GMP认证现场汇报

1、热烈欢迎国家局热烈欢迎国家局gmpgmp认证专家组认证专家组 莅临莅临*药业检查指导工作药业检查指导工作 一、公司概述一、公司概述 二、质量管理二、质量管理 三、机构与人员三、机构与人员 四、设备管理四、设备管理 五、厂房与设施五、厂房与设施 六、物料管理六、物料管理 七、确认与验证七、确认与验证 八、文件管理八、文件管理 九、生产管理九、生产管理 十、质量控制与保证十、质量控制与保证 十一、产品发运与召回十一、产品发运与召回 十二、自检十二、自检 *药业成立于2003年，占地 26600，主要从事小容 量注射剂、口服固体制剂的生产，其中小容量注射剂有* 个产品，共*个品规。 公司概述 公司共

2、有员工106名，其中大专以上学历人员技术人 员33名，主要岗位管理人员均有多年的相关工作经历。 公司于2014年3月按新版gmp的要求，对小容量注射剂 生产车间进行了技术改造，技改后的小容量注射剂车间总 面积1584m2，包括二条生产线： 其中i号线为最终灭菌生 产线，ii号线为非最终灭菌生产线，车间c级洁净区292 b级洁净区46。 公司概述 2015年4月公司组织各部门进行了gmp自检自查和内部 审计，依据审计结果，对公司质量管理体系进行了综合评 估和分析，并制定了整改方案和计划，采取了纠正和预防 措施，健全和完善了公司质量管理体系。 本次为企业第三次申请 gmp认证,申请认证的剂型为小

3、容量注射剂，包括两条生产线：其中生产i号线为最终灭菌 生产线，用于生产f0值8的产品；生产ii号线为非最终灭 菌生产线，用于生产f0值8的产品，ii号线灌装区洁净级 别设置为 b级和b级背景下的局部 a级，采取无菌灌装生产 方式，并最终辅助热处理。 认证情况 生产二线设置有悬浮粒子、 浮游菌和风速在线监测 系统。依据风险评估的原则， 选择关键及最差位置布点 进行动态监测，数据发生偏差系统自动报警， 并采取相 应处理措施。 本次申请认证i号生产线（最终灭菌线）验证工艺产品为 2ml*产品，ii号生产线（非最终灭菌线） 验证工艺产品为 1ml*注射液（1ml:10mg）、2ml*注射液（2ml:0

4、.1g）、 5ml*注射液（5ml:0.5g） 体系建设 公司建立健全了完善的质量管理体系及 gmp 文件管理 系统，同时依据风险管理评估原则对质量管理系统进行了系 统的风险评估，以确保质量管理体系的有效性和适用性。 品管部下设qa和qc室，化验室建筑面积540m2，净化面 积60m2，安装独立空调净化系统；主要洁净功能间阳性对照 室、微生物限度检查室、效价测定室、无菌检查室、不溶性 微粒检查室等；阳性对照室、效价测定室采取直排方式不利 用回风；设置独立的人流通道，物品经传递窗自净后传入。 质量管理 品管部现有员工16人，配备有满足物料检验所需检验仪 器和设施。除委托*检验所进行动物实验外，已

5、配置原吸、 红外、液相、气相、紫外等大型检验仪器，可满足全部产品 的检验需求；委托检验协议书经双方签字确认，并报陕西省 局备案批准。 配有尘埃粒子计数器、浮游菌采集仪、风速仪等检测仪 器，可对洁净区洁净度进行监测确认。依据成品贮存条件要 求设置阴凉、常温留样室和恒温恒湿持续稳定性观察室。 对原辅料、包材、成品进行了留样。留样采用模拟包装 方式，每半年对成品留样进行一次外观检查。 正常情况下每个品规每年有三个批次进行产品持续 稳定性考察。原辅料、与药品直接接触的包装材料、生 产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等 发生变更时，同样进行持续稳定性考察。 完善了物料供应商的审计和评估的管理

6、规程，其中 i 类物料供应商每年定期进行现场审计， 每年对所有供 应商进行汇总评价，并最终确定合格供应商目录。 质量目标 一、一、20152015年公司质量方针：年公司质量方针： 诚信制药诚信制药 做良心药做良心药 二、二、20152015年公司质量目标：年公司质量目标： 1/1/小容量注射剂车间、口服固体车间通过新版小容量注射剂车间、口服固体车间通过新版gmpgmp认证；认证； 2/2/确保公司全部品种的药品再注册顺利进展；确保公司全部品种的药品再注册顺利进展； 3/3/确保确保20152015年无任何重大质量事故发生；年无任何重大质量事故发生； 4/4/严格按严格按gmpgmp要求，执行生

7、产经营计划，确保产品质量；要求，执行生产经营计划，确保产品质量； 5/5/产品检验合格率产品检验合格率100%100%以上。以上。 公司建立健全了组织机构，明确了各部门和人员公司建立健全了组织机构，明确了各部门和人员 职责，配备了与药品生产相适应的管理人员和技术人职责，配备了与药品生产相适应的管理人员和技术人 员；制定有年度培训方案和计划，并按计划组织实施员；制定有年度培训方案和计划，并按计划组织实施 了培训、考核和培训效果评价。了培训、考核和培训效果评价。 对全体人员进行了药品管理法、新版对全体人员进行了药品管理法、新版 gmpgmp、质量、质量 方针和质量目标、安全与消防、方针和质量目标、

8、安全与消防、 厂纪厂规、厂纪厂规、gmpgmp文件文件 个人及岗位职责等全方面的培训。个人及岗位职责等全方面的培训。 对进入洁净区操作人员、机修工等进行了微生物知对进入洁净区操作人员、机修工等进行了微生物知 识培训和更衣培训，并对进出识培训和更衣培训，并对进出 b b级洁净区操作人员进行级洁净区操作人员进行 了资格确认和效果评价；对质量管理人员进行了质量体了资格确认和效果评价；对质量管理人员进行了质量体 系建设、风险管理与控制、纠正与预防措施、系建设、风险管理与控制、纠正与预防措施、 oosoos调查调查 分析、偏差处理、方法确认、质量回顾与总结、有效数分析、偏差处理、方法确认、质量回顾与总结

9、、有效数 据的分析与使用等方面的培训。据的分析与使用等方面的培训。 公司制定有人员健康管理程序，建立了人员健康档公司制定有人员健康管理程序，建立了人员健康档 案，对直接接触药品的人员实行身体不适报告制度，并案，对直接接触药品的人员实行身体不适报告制度，并 每年组织员工定期进行体检。每年组织员工定期进行体检。 组织机构 公司建立有完善的质量保证体系公司建立有完善的质量保证体系 总经理总经理 综合管理部综合管理部 质量受权人质量受权人 质量部质量部 物控部物控部 生产技术部生产技术部 设备部设备部 工程部工程部营销部营销部 q a q c 小小 容容 量量 注注 射射 剂剂 车车 间间 口口 服服

10、 固固 体体 制制 剂剂 车车 间间 物物 料料 采采 购购 仓仓 储储 管管 理理 设设 备备 动动 力力 人力资源 公司职工共有员工106人； 其中专业技术人员：33人，占职工总人数的34% 中高级职称管理人员：12人，占职工总人数的13% 生产车间员工：48人； 质量保证员工：7人； 质量控制员工：8人； 仓储管理员工：6人； 上述各类人员中，从事制药行业5年以上人员占职 工总人数的50%以上。 制定有设备管理文件，并制定了设备预防性维 护计划。与药品直接接触的设备、容器具材质均为 316l不锈钢材质。 配备满足生产和质量要求的检测仪器仪表、量 具及衡器具和在线监控系统。 计量器具按要求

11、 每年定期进行校验。 公司总建筑面积5148。内部设置小容量注射剂生产 车间、口服固体制剂生产车间、仓库、空调机房、压缩空 气系统、工艺用水制备间等。 小容量注射剂生产车间于2014年03月厂房开工改造建 设，于2014年07月全部竣工投入使用，车间设置二条生产 线：i号为最终灭菌生产线，ii号为非最终灭菌线。 库房面积1600；易燃易爆库为独立的区域；库房内 按gmp要求分区管理定置摆放。成品、包材、标签、不合格 品、退货、召回、原辅料取样、 特殊物料分类分区定置管 理，物料实现动态色标管理。 空气净化设置二套送风系统，设置变频风机、风机 故障自动报警系统；生产期间运行频率为35赫兹，非生

12、产期间运行频率15赫兹。 经过确定，在任何运行状态下，均能维持有良好的 气流方向，保证有效的净化能力。洁净区空气采用臭氧 消毒，设计臭氧消毒浓度10ppm。 通过对车间洁净区域洁净度确认及级别认定，洁净 度级别符合gmp要求，各项性能测试符合gmp指标。 空调系统 制药用水系统配置有流量计及在线toc检测,纯化水 流速不低于1.2m/s，注射用水流速不低于1.2m/s。 纯化水、注射用水贮水罐及管道采用316l不锈钢材 质，阀门采用隔膜阀，管道采用全自动氩弧焊接。经过 两个阶段（21天+28天）的确认后，运行情况正常。 注射用水贮罐夹层加热，回水温度不低于70，温 度不合格自动排放。每2小时对

13、总出、总送、总回进行水 质监测，制定有制药用水微生物警戒限度和纠偏限度。 制药用水 所有与药品直接接触的气体，终端经除菌过滤后再 使用。生产用压缩空气系统输送管道全部采用 304不锈 钢材质，过滤后系统性能指标能满足工艺要求，经除菌 过滤后的压缩空气，所含悬浮粒子、水份及油份符合规 定标准要求。 氮气通过361l不锈钢管输送到车间各用气点，并在 使用点终端安装0.01um疏水性聚四氟乙烯过滤器进行除 菌过滤，悬浮粒子和微生物符合工艺要求。 工艺用气 依据物料储存及消防安全要求，设置独立物料仓 储和危险品库，阴凉、不合格品、退货、标签、外包 材、液体、取样等设专库专区管理，原辅料、内包材 成品及

14、物料收发划区管理；库内照明排风、降温、遮 光、防虫鼠、消防设施齐全。 危险品库双人双锁，内部排风、灯具及开关均为 防爆设计，外设黄色警戒线。 物料仓储 物料从合格供应商处采购，入库验收时库管员逐 件清洁检查，核对物料信息，逐件编号，按物料仓储 要求，放置于规定区域色标管理；按物料出厂批号逐 批请验，由qa人员在取样间按规定取样。物料检验合 格后更换绿色合格标识，审核合格后发放或放行。 标签计数发放；不合格品专库存放，逐件粘贴红 色不合格标识；退库产品专库存放，在质量管理部门 确定处理结果之前不发放。 物料仓储 依据风险评估的原则，制定了公司验证总计划，通过对 关健部件的风险评估，制定了确认与验

15、证方案，完成了空气 净化系统、制药用水系统、生产设备、生产工艺、培养基模 拟灌装试验的验证，并对验证结果进行了趋势分析，通过分 析制定了纠偏限及警戒限。对确认与验证过程中出现的偏差 进行了分析和处理，并制定了纠正和预防措施。 制药用水设置了三个阶段为期一年的确认方案，第一阶 段（三周）确认系统的符合性，第二阶段（四周）结合生产 使用，确定系统实用性，第三阶段（一年）结合日常监测确 定系统的稳定性。 制药用水 培养基模拟灌装试验，首次确认每个产品连续进行三 个批次，之后每半年一批。验证中设计了停车、倒瓶人员进 出、调整设备和装量、更换设备等多种干扰和最差条件；进 行了3批胰酪胨大豆肉汤（1万支）

16、，经过14天培养无一支长 菌，均检验合格。确认了最长灌装时限。并限定进入人员数 量，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌的警戒限度及纠偏限度。 进行了产品工艺、过滤系统及清洁验证，确定了工艺规 程和清洁方法，并对除菌过滤滤芯进行了细菌截流试验。 模拟灌装 在空调净化系统确认期间，为确保a级层流洁净 度，确定气流组织方式，公司特邀请第三方（陕西盛 德泰林生物安全技术检测有限公司）对a级ffu进行了 气溶胶高效检漏试验、气流组织烟雾试验，对主要功 能间进行了压差梯度测试，结果均符合要求。 空调净化 建立完善了公司质量管理体系的文件系统。各类 文件分别由生产管理负责人、质量管理负责人负责审 核、签发。文件起草、

17、修订、审核以及批准均由适当 的人员签注姓名、日期。 现场使用文件均为现行文件。做到一切行为有标 准、一切行为有记录、一切行为有监控。 生产过程严格按照注册批准的生产工艺组织和管理生 产，严格执行工艺规程、岗位操作 sop，重点监控生产过 程中的关键工艺参数，按工艺规程和操作规程进行生产和 记录；固定产品批量；以配制开始日期为生产日期；每批 产品均检查产量、物料平衡；在规定的时间内完成各工序 生产；不合格或偏差产品不进行返工和重新加工处理。 称炭室和称量室相对洁净走廊呈负压，设置顶送侧墙 回风方式，避免了称量过程中对人体产生粉尘污染；经烟 雾流向试验测试符合要求；称量过程实施一料一称、双人 复核

18、，qa现场监控。 生产控制 车间设置二套配液系统， 浓配稀配分室， 配液罐及药 液输送管道均为316l不锈钢材质，阀门均为隔膜阀。配液罐 配置电子称量定容系统，药液配制采取三级过滤：浓配室配 一级粗滤脱碳，稀配室配二级0.45um精滤，和三级0.22um除 菌过滤，每支购进的滤器滤芯使用前，以及每批生产使用结 束后，均进行起泡点完整性测试，测试合格后在线灭菌。 通过二级三级过滤器顶端配置的压力表，全程监控过滤 压差及过滤时间，判定生产过程中可能存在的风险。二级和 三级过滤滤芯按品种专用；无菌灌装线稀配室的第一支除菌 过滤器使用一次后废弃不再使用 配液系统 安瓿洗烘灌沉降菌全程在线监测，二线定期

19、进行悬浮粒 子和浮游菌动态监测，一线每批进行在线悬浮粒子、浮游菌 以及接触蝶和手指菌的表面微生物动态监测，监测记录归入 批生产记录。灭菌分前后室并设置隔栏，产品附有灭菌指示 条以防止混淆。 洁净区工作服每班进行更换，无菌灌装室工作服每次更 换；洁净服、与药品直接接触的容器具清洗后，经121湿热 灭菌，灭菌后存放于ffu层流下备用。 洁净区人员不裸手接触药品及包材，灌装室人员每小时 或接触其他物品后，进行手部消毒； 一线灌装室人员经培训 符合无菌灌装人员行为规范要求。 生产管理 为评价工艺的可行性和重现性，验证小组进行了二条 生产线产品工艺验证：在生产i线对2ml*产品进行了三批 次的工艺验证，

20、在生产ii线组织进行了3个规格，9批次培养 基模拟灌装试验，对厂房洁净度动态监测、人员手指菌、洁 净服检测等进行了确认，组织实施了*注射液、*注射液 、*注射液三个产品各三批次的工艺验证，验证过程中严 格按预定验证方案执行，对验证过程记录数据进行汇总，其 结果符合预定要求，预设的生产工艺规程具有可行性和重现 性。 工艺验证 公司健全了完整的质量保证体系，涵盖药品生产、放 行、市场质量反馈的全过程，公司qa现场跟踪监控生产质 量全过程；具备完整的取样、检验、报告及持续稳定性考 察计划程序，建立了偏差处理、变更管理、纠正和预防措 施程序并指定专人负责。 品管部负责原辅料、包装材料、制药用水、中间产品 及成品的质量标准和分析方