目目 录录 机理：机理： 是是次黄嘌呤类似物次黄嘌呤类似物，可，可反馈抑制反馈抑制PRPP 酰胺转