mthfr基因检测与叶酸代谢(产科方向)

1、 mthfr基因检测与孕期管理 2021-5-8 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 s-腺苷甲硫氨酸（甲基供体） 5-甲基四氢叶酸 2021-5-8 mthfr 基因简介 mthfr全称为亚甲基四氢叶酸还原酶 (5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途 径中的关键酶。 mthfr可以使5,10-亚甲基四氢叶酸 (5, 10-mthf)还原为5-甲基四氢叶酸 (5-mthf)， 从而为体内嘌呤、 嘧啶 的合成及dna、rna、蛋白质的甲基 化提供甲基，同时维持体内正常的同 型半胱氨酸 (hcy)水平。 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临

2、床意义亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义. 国外医学国外医学: 遗传学分册遗传学分册. 2005, 28(1): 29-32. 2021-5-8 mthfr 与叶酸代谢 2021-5-8 mmthfr基因位于1号染色体lp36.3位置 ，具有多态性， 存在3种基因型： mmthfr c677t基因突变使得酶活性急剧 下降。 mthfr 基因型 plos one. 2013, 8(3): e57917. cc型（野生型） ct型(杂合突变型) tt型(纯合突变型) 2021-5-8 mthfr c677t 突变频率 中国人群中，约29%的人mthfr基因为 677tt型。 2021-5-8

3、 四氢叶酸 5,10-亚甲基四氢叶酸 5-甲基四氢叶酸 mthfr 叶酸 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 s-腺苷甲硫氨酸 s-腺苷同型半胱氨酸 甲基受体 甲基化甲基受体 dmg 甜菜碱 胆碱 h2o 国际遗传学杂志国际遗传学杂志.2007,2;30(1):39-44. -ch3 mthfr酶活性下降，导致 5-甲基四氢叶酸生成障碍 mthfr c677t基因突变造成叶酸代谢障碍 mthfr c677t基因突变造成叶酸代 谢障碍5-mthf合成不足 hcy向甲硫 氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾 病。 2021-5-8 甲基供体5-mthf的急剧减少 造成一碳单位生成减少，直接 影响多种重要物质的合成

4、,从而 造成妊娠相关疾病和新生儿缺 陷。 hcy水平升高，损害血管内皮细胞， 导致动脉粥样硬化，增加妊高症的发 生风险。hcy作用于（转化的胱硫醚 有毒性）敏感的胚胎神经细胞，引发 先天畸形。 mthfr c677t 基因突变造成叶酸代谢障碍 叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式 2021-5-8 am j clin nutr. 2011 jun;93(6):1365-72. mthfr c677t 对中国人叶酸转化能力的影响 作者：krista s crider 研究机构：亚特兰大疾病控制中心出 生缺陷和发育障碍国家中心 出处：am j clin nutr.2011 jun;93(6):136

5、5-72 sci影响因子：6.669 对象和方法：实验选取中国北方怀孕 妇女932名，检测mthfr 677位点 基因型，采用100g/d，400g /d， 4000g /d，4000g /w四种方式补 充叶酸，在不同时间点检测血浆、红 细胞叶酸以及血浆hcy浓度。 实验结论：mthfr c677t是红细胞 和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸 (hcy)浓度的独立预测因子。 2021-5-8 mthfr 677 ct突变携带者血浆hcy浓度显著上升 2021-5-8 叶酸代谢障碍引发胎儿畸形 m1 叶酸代谢障碍与神经管畸形（ntds） m神经管畸形(ntds)是是最严重的出生缺陷之一， 约占所有出

6、生缺陷的1/3。 胎儿神经管畸形的发 生在怀孕的前28天内。 m2 叶酸代谢障碍与唐氏综合症(ds) m唐氏综合症 （ds），又称21-三体综合征或先天 愚型，发病率为1/600-1/800。 母亲的生育年龄 、叶酸代谢障碍是造成ds的危险因素。 1.amj epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.am j clin nutr. 1999 ,70(4):495-501. of ntds are attributed to c677t！ 2021-5-8 m3 叶酸代谢障碍与先天心脏病（chd） 先天心脏病 （chd）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。 近年来

7、 我国发病率逐渐增加，每年约20万患儿出生。 叶酸代谢障碍导致的hcy水平 升高，影响胚胎早期心血管发育。 m4 唇腭裂（nscl/p） 唇腭裂（nscl/p）是一种常见的先天性缺陷畸形，在中国发病率高达 1.82。mthfr基因c677t的突变会使叶酸的生成减少，进而影响dna的 合成和hcy（高同型半胱氨酸血症），导致nscl/p的发生。 3. cardiol young. 2013 feb;23(1):89-98. 4.am j epidemiol2003157(7)：583-591. 2021-5-8 母亲677tt纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍 mthfr 677tt基

8、因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高 5.9倍 677t等位基因型母亲比677 cc基因型母亲生育down综合征儿的风险升高2.6倍 677t等位基因型母亲比677 cc基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍 1.amj epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.am j epidemiol2003157(7)：583-591. 3.am j clin nutr. 1999 ,70(4):495-501. 4. cardiol young. 2013 feb;23(1):89-98. mthfr c677t基因突变使出生缺陷风险升高 2021-5-8 补充

9、叶酸能降低新生儿神经管畸形风险 研究表明，孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片，能降低神经管畸形风险50-70% hannah blencowe et al . international journal of epidemiology2010;39:i110-i121. 降低ntds的比率（%） 单纯叶酸片 -50% - -70% 142021-5-8 妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生 先心病患病率先心病患病率() p0.01 我国一项前瞻性队列研究 共纳入8332例新生儿及其母亲，其中叶酸增补组n=3216例，未补组n=5116例 杨江帆; 杨戎威; 李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作

10、用.中国新生儿科杂志 .2007;22(03): 129-132 16.61 8.71 严重复杂先心病患病率严重复杂先心病患病率() p0.01 4.89 0.93 孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病, 尤其是严重复杂先心病的发生 152021-5-8 补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险 50% 39% 27% 36% 基于人群的病例对照研究，纳入731例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲 结果，与未服用者相比，围孕期服用含叶酸多维元素片的女性，后代发生唇腭裂的风险降低27-50% shaw gm, lammer ej, wasserman cr,et al. risks of

11、 orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. lancet. 1995 aug 12;346(8972):393-6. 162021-5-8 叶酸代谢障碍与妊娠高血压（hdp） m妊娠高血压（hdp），约占所有孕妇的5% ，多数发生在妊娠20周与产后两周。hdp 是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。 mmthfr c667t基因突变使重度先兆子痫 风险增加4.1倍。 中华医学杂志，中华医学杂志，2008,88（42）：）：2957-2

12、962. 2021-5-8 综合114项研究，总 计37,381例研究对象 的荟萃分析显示： mthfr基因突变的孕 妇患妊娠高血压的风 险显著高于mthfr未 突变者 2021-5-8 mthfr基因突变的孕妇妊高症风险较高 2021-5-8 与cc型（野生型）相比，tt型 （突变纯合子）患者卒中、心 梗等心脑血管风险事件的发生 率更高，风险比约为1.93 2021-5-8 a b 叶酸代谢障碍导致 的hcy水平升高，损 伤内皮细胞的结构 和功能，激活血小 板粘附和聚集，促 进血栓形成，从而 增加妊高征发病的 危险性。 hcy的轻中度升高可 导致内皮细胞的抗 凝功能下降, 可以使 内皮细胞合

13、成减少, 影响前列环素(pgi2) 的合成,而pgi2有抑 制血小板的粘附和 聚集, 增强血管扩张 的作用。 hcy与妊娠期高血压 叶酸代谢障碍致hcy升高导致妊高征发生原因: 2021-5-8 mthfr c677t多态性增加亚洲怀孕女性流产风险 gene. 2013.514(2):105-11. 2021-5-8 mthfr c677t基因突变增加妇女胎盘早剥的风险 m母亲mthfr基因ct杂合子 和tt纯合子发生习惯性流产 的风险比野生型增加8.75倍 和9.33倍。 o bstet gynecol. 1999, 181(2):126-29. 2021-5-8 5-甲基四氢叶 酸不足使甲

14、基 化供体不足， 导致有丝分裂 过程中，dna 甲基化异常， 影响胎儿发育 5-甲基四氢叶 酸合成不足， 导致高同型半 胱氨酸血症的 形成，血液处 于易凝状态， 在胎盘处形成 小血栓，最终 导致胎盘早剥， 怀孕失败。 02 01 mthfr c677t多态性引发女性流产的原因 习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、 感染、子宫发 育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。 不明原因的习惯性流产常与血 液高凝状态和低s-腺苷甲硫氨酸密切相关， mthfr c677t基因突变造 成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面： 2021-5-8 已报道的mthfr基因多态性妇产科相

15、关疾病 当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时， 对个体造成的危害相当大。 2021-5-8 国家国家叶酸强化标准叶酸强化标准 （ug/100 g面粉）面粉） 方式方式日期日期 美国140强制1998.1 加拿大150强制1998.11 澳大利亚和新西兰285自愿 英国240自愿2000.1 智利220强制2000.1 哥斯达黎加180强制1998 各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显： 美国和加拿大：成年人血浆叶酸水平增加了2倍 , 神经管畸形的发生率下降了20 50% 加拿大：育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍，神经管畸形发生率由4.37下降到0.98 哥斯达黎加：城市居民血浆叶酸水平由1996年

16、的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml, 在该国国家儿童医院出 现的神经管畸形由1995年的105例减少到2001年的26例 截至2009年，全球有51个 国家开展面粉强化强制政 策，实施了叶酸强化。 营养健康新观察（第四十期）：孕期营养专题. 2012. 2021-5-8 叶酸补充 剂量过多 带来毒副 性作用 掩盖vitb12缺乏，增加永久神经损害的危险01 增加多胎妊娠的危险性 对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗 促进有病灶的癌细胞分裂增殖 04 03 掩盖vitb12缺乏，引发巨幼红细胞贫血 05 干扰抗叶酸药物的药效06 02 过量补充叶酸的危害 2021-5-8 m

17、thfrmthfr基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者 2021-5-8 mthfr c677t 基因突变患者需要更多叶酸 400 a b a b cc 0 0 1000 1200 1400 1600 1800 2000 10 15 20 25 30 35 40 400800800 rbc folate(nmol/l) serum folate(nmol/l) ttcc+tt g tt型患者孕期每天需要补充800g才能达到野生型患者补充 400g的效果！ am j med. 2004, 117(1):26-31. 2021-5-8 个体化叶酸补充 方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸 服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。 时间：至少孕前3个月开始补充 （3个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕 期都增补叶酸。 提示： 1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。 2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（ul）设 定为1000微克/天。因此800微克天的叶酸制剂是安全的。 3、具体请遵医嘱。 检测结果检测结果孕前孕前3 3个月个月 孕早期孕早期 （012012 w w以前）以前） 孕中孕中/ /后期后期 （13401340 w w） 低风险（cc型）400 gd400