循证医学：第六章 系统综述

1、第六章第六章 系统综述系统综述 (Systematic review) “在在1010年之内，作为医学生你们学到的年之内，作为医学生你们学到的 一半知识都会被证明是错误的；而且麻烦一半知识都会被证明是错误的；而且麻烦 的是没有老师能够告诉你们是哪一半。的是没有老师能够告诉你们是哪一半。” Dr Sydney Burwell ( (前哈佛大学医学院院长前哈佛大学医学院院长) ) 引引 言言 医学界最流行的一句话是医学界最流行的一句话是“证据在哪证据在哪 里里?”证据是决策的重要信息来源证据是决策的重要信息来源 系统综述（系统综述（systematic review）被公认）被公认 为客观地评价和

2、综合针对某一特定问题为客观地评价和综合针对某一特定问题 研究证据的最佳手段，被视为循证决策研究证据的最佳手段，被视为循证决策 最高级别的证据。最高级别的证据。 引引 言言 教学要求教学要求 课程目的： 了解系统综述概况 熟知系统综述步骤及其注意事项 掌握系统综述常见偏倚及其控制 课程内容： 系统综述及Meta分析相关概念 系统综述与Meta分析的联系及区别 系统综述写作的一般步骤 常见偏倚及控制 目录目录 第一节 概述 第二节 步骤与方法 第三节 偏倚及其控制 第一节第一节 概概 述述 （systematic review，SR），也称），也称 “ ”，是由，是由Archie Cochrane

3、在在1979年提出的一种全新年提出的一种全新 的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病 因、诊断、治疗或预后等），因、诊断、治疗或预后等），系统、全面地收集全世系统、全面地收集全世 界所有界所有已发表或未发表的研究，采用临床流行病学的已发表或未发表的研究，采用临床流行病学的 原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文 献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。 针对某个主题进行原始文献的二次研究针对某个主题进行原始文献的二次研究 在复习、分析、整理

4、和综合针对该主题的在复习、分析、整理和综合针对该主题的全全 部部原始文献的基础上进行原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法综述过程依照一定的标准化方法 是循证决策的良好是循证决策的良好依据依据 为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和Meta分析？分析？ 海量信息需要整合海量信息需要整合 避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林” 克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷 连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁 引言引言 系统综述与传统综述的区别系统综述与传统综述的区别 特征特征叙述性文献综述叙述性文献综述系统评价系统评价 研究的问题研究的问题涉及的范围常较广泛涉及的范围常

5、较广泛常集中于某一问题常集中于某一问题 原始文献的来源原始文献的来源常未说明、不全面常未说明、不全面明确，常为多渠道明确，常为多渠道 检索方法检索方法常未说明常未说明有明确的检索策略有明确的检索策略 原始文献的选择原始文献的选择常未说明，有潜在偏倚常未说明，有潜在偏倚有明确的选择标准有明确的选择标准 原始文献的评价原始文献的评价评价方法不统一或未评价评价方法不统一或未评价有严格的评价方法有严格的评价方法 结果的综合结果的综合多采用定性方法多采用定性方法多采用定量方法多采用定量方法 结论的推断结论的推断有时遵循研究依据，较主观有时遵循研究依据，较主观多遵循研究证据，较客观多遵循研究证据，较客观

6、结果的更新结果的更新未定期更新未定期更新定期根据新试验进行更新定期根据新试验进行更新 引言引言 Cochrane系统综述是指系统综述是指Cochrane协作网成员在协作网成员在 统一工作手册指导下，在相应统一工作手册指导下，在相应Cochrane评价组评价组 编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。 引言引言 综述综述 Meta分析分析系统综述系统综述 From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford. 引

7、言引言 第二节 方法和步骤 系统综述遵循一个结构式程序系统综述遵循一个结构式程序: 建立一个规范化的问题建立一个规范化的问题 综合资料搜索综合资料搜索 无偏选择研究无偏选择研究 文献的严格评阅文献的严格评阅 收集提取资料收集提取资料 分析并形成结果分析并形成结果 （meta-分析）分析） 定期更新定期更新 系统综述不一定要包含系统综述不一定要包含meta分析分析 拟定研究计划拟定研究计划 收集资料收集资料 根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写过录表，建立数据库提取信息，填写过录表，建立数据库 计算各独立研究的

8、效应大小计算各独立研究的效应大小 异质性检验异质性检验 敏感性分析敏感性分析 总结总结报告报告 一、拟定研究计划一、拟定研究计划 明确研究目的明确研究目的 提出检验假设提出检验假设 确定文献的纳入和排除标准确定文献的纳入和排除标准 制定信息摘录表，摘录入选文献信息制定信息摘录表，摘录入选文献信息 提出提出临床问题临床问题PICO原则原则 P population/patients 人群人群/病人群病人群 关心的是哪一类病人群或对象关心的是哪一类病人群或对象 I intervention/exposure 干预干预/暴露暴露 我们所感兴趣的治疗策略，诊断试验或暴露是什么？如一种药我们所感兴趣的治

9、疗策略，诊断试验或暴露是什么？如一种药 物、食物，外科手术方式，诊断试验或暴露于一种化学物、食物，外科手术方式，诊断试验或暴露于一种化学？ C comparison or control comparison or control 比较物或对照比较物或对照 我们感兴趣的干预措施相比较的对照物、处理策略、试验或暴我们感兴趣的干预措施相比较的对照物、处理策略、试验或暴 露是什么？露是什么？ O outcome outcome 结果结果 病人经干预处理后得到的结果是什么？病人经干预处理后得到的结果是什么？ 案例案例1: 皮肤感染皮肤感染 一个一个2828岁男性，在过去岁男性，在过去8 8个月中反复发

10、生皮肤个月中反复发生皮肤 疖肿，应用过几个疗程的抗生素。疖肿，应用过几个疗程的抗生素。 能否预防复发能否预防复发? 组织问题（组织问题（PICO) P P opulation ：人群 复发性皮肤感染的病人 I I ndicator (intervention, test, etc)：干预 抗生素治疗 C C omparator：对照 对照不治疗 OO utcome：结果 降低复发率? 预防问题预防问题: : askask Patient/ Population Outcome Intervention/ Exposure Comparison 临床问题的组成PICO 肝硬化病人预防 食道静脉出

11、血 HBSAg(+)产妇 婴儿预防感染 5-单硝酸异山 梨醇酯加上螺内酯 注射乙肝疫苗 螺内酯 空白对照 预防再出血? 减少乙肝感染率？ 成本-效果比 食道癌的高危对象 维生素矿物质空白对照 减低食道癌的 发生率？ 一个一个6464岁男性肥胖病人，曾尝试过岁男性肥胖病人，曾尝试过 无数减肥方法。看到报纸上有关无数减肥方法。看到报纸上有关 “瘦瘦 身夹克身夹克” ChitosanChitosan（聚氨基葡萄糖）。聚氨基葡萄糖）。 他问你的建议。他问你的建议。 案案 例例 2： 组织问题（组织问题（PICO) P P opulation 肥胖病人（肥胖病人（ obesobes* * OR over

12、weight OR overweight ) ) I I ndicator chitosan chitosan 治疗治疗 C omparator 对照安慰剂对照安慰剂 O utcome 体重下降体重下降 ( ( weight loss )weight loss ) 治疗的问题治疗的问题: : askask Patient/ Population Outcome Intervention/ Exposure Comparison 临床问题的组成PICO 对无法手术切 除的NSCLC 对有后腹膜淋巴 结转移的肝癌患者 放疗基础上进行 化疗 放射治疗 相比单纯的放疗 相比化疗 改善生存率? 能否改善

13、病人的 生存质量？ 狼疮肾炎（IV型） 患者 激素基础上免 疫抑制剂治疗 单纯治疗 延长生存期？ 案案 例例 3： 一一3535周早产儿在出生周早产儿在出生6 6周后常规检查时，医生告周后常规检查时，医生告 诉他的父母：孩子将来可能发生听力障碍。诉他的父母：孩子将来可能发生听力障碍。 他的父母关心的问题是将来孩子听力障碍发生他的父母关心的问题是将来孩子听力障碍发生 的可能性有多大？的可能性有多大？ （问题：与足月产婴儿比较，早产儿传导性问题：与足月产婴儿比较，早产儿传导性 耳聋发生率是多少？耳聋发生率是多少？） 组织问题（组织问题（PICO) PICO) 患病率/发生率问题: ask Pati

14、ent/ Population Outcome Intervention/ Exposure Comparison 临床问题的组成PICO 男性人群 年轻男性 慢性胃炎人群 吸烟者 Hp阳性 的人群 HLA-B27阳性 未吸烟者 Hp阴性 人群 肺癌发生率 是否增加? 发生胃癌危险性 是否增加？ HLA-B27阴性 人群 强直性脊柱炎 发生概率是否 提高？ 案案 例例 4 4： 一女性第二次妊娠，初次怀孕一女性第二次妊娠，初次怀孕1818周时，通周时，通 过羊水穿刺诊断胎儿为唐氏综合症。现她过羊水穿刺诊断胎儿为唐氏综合症。现她 怀孕怀孕1 1月，她希望通过诊断手段帮她早期诊月，她希望通过诊断手

15、段帮她早期诊 断胎儿是否患有唐氏综合症？医生建议她断胎儿是否患有唐氏综合症？医生建议她 在怀孕前在怀孕前3 3月可采用生化和超声筛选方法。月可采用生化和超声筛选方法。 问题是：联合诊断试验是否较传统羊水穿问题是：联合诊断试验是否较传统羊水穿 刺更可靠？刺更可靠？ P P opulation 怀孕女性（怀孕女性（pregnant women） I I ndicator 血生化超声血生化超声(nuchal translucency ultrasound screening plus serum biochemistry) C omparator 羊水穿刺（羊水穿刺（amniocentesis） O

16、 utcome 唐氏综合症诊断精确性（敏感性和特异性）唐氏综合症诊断精确性（敏感性和特异性） (accurate diagnosis of Downs syndrome) 诊断问题诊断问题: : askask Patient/ Population Outcome Intervention/ Exposure Comparison 临床问题的组成PICO 急诊肾区绞痛 血尿患者 反复发作胸闷 EKG阴性患者 消化病患者 Hp检测 B超 呼气试验 平板试验 腹部平片 胃镜检查 哪一个检查 阳性发生率高? 成本-效果比高低？ 24小时心电监测冠心病检测精 确性高低 二、收集资料二、收集资料 原则原

17、则 多途径、多渠道、最大限度、尽可能全面多途径、多渠道、最大限度、尽可能全面 途径途径 利用多途径广泛收集资料利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库多种电子资源数据库 参考文献的追溯参考文献的追溯 注意注意 未正式发表未正式发表“灰色文献灰色文献”（grey literature） 这些文献中可能包含阴性研究结果这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文会议专题论文 未发表的学位论文未发表的学位论文 临床试验注册登记系统临床试验注册登记系统 手工检索手工检索 专著内的章节专著内的章节 制药工业的报告制药工业的报告 文献检索文献检索 1、检索：、检索： 以一个信息量最大的资源开始以一个信息

18、量最大的资源开始 电子数据库电子数据库 Cochrane Review Group register Cochrane Controlled Trials Register MEDLINE EMBASE 其他合适的数据库其他合适的数据库 手工检索手工检索 (参考文献，会议摘要参考文献，会议摘要) 个人交流个人交流 三、根据入选标准选择合格的研究三、根据入选标准选择合格的研究 检索大量的文献检索大量的文献 根据入选和排除标准进行仔细的筛选根据入选和排除标准进行仔细的筛选 挑出合格的研究进行系统综述和挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析分析 双人独立进行分析，分歧时需讨论并由第三人裁决双人独立

19、进行分析，分歧时需讨论并由第三人裁决 筛选筛选 定义入选标准和排除标准定义入选标准和排除标准 语言的限定语言的限定 发表年代，国家等发表年代，国家等 排除排除“坏坏”的研究（需要非常明确信服的定义）的研究（需要非常明确信服的定义） 每个研究至少有一个效应每个研究至少有一个效应 每个效应需要有统计的准确性每个效应需要有统计的准确性( (标准误标准误) ) 四、复习每个研究并进行质量分析四、复习每个研究并进行质量分析 方法学质量研究设计和实施过程中避免方法学质量研究设计和实施过程中避免 或减小偏倚的程度或减小偏倚的程度 精确度（随机误差的程度）精确度（随机误差的程度） 一般用可信限一般用可信限 的

20、宽度来表示的宽度来表示 外部真实性研究结果外推的程度外部真实性研究结果外推的程度 随机随机对照试验对照试验( (RCT) )的方法学质量考察的方法学质量考察: : 受试者分组是否真正随机受试者分组是否真正随机 随机方案是否隐藏随机方案是否隐藏 是否详细说明入选标准是否详细说明入选标准 组间基线是否可比组间基线是否可比 研究过程中是否使用了盲法研究过程中是否使用了盲法 对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否 报告失访原因报告失访原因 是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果）分析结果

21、患者的依从性（患者的依从性（compliance）如何）如何 随机对照试验的方法学质量的评估可以依随机对照试验的方法学质量的评估可以依 据目前被广泛接受的据目前被广泛接受的JadadJadad 的评分细则进行。的评分细则进行。 通过打分的方式进行质量评估。通过打分的方式进行质量评估。 JadadJadad 的评分采用的评分采用5 5分制：分制：1-21-2分为低质量；分为低质量； 3-53-5分为高质量。分为高质量。 条目评分标准 随机化 方法 恰当-如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分） 不清楚-试验描述为随机化，但没有告知随机分配产生 的方法（1分） 不恰当-如采用交替分配或类似方法的

22、半随机化（0分） 盲法恰当-使用完全一致的安慰剂或类似的方法（2分） 不详-试验称为双盲法，但未交代具体方法（1分） 非盲法-未采用双盲法或盲的方法不恰当（0分） 失访与 退出 具体描述了退出的数量和理由（1分） 未报告退出的数目或理由（0分） 要列出一个详细的清单（准确的剂量要列出一个详细的清单（准确的剂量，研究人数，研究人数， 年龄，年龄，研究的结局变量研究的结局变量等）等） 修整数据收集表修整数据收集表 从每篇文章中提取相应的数据从每篇文章中提取相应的数据 双双人双录入人双录入 工具：工具：Access, Epidata 五、五、提取信息，填写过录表，建立数据库提取信息，填写过录表，建立

23、数据库 六、六、计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小 分析并形成结果分析并形成结果 (meta分析分析) 1)效应值的合并效应值的合并 根据研究的结局选择不同的分析方法根据研究的结局选择不同的分析方法 Standardized mean difference Risk-ratio Odds-ratio Correlation coefficient Incidence and prevalence 筛选筛选 第一节第一节 系统综述的步骤系统综述的步骤 森林图 第一节第一节 系统综述的步骤系统综述的步骤 合并估计值合并估计值 无效线无效线 Zhai K et al. J Clin V

24、irol. 2015 Feb;63:84-90. 异质性判断异质性判断 七、异质性检验七、异质性检验 异质性异质性 Meta分析中不同研究间的变异分析中不同研究间的变异 目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并 性性 产生异质性的原因产生异质性的原因 研究设计不同研究设计不同 试验条件不同试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在协变量的存在 异质性分类：临床异质性、方法学异质性、统计异质性分类：临床异质性、方法学异质性、统计 学异质性学异质性 异质性检验异质性检验 P0.10，各独立研究结果

25、一致性较好，可采用固，各独立研究结果一致性较好，可采用固 定效应模型进行分析定效应模型进行分析 P0.10时时,认为各个研究间存在异质性，汇总分析认为各个研究间存在异质性，汇总分析 要持慎重态度要持慎重态度 异质性异质性 的处理的处理 忽略忽略 异质性异质性 固定效应固定效应 模型模型 检验检验 异质性异质性 有异质性有异质性 不合并不合并 合并合并 随机效应随机效应 模型模型 解释解释 亚组分析亚组分析Meta回归回归 敏感性分析敏感性分析 为保证结论的稳健性，可以对为保证结论的稳健性，可以对meta分析的结果进行分析的结果进行 敏感性分析敏感性分析(sensitivity analysis

26、) 若敏感性分析的前后结果没有本质上改变，说明若敏感性分析的前后结果没有本质上改变，说明 meta分析结果较为可信；若敏感性分析得到的结分析结果较为可信；若敏感性分析得到的结 果差别较大，则说明这些研究对结论影响较大，果差别较大，则说明这些研究对结论影响较大， 结论的稳定性较差。结论的稳定性较差。 八、敏感性分析八、敏感性分析 常用方法常用方法 进行分层进行分层Meta Meta 分析，比较分层后各组及其与合并分析，比较分层后各组及其与合并 效应间的差异效应间的差异 采用不同模型计算合并效应值并比较采用不同模型计算合并效应值并比较 根据论文质量，剔除质量相对较差的文献后重新根据论文质量，剔除质

27、量相对较差的文献后重新 进行进行Meta Meta 分析，比较剔除前后合并效应间的差异分析，比较剔除前后合并效应间的差异 根据根据样本量，去掉样本量太小或太大的研究样本量，去掉样本量太小或太大的研究 根据森林图，去掉一个效应特别的研究根据森林图，去掉一个效应特别的研究 九、总结报告九、总结报告 要求：报告书写格式规范要求：报告书写格式规范 参考：参考： PRISMA声明声明 （ 2009年提出的系统综述和年提出的系统综述和 Meta分析的优先报告条目分析的优先报告条目 ） PRISMA声明：声明： 由由27个条目组成的清单个条目组成的清单 和一个四阶段的流程图组成。可帮助改进和一个四阶段的流程

28、图组成。可帮助改进 系统综述和系统综述和meta分析的撰写和报告。主分析的撰写和报告。主 要针对随机对照试验的系统综述，尤其是要针对随机对照试验的系统综述，尤其是 对干预措施进行评价的研究，但并非测量对干预措施进行评价的研究，但并非测量 系统综述质量的工具。系统综述质量的工具。 图图 系统综述各阶段信息收集流程图系统综述各阶段信息收集流程图 第三节 偏倚及其控制 发表偏倚发表偏倚 语种偏倚 文献库偏倚 查找偏倚 选择偏倚选择偏倚 报告偏倚报告偏倚 一、偏倚的种类一、偏倚的种类 （一）发表偏倚（一）发表偏倚 定义定义 具有统计学显著性意义的研究结果（阳性结果）具有统计学显著性意义的研究结果（阳性

29、结果） 较无显著性意义和无效的结果（阴性结果）被报告和较无显著性意义和无效的结果（阴性结果）被报告和 发表的可能性更大。发表的可能性更大。 产生原因产生原因 医学文献中发表偏倚的问题相当严重医学文献中发表偏倚的问题相当严重 如果如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能分析只是基于已经发表的研究结果，可能 会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效 解决办法解决办法 好的好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，分析应包括所有与课题有关的可获得的资料， 但应尽最大可能收集未发表的研究但应尽最大可能收集未发表的研究 先行将所有的先行将所有的RCT进行登记

30、，通过这一系统随访并获进行登记，通过这一系统随访并获 得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径 应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数 量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响 （二）语种偏倚( language bias): 定义：指检索语言仅限于某种语言而产生的偏倚。 克服方法：克服语种偏倚需要研究者在资料收集阶段， 尽可能全面收集有关研究的所有语种文献，但这在实 际操作中具有一定困难。 （三）文献库偏倚(database bias) 医学界主要使用的几个文献检

31、索库绝大多数的 杂志来自于发达国家，以英语为主，发展中国家的杂 志比例很低。发展中国家的阳性结果的文章更可能易 于被这些文献库收录的杂志发表，从而引入的偏倚为 文献库偏倚。 （四）查找偏倚 定义：指检索文献过程中，研究者设立的检索词或者 检索策略不当所导致的偏倚。 克服方法：研究者在设定检索策略时要依据研究目的 进行反复修改和锤炼。 （五）选择偏倚 定义：指依据纳入和排除标准选择符合要求的文献时 产生的偏倚。 克服方法：研究者制定的纳入和排除标准要明确界定 设计类型、研究对象、暴露或干预措施、研究结局、 样本量、随访年限、语种等内容。同时，采用两人或 两人以上独立筛选的方式，对筛选结果不一致的文献 进行复核和第三方评议决定方式。 （六）报告偏倚 指系统综述数据提取过程中产生的偏倚。当一 些原始研究测量了多个结局变量，但进行系统综述时 仅仅纳入了有统计学意义的结局变量进行分析，没有 统计学意义的变量被忽略或不进行分析时，要考虑存 在报告偏倚的可能。 Meta分析检查上述偏倚的最佳途径分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究先根据一个基本的入选标准收集全部的研究 再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析 检查偏倚的程度检