馥感啉口服液上市后临床再评价设计要点

1、馥感啉口服液上市后临床再评价设计要点馥感啉口服液上市后临床再评价设计要点 天津中医药大学第一附属医院天津中医药大学第一附属医院 张喜莲张喜莲 20132013年年6 6月月2929日日 群体群体 （儿童）（儿童） 中成药中成药 （馥感啉）（馥感啉） 病证病证 （感冒）（感冒） 汇报提纲 u适宜群体（儿童）的特点适宜群体（儿童）的特点 u适宜病证（小儿感冒）的特点及治疗适宜病证（小儿感冒）的特点及治疗 u馥感啉口服液特点馥感啉口服液特点 u馥感啉口服液临床再评价设计要点馥感啉口服液临床再评价设计要点 一、小儿的特点一、小儿的特点 生理特点生理特点 脏腑娇嫩、形气未充、稚阴稚阳的生理特点，脏腑娇嫩

2、、形气未充、稚阴稚阳的生理特点， 尤其体现在尤其体现在“肺常不足、脾常不足、肾常虚肺常不足、脾常不足、肾常虚”。 病理特点病理特点 发病容易，传变迅速；脏器清灵，易趋康复。发病容易，传变迅速；脏器清灵，易趋康复。 体质特点体质特点 气虚质、阴虚实、痰湿质、阳虚质、湿热质、气虚质、阴虚实、痰湿质、阳虚质、湿热质、 血瘀质等。血瘀质等。 二、小儿感冒的特点及治疗二、小儿感冒的特点及治疗 发病率占儿科疾病的首位发病率占儿科疾病的首位 发病容易发病容易 与小儿脏腑娇嫩、形气未充的生理特点，尤其与小儿脏腑娇嫩、形气未充的生理特点，尤其 是是“肺常不足、脾常不足肺常不足、脾常不足”的特点有关。的特点有关。

3、 传变迅速传变迅速 证候之间的传变；疾病之间的传变；证候之间的传变；疾病之间的传变； 有不同的证候表现有不同的证候表现 风寒感冒、风热感冒、暑邪感冒、时行感冒；风寒感冒、风热感冒、暑邪感冒、时行感冒； 气虚感冒（肺、脾、肾不同）；阴虚感冒等。气虚感冒（肺、脾、肾不同）；阴虚感冒等。 易有兼夹证易有兼夹证 夹痰、夹滞、夹惊夹痰、夹滞、夹惊 缺乏治疗感冒的有效抗病毒西药；缺乏治疗感冒的有效抗病毒西药； 目前抗病毒西药存在的毒副作用；目前抗病毒西药存在的毒副作用； 中医药治疗感冒的优势；中医药治疗感冒的优势； 滥用抗生素及不合理使用中成药的滥用抗生素及不合理使用中成药的 问题。问题。 二、小儿感冒的

4、特点及治疗二、小儿感冒的特点及治疗 常见的呼吸道病毒常见的呼吸道病毒 病毒病毒导致人类疾病导致人类疾病分类分类 鼻病毒鼻病毒普通感冒 小rna病毒 科 流感病毒流感病毒流行性感冒正黏病毒科 腺病毒腺病毒 呼吸道感染, 胃肠炎，眼结膜炎, 膀胱 炎等 腺病毒科 副流感病毒副流感病毒 轻型流感样症状 婴幼儿严重的下呼吸道感染 副黏病毒科 呼吸道合胞呼吸道合胞 病毒病毒 婴幼儿细支气管炎和支气管肺炎 儿童和成人上呼吸道感染 副黏病毒科 麻疹病毒麻疹病毒麻疹，亚急性硬化性全脑炎副黏病毒科 腮腺炎病毒腮腺炎病毒腮腺炎、脑炎、睾丸炎、卵巢炎副黏病毒科 sars冠状病冠状病 毒毒 sars冠状病毒科 风疹病

5、毒风疹病毒风疹，胎儿畸形披膜病毒科 常用抗病毒药物的不良反应常用抗病毒药物的不良反应 药物药物不良反应不良反应 金刚烷胺金刚烷胺 可引起中枢神经系统副作用，高浓度时还可致可引起中枢神经系统副作用，高浓度时还可致 幻觉和惊厥。幻觉和惊厥。 毒副作用及近年出现的耐药问题使其在儿科的毒副作用及近年出现的耐药问题使其在儿科的 应用受到限制。应用受到限制。 奥司他韦、扎那奥司他韦、扎那 米韦米韦 常见的副反应是恶心、呕吐，可引起精神障碍。常见的副反应是恶心、呕吐，可引起精神障碍。 利巴韦林利巴韦林 常见皮疹、恶心、呕吐、过敏性反应、低血压、常见皮疹、恶心、呕吐、过敏性反应、低血压、 视力模糊、头晕、乏力

6、溶血、致畸等。视力模糊、头晕、乏力溶血、致畸等。 该药气雾剂不宜与其他气雾剂同时使用。该药气雾剂不宜与其他气雾剂同时使用。 治疗小儿感冒，中医药有优势治疗小儿感冒，中医药有优势 宋宋代钱乙认为，小儿代钱乙认为，小儿“脏腑脏腑 柔弱，易虚易实，易寒易柔弱，易虚易实，易寒易 热热”，“调理但取其平，补调理但取其平，补 泻无过其剂泻无过其剂”，“当攻补兼当攻补兼 用，不可偏补偏攻用，不可偏补偏攻”。 明明代张介宾所著的代张介宾所著的景岳全景岳全 书书指出：指出：“小儿血气未充，小儿血气未充， 亦如苗萼之柔嫩，一或伤残，亦如苗萼之柔嫩，一或伤残， 无不凋谢，故平时最宜培无不凋谢，故平时最宜培 植植”。

7、 清清代吴鞠通认为，代吴鞠通认为，“古称小古称小 儿纯阳儿纯阳非盛阳之谓，小非盛阳之谓，小 儿稚阳未充、稚阴未长也儿稚阳未充、稚阴未长也”。 l 辨证施治的个体化治疗特色辨证施治的个体化治疗特色 l 整体调节的作用优势整体调节的作用优势 l 多靶点的药理作用优势多靶点的药理作用优势 广谱的抗病毒作用；广谱的抗病毒作用； 抑制细菌感染；抑制细菌感染； 调节免疫功能等。调节免疫功能等。 治疗小儿感冒，中医药有优势治疗小儿感冒，中医药有优势 滥用抗生素和不合理使用苦寒类中成药的弊端滥用抗生素和不合理使用苦寒类中成药的弊端 清热解毒，一派寒凉 品种品种成分成分 蒲地蓝消炎蒲地蓝消炎 口服液口服液 蒲公

8、英、苦地丁、板蓝根、黄芩 小儿豉翘清小儿豉翘清 热颗粒热颗粒 连翘、淡豆豉、薄荷、荆芥、栀子（炒）、大 黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏、柴 胡、甘草 蓝芩口服液蓝芩口服液板蓝根、黄芩、栀子、黄柏、胖大海 黄栀花口服黄栀花口服 液液 黄芩、银花、大黄、栀子 清开灵口服清开灵口服 液液 胆酸、珍珠母、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩 苷、金银花。 抗病毒口服抗病毒口服 液液 板蓝根、石膏、芦根、生地黄、郁金、知母、 石菖蒲、广藿香、连翘 研究表明：传统所指的苦寒药伤胃，有可能与大量使用苦寒药后引起胃肠激素的 失衡，从而影响消化系统结构与功能的完整有关。 组别组别n剂量剂量(g/kg)胃粘膜胃粘膜

9、mtl(pg/ml)胃粘膜胃粘膜gas(pg/ml)胃粘膜胃粘膜peg2(pg/ml) 空白空白12-575.08243.95325.43125.82145.4231.13 大黄大黄1230200.68100.19*323.23131.64127.3839.60 苦参苦参11359.8614.19*542.20198.03*116.6831.30 黄芩黄芩1240237.49106.26*291.2163.08117.7820.77 黄柏黄柏122020.9456.0*241.9771.56144.8023.81 栀子栀子1010327.04112.92*122.7818.40*120.072

10、7.44 龙胆龙胆1120120.7438.48*301.11107.69132.3527.60 黄连黄连121.547.2220.31*628.52191.88*123.1621.06 山豆根山豆根1212.543.8915.93*366.46112.17146.5724.65 汉防己汉防己121553.1216.88*524.0297.92*126.1927.77 u胃肠功能障碍时：mtl降低，gas升高 mtl（胃动素），gas（胃泌素）：同属于兴奋型胃肠激素，两者均可直接使胃平滑肌收缩 peg2（前列腺素e2）：为非循环激素，可增加胃粘液含量及粘膜血流量 u与空白组比较*p0.05 ，

11、*p 20000mg/kgld5020000mg/kg）。表明该）。表明该 药药安全性大，属无毒级别。安全性大，属无毒级别。 馥感啉最新基础研究结果馥感啉最新基础研究结果 l 体外抑制、预防呼吸道及肠道病毒药效实验：体外抑制、预防呼吸道及肠道病毒药效实验： 结果表明，结果表明，“馥感啉口服液馥感啉口服液”具有不同程度的体外抑制和预防腺具有不同程度的体外抑制和预防腺 病毒病毒3 3型、呼吸道合胞病毒型、呼吸道合胞病毒rsvrsv、副流感病毒、副流感病毒i i型、手足口病型、手足口病ev71ev71病毒病毒 、甲型流感病毒、甲型流感病毒h1n1-bjh1n1-bj株和株和h1n1-gxh1n1-g

12、x株、株、h3n2h3n2及乙型流感病毒的作及乙型流感病毒的作 用。用。 l 体内抑制甲型流感病毒药效实验：体内抑制甲型流感病毒药效实验： 采用流感病毒采用流感病毒a1a1（h1n1h1n1）鼠肺适应株）鼠肺适应株fm1fm1，对小鼠呼吸道进行感染后，对小鼠呼吸道进行感染后 ，形成病毒性肺炎的实验模型；以国际公认的抗流感病毒药物病毒，形成病毒性肺炎的实验模型；以国际公认的抗流感病毒药物病毒 唑（利巴韦林注射液），作为小鼠体内阳性药物对照。唑（利巴韦林注射液），作为小鼠体内阳性药物对照。 结果表明，结果表明，“馥感啉口服液馥感啉口服液” ” 剂量在剂量在200mg/kg200mg/kg以上，对小

13、鼠感染流以上，对小鼠感染流 感病毒感病毒a1(h1n1)fm-ia1(h1n1)fm-i鼠肺适应株，具有治疗效果。鼠肺适应株，具有治疗效果。 cdc病毒预防控制所，病毒预防控制所，2013年年5月，待发表月，待发表 u 以陕西省中医院研究院附属医院为牵头单位，共以陕西省中医院研究院附属医院为牵头单位，共4 4家中心。家中心。 u 以以清热解毒口服液清热解毒口服液为对照。为对照。 u 采用采用双盲双模拟双盲双模拟的临床试验方法。的临床试验方法。 u 感冒感冒和和经常感冒患儿经常感冒患儿404404例例 u 结果表明：结果表明： 本品治疗小儿感冒和经常感冒的总有效率分别为本品治疗小儿感冒和经常感冒

14、的总有效率分别为94.8%94.8%、91.1%91.1%， 均明显优于对照组，均明显优于对照组，p0.05p0.05。 解热速度缓和，止咳化痰效果明显。解热速度缓和，止咳化痰效果明显。 广谱的抗病毒和抑菌广谱的抗病毒和抑菌作用，且能显著作用，且能显著提高细胞免疫功能。提高细胞免疫功能。 3 3例患儿服药后出现面红，皮疹（未作处理，例患儿服药后出现面红，皮疹（未作处理，1 1小时后缓解），未小时后缓解），未 发现其他的毒副作用。发现其他的毒副作用。 前期临床研究前期临床研究 （1992/2-1993/91992/2-1993/9） 前期临床研究前期临床研究 馥感啉中保研究项目设计（馥感啉中保研

15、究项目设计（2012/3-2013/102012/3-2013/10） 目的：目的：评价馥感啉口服液治疗小儿感冒气虚风热证缩短病程作评价馥感啉口服液治疗小儿感冒气虚风热证缩短病程作 用和症状改善作用，以及临床应用的安全性。用和症状改善作用，以及临床应用的安全性。 总体设计：总体设计：随机双盲、阳性药平行对照、多中心、双侧差异性随机双盲、阳性药平行对照、多中心、双侧差异性 检验。检验。 多中心：多中心：以天津中医药大学第一附属医院为牵头单位，重庆、以天津中医药大学第一附属医院为牵头单位，重庆、 南宁、南昌等南宁、南昌等7 7家家为参加单位。为参加单位。 随机：随机：以中心为分层因素的区组随机方法

16、。以中心为分层因素的区组随机方法。 对照：对照：以小儿解表口服液为阳性对照药。以小儿解表口服液为阳性对照药。 双盲双模拟双盲双模拟 对小儿对小儿感冒（气虚风热证）感冒（气虚风热证）480480例进行临床观察。例进行临床观察。 疗程：疗程：1 1周周。1 1周以内痊愈者随时停药。周以内痊愈者随时停药。 有效性评价指标有效性评价指标 （1 1）感冒持续时间；）感冒持续时间； （2 2）疗后）疗后3 3、7 7天疾病疗效天疾病疗效； （3 3）继发下呼吸道感染比例；）继发下呼吸道感染比例； （4 4）中医证候疗效；）中医证候疗效； （5 5）单项症状疗效。）单项症状疗效。 以以感冒持续时间感冒持续时

17、间为主要观察指标。为主要观察指标。 评价评价 指标指标 安全性评价指标安全性评价指标 生命体征生命体征 血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能肾血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能肾 功能功能 不良事件不良事件 馥感啉中保研究项目设计要点馥感啉中保研究项目设计要点 u1 1. .感冒持续时间感冒持续时间 u2.2.疾病疗效评价标准疾病疗效评价标准 u3. 3. 继发下呼吸道感染比例继发下呼吸道感染比例 u4.4.中医证候疗效标准中医证候疗效标准 u5.5.中医单项症状疗效评价标准中医单项症状疗效评价标准 临床临床 试验试验 评估评估 馥感啉中保研究项目设计要点馥感啉中保研究项目设计要点 药物

18、组成药物组成 鬼针草、野菊花、西洋参、黄芪、板蓝根、香菇、浙贝母、麻黄鬼针草、野菊花、西洋参、黄芪、板蓝根、香菇、浙贝母、麻黄 、前胡、甘草、蜂蜜。、前胡、甘草、蜂蜜。 功能主治功能主治 清热解毒，止咳平喘，益气疏表，用于小儿感冒所引起的发热清热解毒，止咳平喘，益气疏表，用于小儿感冒所引起的发热 、咳嗽、气喘、咽喉肿痛。、咳嗽、气喘、咽喉肿痛。 适用人群适用人群 气虚体质的小儿感冒时；气虚体质的小儿感冒时； 反复呼吸道感染气虚证患儿感染期。反复呼吸道感染气虚证患儿感染期。 适宜病证适宜病证 小儿感冒（气虚风热证）小儿感冒（气虚风热证） 作用特点作用特点 双重途径抗病毒的作用机制与中医双重途径抗

19、病毒的作用机制与中医“扶正祛邪扶正祛邪”的关系？的关系？ 馥感啉口服液的目前定位馥感啉口服液的目前定位 评价广泛条件下，临床应用馥感啉口服液的评价广泛条件下，临床应用馥感啉口服液的安全性及风险因素安全性及风险因素，包，包 括不良事件括不良事件/ /反应发生率、影响因素、不良反应类型、不良反应特反应发生率、影响因素、不良反应类型、不良反应特 征等。征等。 探索馥感啉口服液在临床实际治疗小儿急性上呼吸道感染的探索馥感啉口服液在临床实际治疗小儿急性上呼吸道感染的效果效果免免 疫功能等）的改善情况、缩短病程作用（感冒持续时间）、预防继疫功能等）的改善情况、缩短病程作用（感冒持续时间）、预防继 发下呼吸

20、道感染等。发下呼吸道感染等。 建立馥感啉口服液临床实际应用建立馥感啉口服液临床实际应用登记研究、质控、数据管理和统计登记研究、质控、数据管理和统计 分析平台分析平台，积累临床使用数据，为馥感啉口服液科学、合理、安全，积累临床使用数据，为馥感啉口服液科学、合理、安全 应用提供可靠数据支持。应用提供可靠数据支持。 异质性异质性（如：年龄段差异、病情差异、合并治疗等）。（如：年龄段差异、病情差异、合并治疗等）。 评价广泛条件下，应用馥感啉口服液的评价广泛条件下，应用馥感啉口服液的有效性有效性，包括主要症状和体，包括主要症状和体 征（风热症状、气虚症状、根据上述研究结果，为馥感啉口服液临征（风热症状、

21、气虚症状、根据上述研究结果，为馥感啉口服液临 床床用药指南和说明书用药指南和说明书的撰写、修订提供数据支持。的撰写、修订提供数据支持。 研究研究 目的目的 四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 采用采用流行病学观察流行病学观察性研究方法，性研究方法， 融合融合安全性安全性监测监测(adrm)(adrm)、有效性有效性评价评价 （临床治疗学特点挖掘（临床治疗学特点挖掘) )，整体评价馥，整体评价馥 感啉口服液在临床实际感啉口服液在临床实际( (真实世界真实世界) )情情 况下治疗小儿急性上呼吸道感染的安况下治疗小儿急性上呼吸道感染的安 全性和有效性。全性和有效

22、性。 研究研究 设计设计 四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 馥感啉口服液上市后再评价研究设计示意图馥感啉口服液上市后再评价研究设计示意图 四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 研究对象研究对象 在医疗机构儿科门诊就诊的急性上呼吸道感染患儿。在医疗机构儿科门诊就诊的急性上呼吸道感染患儿。 样本含量样本含量 参照参照iviv期临床试验相关规定，总样本量不低于期临床试验相关规定，总样本量不低于20002000例。例。 样本选择样本选择 本次研究采用观察性研究设计，采用本次研究采用观察性研究设计，采用多阶段抽样多阶段抽样的方法

23、选择样本。的方法选择样本。 n 第一阶段：根据馥感啉口服液市场销售分布，选择全国第一阶段：根据馥感啉口服液市场销售分布，选择全国4-54-5个个 地区作为监测区域；地区作为监测区域； n 第二阶段：在每个地区内，分别选择代表性的三级医院和二第二阶段：在每个地区内，分别选择代表性的三级医院和二 级医院，中、西医院各半，共计约级医院，中、西医院各半，共计约2020家医院参与本次研究；家医院参与本次研究； n 第三阶段：在每家样本医院，使用馥感啉口服液治疗小儿急第三阶段：在每家样本医院，使用馥感啉口服液治疗小儿急 性上呼吸道感染患儿作为本次安全性和有效性真实世界研究性上呼吸道感染患儿作为本次安全性和

24、有效性真实世界研究 的样本人群。的样本人群。 四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 观察时限和随访观察时限和随访 理论上，真实世界研究的观察时限应该是患儿实际连续使用理论上，真实世界研究的观察时限应该是患儿实际连续使用 馥感啉口服液的时间。鉴于小儿急性上呼吸道感染属于馥感啉口服液的时间。鉴于小儿急性上呼吸道感染属于自限自限 性疾病性疾病，其自然病程一般为，其自然病程一般为7 7天天左右，并且考虑到馥感啉口服左右，并且考虑到馥感啉口服 液在临床实际中主要应用于液在临床实际中主要应用于气虚风热感冒气虚风热感冒，本虚标实的病程，本虚标实的病程 将会延长。结合本次研

25、究的属性和实际需要，本次馥感啉口将会延长。结合本次研究的属性和实际需要，本次馥感啉口 服液安全性和有效性真实世界研究观察时限规定最长观察时服液安全性和有效性真实世界研究观察时限规定最长观察时 限为限为1414天天。 鉴于小儿急性上呼吸道感染的疾病特点，本次观察性研究设鉴于小儿急性上呼吸道感染的疾病特点，本次观察性研究设 计最多计最多3 3个随访点，即个随访点，即就诊处方时就诊处方时、用药后、用药后第第7 7天天和用药后和用药后第第 1414天天。用药后用药未满。用药后用药未满1414天者，则以用药最后一天为最后一天者，则以用药最后一天为最后一 次随访点。次随访点。 四、馥感啉口服液上市后再评价

26、设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 临床治疗效果指标设定临床治疗效果指标设定 根据小儿上呼吸道感染疾病特点，本次临床根据小儿上呼吸道感染疾病特点，本次临床 疗效分析效果指标设定为：疗效分析效果指标设定为： 退热起效时间；退热起效时间； 退热时间；退热时间； 疾病痊愈时间（风热症状，气虚症状等）；疾病痊愈时间（风热症状，气虚症状等）； 药物不良反应发生率；药物不良反应发生率； 继发下呼吸道感染发生率。继发下呼吸道感染发生率。 四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点 不同特征患儿的效果异质性分析不同特征患儿的效果异质性分析 如：不同性别、体质、发如：不同

27、性别、体质、发 病特征、病情病特征、病情( (中医证型、疾病分型中医证型、疾病分型) )、合并治疗等临床效果、合并治疗等临床效果 的差异的差异 ； 小儿急性上呼吸道感染疾病时间（病程）和用药时间分析；小儿急性上呼吸道感染疾病时间（病程）和用药时间分析； 预防继发性下呼吸道感染的分析；预防继发性下呼吸道感染的分析； 影响临床效果的多因素分析；影响临床效果的多因素分析； 合并疾病影响疗效分析；合并疾病影响疗效分析； 合并用药疗效影响分析；合并用药疗效影响分析； adradr统计分析重点；统计分析重点； 不良事件发生率；不良事件发生率； 药物不良反应发生率；药物不良反应发生率； 影响药物不良反应的单因素和多因素分析；影响药物不良反应的单因素和多因素分析； 药物不良反应特征分析。药物不良反应特征分析。 临床临床 挖掘挖掘 分析分析 重点重点 四、馥感啉口服液上市