难治性高血压

1、难治性高血压 1 定义 难治性高血压也称为顽固性高血压，是高血压一种特殊的临床类型。通常指经过改善生活方式和包括利尿剂在内的合理搭配且足量的至少3种抗高血压药物联合治疗仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时，称为难治性高血压或顽固性高血压。高血压之所以控制困难，是因为高血压是一种多因素疾病，除了继发性高血压原因之外，还涉及精神紧张因素、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、体液容量系统、内分泌、电解质紊乱以及不合理用药等多个方面的问题。 2 难治性高血压的原因 导致这种难治性高血压的可能原因如下： 未查出的继发原因（肾动脉狭窄、肾病、肾素瘤、继发性醛固酮增多症、某些风湿性疾病，嗜铬细胞瘤

2、，多发性大动脉炎，睡眠性呼吸暂停综合症，甲状腺疾病、严重的靶器官损害等），尤其年轻患者应更注意筛查； 用药不恰当（如剂量不足或不规则用药、降压药组合欠佳）、降压治疗依从性差； 仍在应用升压药（口服避孕药、抗抑郁药、肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄、环胞素、促红细胞生成激素、以及壮阳补气类中药等）； 改善生活方式失败（体重增加，重度饮酒，吸烟，浓咖啡过量，通宵达旦地娱乐或加班工作而导致的睡眠不足）； 容量负荷过重（利尿剂治疗不充分，进展性肾功能不全，高盐摄入）。 假性难治性高血压包括：单纯诊所（白大衣）高血压和假高血压（pseudohypertension）。后者是由于广泛的动脉粥样硬化和/或

3、动脉中层过度增生所致。下列情况应当怀疑假高血压：显著的高血压而无靶器官损害、抗高血压治疗在没有血压过低时产生低血压样的症状（头晕、疲倦）、x线显示肱动脉钙化征、上肢动脉血压比下肢动脉血压更高、严重的单纯收缩期高血压等。 测压方法有问题（如病人上臂较粗时未使用较大的袖带。一般标准袖带应长达35cm，12-13cm宽，肥胖者应更大）。 代谢综合征（ms），往往高血压、高血糖和血脂异常三种危险因素并存，容易发展成难治性高血压；ms人群不仅患2 型糖尿病（dm）的风险增加，急性冠脉综合征（acs）的风险也增加4倍6倍；心肌梗死和脑卒中的发生率还将增加35倍。肥胖和高脂血症患者常表现为更高程度的胰岛素抵

4、抗，胰岛素诱导血管平滑肌肥厚，增加血管阻力，可能是导致难治性高血压的直接原因。 难治性高血压患者血清中存在两种特殊的抗体：抗1-肾上腺素受体抗体和抗at1受体自身抗体，后者可模拟血管紧张素而激动血管紧张素受体，引起血压升高；同时，由于常规的降压药物不能阻断这种抗体的作用，而引起血管收缩和血管平滑肌增生，影响了高血压的治疗。 3.诊断难治性高血压应注意的问题? 正确测量血压 是评价高血压的基本和首要的要求，特别是诊断难治性高血压显得更为重要。应用刻度血压计和适当宽度袖带在安静环境下测量血压。? 重视24h动态血压监测 要作出难治性高血压的诊断，最好进行24h动态血压监测。若白昼平均血压大于135

5、/85mmhg可能比诊所所测大于140/90mmhg更为准确。? 严格合理用药 用难治性高血压的定义严格衡量是否真正按时服用3种或3种以上（含利尿剂）的降压药物，所选降压药物降压机制搭配是否合理，服用的药物剂量是否足够。若未能做到以上几点，则应调整用药，当血压仍大于140/90mmhg，才能称做“难治”。? 建立高血压的监测体系 除了进行诊所血压测量和动态血压监测外，鼓励高血压病人自测血压，有助于了解病人血压变化规律。还要监测高血压相关血管活性物质，如血浆儿茶酚胺、肾素活性、血管紧张素ii、醛固酮、抗1-肾上腺素受体抗体和抗at1-受体抗体等。此外，还要重视血流动力学和血管重构的监测，用多普勒

6、超声测量心输出量、外周血管阻力、外周血管中层截面积、中层/管腔比值、血管壁斑块，以及眼底血管检查。 一定要排除继发性高血压 若血压下降不满意，应考虑到继发性高血压的可能。在临床评估中要注意以下几个问题：一是尿常规及血尿酸、肌酐等肾功能的基本化验，排除最常见的慢性肾小球肾炎所致的肾实质性高血压。二是血电解质化验，无明确诱因的低钾血症，血钾持续3.5mmol/l，应高度怀疑原发性醛固酮增多症。注意排除肾动脉狭窄、甲状腺功能亢进等。三是血管b型超声或ct检查：此方法是鉴别肾性高血压的重要方法之一。ct检查有助于发现肾上腺腺瘤、嗜铬细胞瘤及多囊肾等。肾动脉b型超声甚至肾动脉血管造影检查可以明确肾动脉狭

7、窄部位及程度。 分析影响高血压治疗的因素，影响降压药物选择的主要因素：具体病人的心脑血管危险因素状况，是否有靶器官损害或临床相关病症，是否有限制某类降压药使用的临床情况，是否与其它必须使用的药物有相互作用，临床试验获得的证据强度，降压药物供应情况和价格及患者支付能力。 4难治性高血压的处理 难治性高血压的处理原则：排除假性难治性高血压，如诊所白大衣高血压。寻找可能的难治性高血压原因，确定可应用药物，包括特殊药物的应用，如arb，他汀类；螺内酯等。 1 非药物干预 1992年国际心血管保健会议发表了著名的维多利亚宣言，把健康的生活方式概括为健康的四大基石，即合理膳食、戒烟限酒、适量运动和心理平衡

8、。四大基石在难治性高血压领域起到基础治疗的作用。 1.1 合理膳食 1.1.1 dash饮食（dietary approaches to stop hypertension）：日本学者akita等对高血压患者随机应用dash饮食与正常食谱的对照组比较观察了3个月，dash饮食以蔬菜、水果和低脂食谱为主，富含钾和钙，严格限制热卡的摄入。观察方法：在每月的最后9天测压比较，每个月的最后7天测定24小时尿钠排量；结果显示，dash组的尿钠排出量显著多于对照组，与对照组相比，dash组有显著降压作用。认为dash饮食是通过利尿排钠而产生降压作用，并推荐dash饮食可应用于难治性高血压。 1.1.2 美

9、国模式：美国对412例原发性高血压患者进行5年的饮食追踪观察，1/2为实验组，低脂低盐饮食，适当减少总热量；1/2为对照组；一年后，对照组206例中64例发生心血管事件，23例死亡；实验组206例中34例发生心血管事件，10例死亡；5年后实验组比对照组心血管事件的发生减少70%，死亡减少34%。 1.1.3 限盐：who建议每日摄入食盐量在6g以下，目前我国除南方部分地区外，食盐量普遍超过10g/日，北方地区高于南方地区；难治性高血压患者中钠盐敏感者必须严格控制盐摄入量，每日氯化钠摄入不超过克，降压比较容易达标。1.2 戒烟限酒 1.2.1 戒烟：吸烟1支可使收缩压(sbp)上升10mmhg，

10、 长期大量吸烟可使高血压的发生率增加2倍3倍，难治性高血压患者如不能戒烟，将可能对降压达标增加困难。 1.2.2 限酒：饮酒量与高血压的水平线性相关，尤其与sbp相关；每日饮酒量超过15g乙醇者，增加交感张力，促使脑组织增加加压素释放，使血压显著上升，难治性高血压患者不是限酒，而是必须戒酒。 1.3 适量运动 1.3.1 坚持锻炼：不运动的人与坚持适量运动的人相比，发生高血压的几率增加2.1倍；每天步行1万步 （6.5km） 以上，对于难治性高血压达标有帮助，并能使 hdl c 增加10%左右。坚持规律体育锻炼，平均可降低sbp 515mmhg，dbp 510mmh；hayberg对25组原发

11、性高血压患者（包括难治性高血压）进行有规律体育锻炼，其结果是使sbp与dbp平均降低了10.94mmhg与8.28mmhg。 1.3.2 有氧运动：原发性高血压尤其是难治性高血压患者不宜进行举重、杠铃等重力运动；有氧运动是指非比赛的步行、慢跑、登楼、打拳、健身操、骑车、游泳等稳定状态下的全身运动，bp160/100mmhg者应当适当降压后再酌情锻炼。 1.4 心理平衡 著名的高血压专家white曾讲：“没有紧张，没有烦恼，就没有治不了的高血压；保持良好的松弛的心态，对于难治性高血压的治疗是必要的”。 1.4.1 矫正a型行为：矫正a型行为患者急躁、好冲动的特征，有助于控制难治性高血压，通过心理

12、医师的干预和训练，约有75%的a型高血压患者是可以完成急躁和好冲动的转变，完成转变的患者发生心脑并发症和猝死的机率可减少1/3左右。 1.4.2 心理行为干预：心理面貌是由认知、情感、意志和行为四方面组成的，心理干预首先从转变患者的认知开始，制定出一套既有兴趣又能放松的活动项目，对有效控制难治性高血压有益。 2 药物干预 2.1 是否存在精神压力引起的血压过度反应，这是干预难治性高血压首先要解决的问题。由于长期精神紧张、焦虑或重度抑郁使高血压难以达标者，要注意精神压力引起高血压的可能性，只要注意这种可能性就不难鉴别或确定其病因；此时通常应用抗焦虑或抗抑郁剂与降压药物同用，有时可明显提高降压效果

13、。由血压过度反应引起的高血压难以达标者，可能是非真性的难治性高血压。 2.2 针对非杓型高血压：非杓型高血压约占原发性高血压患者的1740，常见于难治性高血压以及有显著靶器官损伤的患者，在继发性高血压患者中，血压的昼夜节律几乎完全消失。非杓型高血压患者的靶器官损伤比较显著，其颈动脉硬化、眼底动脉硬化与左室肥厚的发生率分别增加3.5倍、2.5倍与1.8倍；凌晨血浆儿茶酚胺与皮质醇的浓度上升，血小板聚集增加，心脑血管并发症发生率显著高于杓型高血压的患者。增加夜间降压效果，增加谷/峰（t/p）比值（50%），将非杓型转化为杓型高血压，可以避免或减少靶器官损伤，是预防心脑血管并发症的重要步骤。herm

14、ida等对总数700例难治性高血压患者在不同的时间服用同一种药物（缬沙坦80mg）3个月，有578例入睡前一次服用，其余患者在清晨一次服用，结果发现夜间服药的患者，其24小时的平均sbp与dbp分别下降3.1mmhg与1.6mmhg，夜间降压更显著，分别为5.1mmhg与3.0mmhg，非杓型高血压的发生率为 59.6 ；而在清晨服药的患者中，非杓型高血压的发生率达81.9%；夜间服药患者的血糖、血脂、纤维蛋白原和尿白蛋白的排泄率的平均值与清晨服药比较，均有显著的降低。这种根据不同时间服药的资料方法使难治性高血压的控制率提高了60，并使非杓型高血压的发生率降低了32。 2.3 联合应用降压药物

15、：联合应用不同类别的降压药物比应用单一药物可更大幅度地降压，降幅大约是单用一种药物的2倍，并可提高对药物的耐受性。2005年欧洲心脏病年会（esc）正式公布了历时5.5年的ascot-bpla试验的结果，ccb氨氯地平加acei培哚普利与阻滞剂阿替洛尔加利尿剂苄氟噻嗪相比，ccbacei的联合治疗使其平均血压多降低了 2.7 /1.9mmhg，非致命性心肌梗死和致命性冠心病减少了10，不稳定心绞痛、外周血管病、新发2型糖尿病与新发肾脏损害的风险分别降低32、35、30与15。 2.4 高血压合并2 型糖尿病：与非2 型糖尿病患者相比，即使应用了多种降压药物，仍有30左右的高血压患者不能达标；跨

16、国多中心的stop niddm的研究降压药合用 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹）干预葡萄糖耐量减低（igt）人群，随访3.3年，使2型糖尿病的风险降低了36，高血压减少34，心血管事件的风险减少49，心肌梗死的风险降低91。 肥胖和2 型糖尿病的发生也都与胰岛素抵抗的发生有直接关系，在难治性高血压患者中发生胰岛素抵抗的病例超过50；由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症可导致交感活性增强，水钠滞留和阻力血管平滑肌细胞增厚。在应用降压药物的基础上联合使用胰岛素增敏剂罗格列酮（文迪雅或维戈洛），缓解胰岛素抵抗有效，更可获得明显的降压效果。 2.5 高血压合并糖尿病肾病：糖尿病肾病（diabetic ne

17、phropathy，dn）即糖尿病肾小球硬化。高血压是dn的一个主要特征，是属于难治性高血压的范畴；prime研究对于有高血压的dn患者，分别给予厄贝沙坦、氨氯地平或安慰剂治疗，平均随访2.6年，结果发现厄贝沙坦组出现血肌酐值加倍的危险比安慰剂组降低33%，比氨氯地平降低37%，发生终末期肾病的危险性比其他两组均要减少23%，这一结果提示arb类治疗高血压合并dn患者是比较安全的；acei与arb两类药物都是美国糖尿病协会（ada）推荐用于防治高血压合并dn的一线药物。美国rush大学的bakris提出用arb+acei联合治疗非糖尿病肾病（cooperate试验），受试者均患有iga肾病并出

18、现蛋白尿，试验结果表明，与单独使用一种药物相比，除降压作用外，联合应用可减缓肾病的进展。 2.6有针对性的降压治疗：即针对高血压患者血浆中血管活性物质异常，选择相应的降压药物（如at1受体拮抗剂arb）阻滞或抑制血管活性物质的作用，扩张血管，逆转血管重构，有效地控制血压，保护靶器官，降低心血管危险。左心室重构过程可以被ace抑制剂、-阻滞剂抑制；血管重构可以通过药物如ace抑制剂的作用来抑制。阻力动脉和小动脉平滑肌细胞膜的离子通道对血管张力的调节起着重要作用，离子通道通过控制 ca2+传输和膜电位调节血管张力，因此，钙拮抗剂是治疗难治性高血压的基线药物。因此当患者正在接受无效治疗方案时，及时调整治疗方案，有针对性的选择降压药，足够剂量或联合用药，可能是治疗难治性高血压的有效措施。 27 继发性高血压的处理：肾血管造影和肾动脉超声是诊断肾动脉高度狭窄的敏感方法，磁共振成像可以提供主