构建企业药品安全体系培训讲座

1、. 构建药品安全体系的必要性与紧迫性构建药品安全体系的必要性与紧迫性 控制药品安全方面常见问题与相关隐患控制药品安全方面常见问题与相关隐患 构建企业药品安全体系的相关建议构建企业药品安全体系的相关建议 一一实施方案与应急措施实施方案与应急措施 . 企业风险管理分类与结构企业风险管理分类与结构 构建安全体系的必要性构建安全体系的必要性 药品安全背景知识药品安全背景知识 药品安全事件案例药品安全事件案例 国家相关政策法规国家相关政策法规 第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构 战略管理战略管理 经营管理经营管理 业务管理 资源管理 法务管理 战略风险公司治理 内部控制 研发活动 投资活动

2、 供应 生产 销售 售后服务 人力资源 资金 资产 信息 研发风险 投资风险 供应风险 生产风险 销售风险 售后风险 人力风险 资金风险 资产风险 信息风险 法律风险 企业风企业风 险管理险管理 4 nPESTPEST分析分析 p政治、经济、社会、技术等 nPorterPorter分析分析 p竞争者、新加入者、替代品、供应商、客户等 nSWOTSWOT分析分析 p优势、劣势、机会、威胁 第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构 5 First, Do right thing!First, Do right thing! Then, Do thing rightly!Then, Do t

3、hing rightly! n研发风险：技术、资金、人才风险研发风险：技术、资金、人才风险 n投资风险：投资项目、合作伙伴的风险投资风险：投资项目、合作伙伴的风险 n供应风险：原辅料质量、交货时间、价格、供应风险：原辅料质量、交货时间、价格、 汇率和供应商稳定性的风险汇率和供应商稳定性的风险 n生产风险：产品质量、交货时间的风险生产风险：产品质量、交货时间的风险 n销售风险：市场、价格、招投标、营销策略销售风险：市场、价格、招投标、营销策略 的风险的风险 n售后服务风险：客户满意度、不良反应、召售后服务风险：客户满意度、不良反应、召 回风险回风险 6 第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类

4、与结构 n人力资源风险：数量、素质风险人力资源风险：数量、素质风险 n财务风险：现金流、利率、汇率等风险财务风险：现金流、利率、汇率等风险 n资产风险：安全、效率风险资产风险：安全、效率风险 n信息风险：竞争情报与内部信息可靠性、及信息风险：竞争情报与内部信息可靠性、及 时性风险时性风险 第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构 7 n前通用电气前通用电气CEO说：说： p其实并不是GE的业务使我担心，而是有什麽人做了从法律 上看是非常愚蠢的事而给公司的声誉带来的损害，甚至使 公司毁于一旦 n上海华联制药的药品生产资质的被吊销就是上海华联制药的药品生产资质的被吊销就是 医药行业中最典型

5、的教训！医药行业中最典型的教训！ 第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构 8 n近年来我国药品安全问题（特别是恶性事件）频繁近年来我国药品安全问题（特别是恶性事件）频繁 爆发，如黑龙江齐齐哈尔第二制药厂、安徽华源制爆发，如黑龙江齐齐哈尔第二制药厂、安徽华源制 药有限公司、上海华联制药有限公司、广东佰易等药有限公司、上海华联制药有限公司、广东佰易等 一些制药企业因出现严重的药物不良事件，导致患一些制药企业因出现严重的药物不良事件，导致患 者生命受到危害，而主要责任人受到法律起诉，企者生命受到危害，而主要责任人受到法律起诉，企 业受到严厉查处或取消药品生产许可，甚至倒闭业受到严厉查处或取

6、消药品生产许可，甚至倒闭 n当前药品安全问题的影响因素相当复杂且涉及面广，当前药品安全问题的影响因素相当复杂且涉及面广， 与社会和医药产业内部矛盾的长期积累有密切关系，与社会和医药产业内部矛盾的长期积累有密切关系， 包括将药品价格与包括将药品价格与“看病贵看病贵”关联、政府不断压低关联、政府不断压低 药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等 n药品安全已成为社会焦点问题，企业做为药品安全药品安全已成为社会焦点问题，企业做为药品安全 的第一责任人，其责任是不可推卸的的第一责任人，其责任是不可推卸的 第一章：构建安全体系的必要性 9 n构建安全体系的预期目标构建安全体系的预

7、期目标 p制定药品安全规范 p制定药品安全审计程序 p制定药品安全预警和报警程序 p制定药品安全事故应对方案和程序 n构建安全体系的紧迫性构建安全体系的紧迫性 p国家监管部门面临严厉的问责制 p已有的药品标准可能存在着诸多问题 p企业原有的生产体系存在太多的管理漏洞 p绝大部分企业均未建立药物警戒体系 p医药产业生存环境恶劣，企业面对安全往往措手不及，且 为弱势群体！ 10 第一章：构建安全体系的必要性 n药品风险的来源：药品风险的来源： p自身风险：已知和未知的不良反应 p人为风险：质量问题、不合理用药、用药差错、认知局限 n影响这些风险的主要因素：影响这些风险的主要因素： p产品质量的稳定

8、性和均一性 p产品的风险/效益比 n风险产生的原因：风险产生的原因： p上市前产品质量、临床前研究和临床研究的局限性，如： 设计缺陷、范围窄、临床研究人数、受试者年龄、研究时 间短等存在问题 p生产过程质量管理的缺陷 p上市后安全性研究和评价水平的局限性 p合理用药管理的缺失、用药错误、药品推广问题 p科学认知全面性的局限 11 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 n药品生命周期内的风险管理药品生命周期内的风险管理 12 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 n药品风险管理的主要阶段：药品风险管理的主要阶段： p上市前研究 l依照药品质量、风险/效益评价标准进行相关数据的研究、收 集和管

9、理 l依据：参考FDA上市前风险评估指南、我国药品注册法规 及研究技术指导原则 p上市后生产 l药品质量管理 l依据：GMP、 参考ICHQ9等 p上市后销售 l药物警戒管理 l依据：采用药物流行病学原理作为药品不良反应监测的工具、 参考FDA风险最小化执行方案的制定与应用指南、药物 警戒规范与药物流行病学评估指南 13 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 n药品的检验不同于一般商品药品的检验不同于一般商品 p一般电器、汽车和其他类别的商品可以进行逐件产品检验，每个 合格产品都是检验出来的。药品不同点在于其检验是破坏性实验， 检验过的产品不能药用。药品质量检验只能采用抽检，被抽验的 样品代

10、表一个批次的检验结果，并非每个产品都通过检验 n药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量 p国际公认：用抽取的少量样品代表一个批次的检验结果，其药品 批次合格的报告只是统计学结论，这一结论不一定可靠 n不能单纯通过检验报告判断药品是否安全，药品生不能单纯通过检验报告判断药品是否安全，药品生 产阶段的安全保障必须基于完善的药品生产质量保产阶段的安全保障必须基于完善的药品生产质量保 证体系（证体系（GMPGMP） p现阶段我国实施GMP的水平还亟待提高，也就是说持有GMP证书并 不代表产品就一定安全、有效 n现阶段产业政策的不协调和行业内恶性竞争惨烈，现阶段产业

11、政策的不协调和行业内恶性竞争惨烈， 致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧 14 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 n根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关 测试报告可以看到：测试报告可以看到： p注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不 合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及时很快 就能导致患者死亡 p现行国家药典规定检验现行国家药典规定检验2020支合格就可放行！支合格就可放行！ 15 6 6万支万支/ /批产品中批产品中 真实的不合格率真实的不合格率 从从2020支检测中发现支检

12、测中发现 不合格品的概率不合格品的概率 从从4040支检测中发现支检测中发现 不合格品的概率不合格品的概率 1%18.2%33.1% 5%64.2%87.2% 15%96.1%99.8% 30%99.9%100% 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 n我国目前有近我国目前有近50005000家药品生产企业，这些企业的药家药品生产企业，这些企业的药 品存在质量差异是业界不争的共识品存在质量差异是业界不争的共识 n同样是同样是GMPGMP认证合格的企业所生产的药品质量是否应认证合格的企业所生产的药品质量是否应 该是相同的呢？如果仅仅依据该是相同的呢？如果仅仅依据GMPGMP的理论，答案应该的理

13、论，答案应该 是肯定的。但是，我国目前由是肯定的。但是，我国目前由GMPGMP认证合格的企业所认证合格的企业所 生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步 n药品质量的差异很大程度是因为药品质量体系的差药品质量的差异很大程度是因为药品质量体系的差 异所造成的异所造成的 n那些通过我国监管机构那些通过我国监管机构GMPGMP认证合格的企业是否存在认证合格的企业是否存在 管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的 16 第一章：构建安全体系的必要性/相关知识 摘自RDPAC的报告观点 n历史回放历史回放（1 1） p2006年

14、7月27日，SFDA接到青海省局报告，西宁市部分患 者在使用安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”后， 出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良症状。随后， 广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门也分别报告了类似 病例，最终导致全国十余人死亡； p8月3日,卫生部连夜发出紧急通知，停用安徽华源生物药 业有限公司生产的药品“欣弗”；8月4日，SFDA发出紧急 通知，要求各省（区、市）对辖区内所有药品经营企业、 医疗机构销售和使用的“欣弗”药品采取控制措施，6月 以来华源共生产约370万瓶“欣弗”，主要销往全国各地 p8月10日，SFDA公布调查结果： l未按照批准的工艺参数灭菌：降低灭菌温度、缩短灭

15、菌时间、 增加灭菌柜装载量 l生产记录不完整 17 第一章：构建安全体系的必要性/典型案例 n历史回放历史回放（2 2） p10月16日，SFDA宣布处理结果： l没收该企业违法所得，并处2倍罚款 l责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，收回 企业大容量注射剂药品GMP证书 l撤销企业的“欣弗”药品的批准文号 l由安徽省药监部门依法监督销毁召回的“欣弗”药品 p11月1日，安徽华源总经理裘祖贻在家中自杀身亡； p随后几年安徽华源生物药业有限公司陷入了漫长的法律诉 讼和经济补偿争议之中 18 第一章：构建安全体系的必要性/典型案例 n成因分析与事后反思成因分析与事后反思 pSFDA注册

16、审批： l申报注册资料不真实，导致实际生产工艺与申报工艺不符的违法现 象，缺乏现场工艺核查 l产品研发过程不严谨，资料相互抄袭，明知生产工艺存在严重问题， 由于是仿制药，所以只能“将错就错” p生产质量管理： l人员培训不到位，质量意识不强 l车间24小时生产，没有清洁、设备维护保养时间 l产量与车间主任、工人的工资挂钩。造成生产操作随意性大，如加 快灌装速度、降低灭菌温度、减少灭菌时间、增加灭菌柜的装载量 l监控不到位，检验量不足，检验不到位 p药物警戒： l生产企业在接报临床出现严重不良反应后，不但未积极应对，反而 又发货30万瓶 l青海省局若一开始仅对企业罚款，而不是及时通报全国 19

17、第一章：构建安全体系的必要性/典型案例 n历史回放：历史回放： p1953年联邦德国药厂Chemie Grunenthal开始研究沙利度 胺(反应停)对中枢神经系统的作用，研究中发现该化合物 具有一定的镇静催眠作用，能够显著抑制孕妇的妊娠反应 p1957年10月反应停正式投放欧洲市场，被广泛使用为镇静 剂及预防妊娠性呕吐 p1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿（海豹胎） 的出生率明显上升 p1961年全世界市场召回及禁止上市 p1963年正式退市 p据保守估计因服用反应停而导致畸形婴儿有8000人，出生 前就已经因畸形死亡的婴儿约5000到7000人 p德国公司Chemie Grun

18、enthal为此支付了1.1亿西德马克的 赔偿，被迫倒闭 20 第一章：构建安全体系的必要性/典型案例 n老药新用后续研究动态：老药新用后续研究动态： p1965年以色列医生意外地发现反应停可以有效地减轻麻风 性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状 p1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎 作用 p1994年发现它有抗血管新生作用抗肿瘤作用 p1998年美国联邦食品和药品管理局（FDA）批准沙利度胺作 为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售 p2006年美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性 骨髓瘤或骨髓瘤 p2003年我国SFDA也批准常州制药厂有限公司沙利度胺原料 药和

19、片剂的生产 21 第一章：立项目的与目标 n在美国沙利度胺引发的风险管理计划：在美国沙利度胺引发的风险管理计划： p根据FDA、医疗机构和患者处得到的信息进行汇总、分析， 制订一个限制性处方的计划：防止孕期服用 p在所有药品标签上注明“所有处方医生、药师和已登记患 者，在服用沙利度胺时必须严格遵循在STEPS中列出的所 有项目”，药品包装上的警示应清楚鲜明 p将教育资料发至处方医师和注册药剂师处，确保所有患者 都能从宣教材料和处方医师处得到安全用药的信息 p患者在服药前应签订知情同意书，同时保证不将药品分给 他人服用，女性患者还必须进行妊娠测试，此后定期复查 （男女都应避孕） p企业主动进行患

20、者调查，发现有任何胎儿致畸可能，及时 告知FDA p处方量仅限28天，不能自动续方 22 第一章：立项目的与目标 n高度关注国家权威部门网站高度关注国家权威部门网站 pSFDA官方网站：http:/ n上市前研究：上市前研究： p国家药品审评中心：http:/ p药品技术转让注册管理规定 p中药品种保护指导原则（2009.2） p中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准（2008.6） p化学药品技术标准等5个药品审评技术标准（2008.6） p药品注册现场核查管理规定（2008.5） p上市化学药品变更研究的技术指导原则（2008.5） p化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要

21、求 （2008.1） p中药注册管理补充规定（2008.1） p中药、天然药物注射剂基本技术要求（2007.12） p吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则（2007.10） 23 第一章：构建安全体系的必要性/相关法规 n上市前研究：上市前研究： p药品注册管理办法（局令第28号）（2007.7） p中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则 （2007.4） p中药、天然药物稳定性研究技术指导原则（2006.12） p手性药物质量控制研究等4个技术指导原则（2006.12） p非处方药说明书规范细则（2006.10） p国家标准化学药品研究等6个技术指导原则（2006.8） p中药

22、、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原 则（2006.6） p药品说明书和标签管理规定（局令第24号）（2006.3） p药物非临床研究质量管理规范（局令第2号）（2003.8） p药物临床试验质量管理规范（局令第3号）（2003.8） p药品研究实验记录暂行规定（2000.1） 24 第一章：立项目的与目标 n上市后生产：上市后生产： p国家药品认证中心：http:/ p药品生产质量管理规范（第二次征求意见稿）及有关附录 （2009.12） p中药注射剂安全性再评价质量控制要点 （2009.7） p药品生产企业实施药品质量受权人制度（2009.4） p依据98版药品生产质量管理规

23、范制订药品GMP认证检查评 定标准（2007.10） p非处方药说明书规范细则（2006.10） p药品生产监督管理办法（局令第14号）（2004.8） p药品生产质量管理规范（1998年修订）（局令第9号） （1999.6） p关于国家基本药物品种检验工作的指导意见（09.11） p关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见（09.11） p已颁布的12个企业“GMP审计模板”和“无菌药品生产关键控制” 指导 25 第一章：立项目的与目标 n上市后评价：上市后评价： p国家药品评价中心：http:/ p药品不良反应报告和监测管理办法（修订草案）（征 求意见稿）（2009.6） p药品重点监测管

24、理规范（试行）（2008.6） p药品不良反应报告和监测管理办法（局令第7号） （2004.3） 26 第一章：立项目的与目标 . 组织保障上的缺陷组织保障上的缺陷 药品研发体系中存在的问题药品研发体系中存在的问题 药品生产质量保证体系（药品生产质量保证体系（GMPGMP） 中存在的问题中存在的问题 药物警戒体系中存在的问题药物警戒体系中存在的问题 相关隐患相关隐患 28 n部分企业的质量安全体系缺乏有效的组织机部分企业的质量安全体系缺乏有效的组织机 构的管理支撑，一般仅安排一位副总级领导构的管理支撑，一般仅安排一位副总级领导 兼管兼管 p特别是一些大型集团，由于生产场地均在下属企业中，所 以

25、集团的安全管理形同虚设，而一旦发生问题可能对上级 集团的冲击影响最大 p上市后的安全与风险控制几乎为空白 n对于危机处理和风险预警未设立相关管理程对于危机处理和风险预警未设立相关管理程 序，一旦发生安全事件极可能出现重大危机序，一旦发生安全事件极可能出现重大危机 p通过一次安全事件压力测试就可将问题暴露无遗 第二章：常见问题与相关隐患/组织保障 29 研发能力不足，不能支撑标准提高、工艺改研发能力不足，不能支撑标准提高、工艺改 进和生产技术转移等进和生产技术转移等 研发机构缺少负责日常监控的研发机构缺少负责日常监控的QAQA部门部门 缺少规范的研发实验室管理理念的管理缺少规范的研发实验室管理理

26、念的管理 p目前研究人员习惯于大专院校等研究机构的松散管理，缺 少药物研发过程规范的和严格的管理（GLP） 文件管理有待完善文件管理有待完善 p研讨结果和阶段性报告停留在口头表达，未形成文件 p研究报告和记录未制订统一标准 p项目档案中缺少与研究项目相关的项目立项及评估、研究方案、 实验记录、检验原始记录、任何思路的改变及其原因、阶段性 结果（包括所有失败的结果）和报告等内容的完整资料 第二章：常见问题与相关隐患/研发问题 30 技术转让合同有待完善技术转让合同有待完善 p技术转让合同中缺少药品质量标准、研发过程中所有的知 识资料、杂质研究等有关药品安全责任方面的内容 知识转移不彻底知识转移不

27、彻底 p知识转移的程度是考察技术转让的一个重要指标，对一个 产品的认知程度将影响产品批准上市后规模化生产工艺的 执行性、过程质量控制的策略（即关键控制点和相关参数 的设置和质量监控）、产品的工艺验证和持续改进的策略 p如果转让方没有对杂质的安全性缺少认识，有可能引发产 品的不良反应，受让方将不得不承担后续的研究工作 第二章：常见问题与相关隐患/研发问题 31 杂质研究重视不够杂质研究重视不够 p在研究中更多地侧重于主成分的收率和产业化工艺放大， 没有把杂质的形成机制和衍化过程、杂质结构确认和安全 性研究作为研究目标 缺少研究项目的退出机制缺少研究项目的退出机制 p在研究结果有着很多不确定性、项

28、目失败属于正常的情况， 缺少退出机制，有可能导致本该退出的项目仍在继续，造 成研究经费浪费，甚至掩盖一些负面的研究结果而导致药 品安全隐患 第二章：常见问题与相关隐患/研发问题 32 质量部门因地位、权限及人员数量等原因质量部门因地位、权限及人员数量等原因 难以有效的开展动态产品质量管理工作：难以有效的开展动态产品质量管理工作： p企业质量部的地位有待提升，对影响产品质量的关键活动 缺少监督管理 l企业质量部普遍没有参与设备采购时标准的制定、设备的选 型等工作 l大部分企业的培训计划均由各部门单独提出培训需求，由人 力资源部门汇总报总经理批准。质量部们对培训计划没有批 准权，培训实施过程也没有

29、进行监控 p部分企业产品放行责任人级别较低（如QA经理），缺少书 面授权，放行容易受到上级干扰 p质量部门的人员数量不足，难以开展偏差调查、纠正和预 防措施（CAPA）跟踪、产品质量回顾等动态的质量监控 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 33 缺少产品质量风险管理缺少产品质量风险管理 p未针对产品的关键质量特性建立质量风险管理 pQA监控体系未按照产品的质量风险管理构建 p日常监控、偏差调查、自检等监控活动中未进行动态的质 量管理 产品工艺合理不合法现象产品工艺合理不合法现象 p部分产品存在与注册批准不符的问题，存在违规生产风险 l如某中药固体制剂工艺因主要生产设备的更新换代，使得生 产工

30、艺发生了变更，与注册批准的工艺不一致 l如某固体制剂配方中，批准的成分是明矾（以硫酸铝计）， 但实际投料是化学试剂硫酸铝钾，与注册批准不一致 p注册批准的标准限制了产品质量改进 p上市后产品的研发投入不足 l企业普遍存在对在生产的产品工艺和质量标准提高的研发工 作投入不足，主要原因表现在资金和人力投入不足 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 34 杂质控制不够杂质控制不够 p未按照化学药物杂质研究的技术指导原则的要求针对 产品进行杂质研究，并形成杂质档案 l目前企业普遍未进行杂质的研究，尤其对于注射剂和高敏感 的高风险产品，杂质可能是严重不良反应的原因。 l应注意产品中未知杂质、杂质量等的变

31、化，按照技术指导原 则的要求（大于0.05%必须报告、大于0.1%明确结构、大于 0.15%明确安全性）对其进行深入研究，对其形成机制、衍化 过程、杂质结构及安全性等建立杂质档案 验证主计划（验证主计划（VMPVMP）有待完善）有待完善 p验证总计划中没有按照产品的质量特性（CQAs）制定验证 的项目范围，其验证范围缺少动态管理的理念，大部分企 业用年度验证计划替代VMP l验证项目不局限于国家批准的内容，还应包含企业在生产过 程中发现对影响产品质量、产品稳定性的各风险点 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 35 培训有待完善培训有待完善 p培训项目的针对性不强，总经理的培训是盲点 l我们看

32、到企业总经理的质量意识对质量部的药品放行和药品 质量决策有着重大影响，对总经理的培训特别是对专长于销 售和财务的总经理进行药品安全和质量方面的培训尤为重要 p培训师管理不足，如没有建立培训师档案 l目前企业内部的培训大多是由内部管理人员作为培训师，但 培训师均没有建立档案，对培训师的资质、培训；培训课件 的审查批准和培训效果没有建立管理和评估程序，这很难保 证培训的质量 设备采购与确认的问题设备采购与确认的问题 p企业没有建立设备采购的用户需求标准（URS）制定程序 l企业目前采购设备时，采购前期普遍没有制订用户需求标准， 这个过程中没有质量部的参与，没有经过质量部的批准 第二章：常见问题与相

33、关隐患/生产问题 36 产品质量回顾有待完善产品质量回顾有待完善 p缺少相关文件、回顾项目不全、周期过长，难以及时发现 不良趋势和风险 l如生产批次多、数量大的产品，回顾周期仍为一年 l部分企业虽制订了产品质量回顾SOP，但内容不完全，未对环 境、原料质量、工艺用水、设备运行、供应商等影响产品质 量的方面一同进行回顾和分析。 p用产品回顾性验证替代产品质量回顾 物料管理和供应商审计物料管理和供应商审计 p供应商审计资料缺少供应商现场审计的核查表 p核查表中缺少对影响原料药质量的关键因素的核查，例如 杂质控制、关键物料、稳定性研究等 p中药材未按照药典标准制定企业质量标准，并未进行全项 检测 p

34、中药提取物采购行为可能会有法规问题 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 37 偏差调查有待完善偏差调查有待完善 p偏差仅涉及生产过程，对仓储、运输、文件、质量检验、 培训、销售等方面的偏差没有纳入偏差调查程序 p偏差向上报告的监督机制不完善 l对违规操作虽均建立了惩罚程序，但如果监控不到位，操作人 员会有隐瞒不报的倾向，不利于质量管理，不能及时发现问题 p目前企业进行偏差调查的目的，不是调查偏差原因和制订 纠正和预防措施（CAPA），防止类似情况再次发生，减少 质量风险，而只是为了产品放行 l有些企业虽建立了风险等级，但缺少分级的标准，缺少有效的 风险评估方法 l有些企业风险分级是建立在是否

35、影响批放行的基础上，是否影 响放行仅取决于QA的直观判断 p纠正和预防措施的跟踪、评价不足 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 38 自查与日常自查与日常QAQA监控中存在的问题监控中存在的问题 p对自查中发现的问题，所制定的措施只停留在纠正层面， 未针对根本原因制定预防措施 p对发现的问题缺少风险评估 pQA部门对日常监控报告缺少汇总、分析、调查和评估，并 未制定纠正预防措施 l所有企业每年会定期进行自检，每个季度甚至每个月进行专项 检查，但对检查的结果多停留在就事论事层面，缺乏系统的分 析和对根本原因的调查，更加没有针对根本原因制订纠正和预 防措施，以防止问题再次发生。 l如一个车间多次

36、发生清场时清洁不彻底的问题。对于这种多次 发生的问题企业没有针对这一问题，组织人员进行调查分析寻 找其根本原因，是人的操作问题？清洁消毒方法问题？设备本 身问题？ 第二章：常见问题与相关隐患/生产问题 39 组织机构不健全组织机构不健全 p大部分企业有关药品警戒的组织机构仍属空白 p有些企业虽设立了药品质量与安全部，但仅限于药品不良 反应收集和报告，停留在被动应对的层面 p集团/下属企业均未设立医学部，缺少医学专业背景的专 职人员 未制订风险管理计划（未制订风险管理计划（RMPRMP） p大部分企业均未建立RMP p产品风险管理计划是对药品风险的一种主动管理体系，对 于大输液、中药注射剂、高活

37、性的性激素类药品（包括计 划生育药品）等易导致严重不良反应的高风险药品，建立 RMP尤为重要 第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒 40 药品不良反应管理不健全药品不良反应管理不健全 p集团缺少要求下属企业上报药品不良反应信息的报告体系 和处理程序 p企业对药品不良反应信息的收集工作只限于接听投诉电话 等，缺少主动收集 p顾客满意度调查表中缺少不良反应的调查内容 p未把完善产品质量和产品说明书作为药品不良反应调查和 评估的目标 p缺少不良反应跟踪调查的程序和经费保障 p药品不良反应报告没有单独归档，而归入投诉档案 第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒 41 药品召回没保障药品召回没保障 p产品

38、召回的程序没有通过模拟召回验证 p部分药品的销售渠道很难控制，不能全部召回 p分销商合同中缺少主动提供药品安全信息的责任 对销售体系缺少必要的技术支持对销售体系缺少必要的技术支持 p不能对医生、药师和患者进行必要的安全用药教育 p不能及时和正确引导医生临床合理用药 第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒 42 第二章：常见问题与相关隐患/相关隐患 n体系、组织保障和人员能力的缺陷将引发体系、组织保障和人员能力的缺陷将引发 p难以保证及时发现问题，必然导致无法有效应对 p产品放行责任人级别较低（如QA经理），放行容易受到上 级干扰，不能独立行使其质量职责 p质量部人员缺少，不能进行动态质量管理，难

39、以及时发现 生产过程中的重大隐患 n相关管理软件的缺陷将引发相关管理软件的缺陷将引发 p缺少系统的文件管理体系、不能保证研究资料的真实性、 完整性，对产品研究过程缺少可追溯性，影响产品上市后 的工艺和质量进一步研究和完善工作 p药品安全难以保障 p产品将缺乏持续的市场竞争力 n安全事件的危机处理直接关系到企业的生存安全事件的危机处理直接关系到企业的生存 . 构建企业药品安全管理组织体系构建企业药品安全管理组织体系 建议对生产的药品进行风险分级管理建议对生产的药品进行风险分级管理 构建药品研发安全管理体系构建药品研发安全管理体系 构建药品生产质量安全管理体系构建药品生产质量安全管理体系 构建药物

40、警戒体系构建药物警戒体系 44 n在最高层面成立质量安全委员会在最高层面成立质量安全委员会 p由主要领导担任质量安全委员会正、副主任 p由全部下属企业的质量副总/总监/质量受权人作为成员 n质量安全委员会下设常务办事机构质量安全委员会下设常务办事机构质量质量 安全部安全部 p选派适量素质高、专业水平高、经验丰富、沟通能力强 的人员负责日常工作 p确保企业药品安全监管工作处于可控和常态化 n建议立即选择高危点进行安全事件应急测建议立即选择高危点进行安全事件应急测 试，及时发现问题，及早预警和弥补体系试，及时发现问题，及早预警和弥补体系 缺陷缺陷 第三章：体系建设的相关建议/构建体系 45 n制定

41、集团质量安全方针目标制定集团质量安全方针目标 n制定集团质量安全行动计划制定集团质量安全行动计划 n制定集团风险管理计划制定集团风险管理计划 n定期研究集团及所属企业质量安全状况定期研究集团及所属企业质量安全状况 n对存在的重大隐患问题及时采取有效预警措对存在的重大隐患问题及时采取有效预警措 施和解决措施施和解决措施 n对发生的重大不良事件采取紧急应对措施对发生的重大不良事件采取紧急应对措施 第三章：体系建设的相关建议/构建体系 46 n在质量安全委员会的领导下进行工作在质量安全委员会的领导下进行工作 n对所属企业进行调研，做到心中有数对所属企业进行调研，做到心中有数 n对所属企业进行分层次、

42、针对性培训对所属企业进行分层次、针对性培训 n制定年度审计计划，组织不同的审计组，分别对制定年度审计计划，组织不同的审计组，分别对 企业的研发、生产、警戒体系进行审计企业的研发、生产、警戒体系进行审计 n指导并协助企业妥善处理发生的不良事件指导并协助企业妥善处理发生的不良事件 n对重大不良事件进行危机处理对重大不良事件进行危机处理 n建立企业质量安全报告制度，对报告建立企业质量安全报告制度，对报告/ /报表进行统报表进行统 计分析，及时发现潜在问题，及时通报预警计分析，及时发现潜在问题，及时通报预警 n建立质量安全信息中心，及时掌握政策动态，为建立质量安全信息中心，及时掌握政策动态，为 企业服

43、务企业服务 n处理领导交办的日常事务处理领导交办的日常事务 第三章：体系建设的相关建议/构建体系 47 n按风险分为高、较高、低三个风险等级按风险分为高、较高、低三个风险等级 n高风险药品管理高风险药品管理 p定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者死亡或严重不可逆性 损伤的药品。例治疗性输液、大输液、抢救用药、中药注射剂等产品 p对于此类产品应制定从研发、生产过程的质量监控到临床药物警戒的整 体风险管理计划，以保证药品全过程的安全 n较高风险药品管理较高风险药品管理 p定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者严重伤害的药品。例 激素类、青霉素、头孢霉素类等高活性、高致敏产品 p对于此

44、类的新药和仿制药品，应针对最易产生风险的药品生产和使用环 节制定风险管理计划 n低风险药品低风险药品 p定义：是指质量缺陷或不适当使用一般不足以造成患者严重不良反应的 药品。例营养补充剂、用于治疗普通胃肠道疾病的口服制剂等产品 p对于此类仿制药品，由企业自己进行风险管理 第三章：体系建设的相关建议/风险分级 48 建立健全组织结构（特别是研发建立健全组织结构（特别是研发QAQA） 完善文件管理系统完善文件管理系统 重视技术转让和知识转移重视技术转让和知识转移 加强杂质研究加强杂质研究 建立健全研究项目的退出机制建立健全研究项目的退出机制 第三章：体系建设的相关建议/研发 49 建立健全生产质量

45、监督管理文件体系建立健全生产质量监督管理文件体系 完善各企业质量保证体系的组织结构完善各企业质量保证体系的组织结构 p统一下属企业的质量受权人和质量保证体系的组织结构 ， 建议采用如下组织结构图1或图2 第三章：体系建设的相关建议/生产 总经理总经理 生产部经理生产部经理质量部经理质量部经理 质量副总质量副总/QP 总经理总经理 生产部经理生产部经理质量部经理质量部经理/QP 图1图2 50 完善产品放行责任人职责和放行管理程序完善产品放行责任人职责和放行管理程序 加强各企业质量管理部门的人员配备及文件加强各企业质量管理部门的人员配备及文件 系统系统 p针对产品的关键质量特性建立质量风险管理系统 p按质量风险管理系统建立监控体系，确保实施日常监控、 偏差调查、风险评估、自查、投诉召回等动态质量管理 第五章：体系建设的相关建议/生产 经验证、确认的质量体系：可稳 定地生产出符合质量标准的产品 发现体系失效/不良趋势：来自：偏