arb在房颤预防中的地位天津市第一中心医院心内科卢成志

1、 l美国有近美国有近250250万房颤患者万房颤患者 l北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊 断的三分之一断的三分之一 l房颤发病率与年龄相关房颤发病率与年龄相关 4040岁以下的成年人，接近岁以下的成年人，接近1%1% 4040岁以上的成年人，为岁以上的成年人，为2.3%2.3% 6565岁以上的老年人，则高达岁以上的老年人，则高达5%5%以上以上 l 老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的 pstay bm et al. circulation 1997; 96: 2455-2461. l

2、中国人群房颤患病率为中国人群房颤患病率为0.7%0.7%，推测中国房颤患者，推测中国房颤患者 数接近数接近800800万万 l房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分 组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近 l回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的 比例呈逐年上升趋势：比例呈逐年上升趋势：19991999年、年、20002000年和年和20012001年年 分别为分别为7.65%7.65%、7.90%7.90%和和8.65%8.65% l人口的老龄化、心肌梗死后的存活

3、率增加、心胸人口的老龄化、心肌梗死后的存活率增加、心胸 外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因 周自强, 胡大一等. 中华内科杂志 2004；43: 491-494. 中华医学会心血管病分会. 中华心血管病杂志 2003；31: 913 916. 中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003; 31: 913-916. 胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161. 马长生等.中华心血管病杂志 2002；30：165-167. 胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161. jouven x et al. eur hear

4、t j 1999; 20(12): 896-9. 房颤增加心血管发病和死亡危险约房颤增加心血管发病和死亡危险约2-5倍倍 明显增加栓塞性卒中危险明显增加栓塞性卒中危险 2007 esh/esc高血压指南指出：高血压指南指出： 高血压高血压 左室肥大左室肥大 左房扩大左房扩大 慢性心力衰竭慢性心力衰竭 脑钠素脑钠素 瓣膜病瓣膜病 糖尿病糖尿病 高龄高龄 男性男性 maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 p p值值 afaf发生的危险比发生的危险比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.5 3 年龄（年龄（70 vs.

5、 70 vs. 7070） 1.511.51 0.002 性别（男性性别（男性 vs. vs. 女性）女性） 1.531.53 0.02 bnpbnp（ 97 vs. 97pg/ml97 vs. 97pg/ml） 2.282.28 0.0001 val-heft val-heft 研究显示：研究显示： 高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素 2007 esh/esc 高血压指南：高血压指南： 房颤是房颤是arb的适应证之一的适应证之一 arb适用范围共适用范围共8种种 心衰心衰 心梗后心梗后 糖尿病肾病糖尿病肾病 蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微

6、量蛋白尿 左室肥大左室肥大 房颤房颤 代谢综合征代谢综合征 acei导致咳嗽导致咳嗽 2007 esh/esc 高血压指南：高血压指南： arb是复发房颤首选的抗高血压药是复发房颤首选的抗高血压药 2007 esh/esc高血压指南指高血压指南指 出，出， arb是复发房颤首选的是复发房颤首选的 抗高血压药之一抗高血压药之一 arb的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前为止到目前为止arb抗心律失常的确切机制仍然不抗心律失常的确切机制仍然不 清楚。清楚。de langen 等研究认为等研究认为ang是肾素是肾素-血管紧血管紧 张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。张系统中一种主要的致心律失

7、常的肽类物质。 maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 arbarb减少房颤的可能机制减少房颤的可能机制 持续一定时间快频率激动，当激动频率减低持续一定时间快频率激动，当激动频率减低 或恢复或恢复 正常节律正常节律 时时, 心肌心肌erp仍保持缩短状态，提示不应期仍保持缩短状态，提示不应期 的频率适应机制丧失的频率适应机制丧失-心房电重构现象，最多见于心房电重构现象，最多见于 af。 临床表现：临床表现：af begets af (房颤连辍房颤连辍) 心房不应期短心房不应期短是维持是维持af高频激动的必需条件高频激动的必需条件 心心 房电重构房电

8、重构 nattlel s; nature 415,219,2002 动物实验证明，动物实验证明，candesartan / captopril可预防快速起可预防快速起 搏引起的心房不应期缩短，可能有利于预防搏引起的心房不应期缩短，可能有利于预防af的发生。的发生。 狗（狗（20），反复间断高频心房起搏（），反复间断高频心房起搏（800次次/分），测分），测 aerp前后比较。前后比较。 angii静滴静滴 candesartan静滴静滴 captopril静滴静滴 aerp 显著缩短（显著缩短（p0.01） aerp 无变化（无变化（ns） aerp 无变化（无变化（ns） 狗(20),400

9、次/分 右房刺激5周, 诱发af。 candesartan (10mg/kg1d) vs placebo 电刺激前1周开始，连续共6周 结果：结果： arb组比安慰剂组平均组比安慰剂组平均af持续时间显著缩短持续时间显著缩短 (411 301 vs 1333 725 秒，秒，p0.01) arb组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低 (7 2% vs 16 1%，p0.001) 减少了心肌细胞钙超负荷减少了心肌细胞钙超负荷 l angii 抑制钙泵活动，促进心肌细胞内钙超负荷。抑制钙泵活动，促进心肌细胞内钙超负荷。对心房对心房 肌作用较心室肌更显著肌作用较心室

10、肌更显著，arb阻断了阻断了angii的抑制作用的抑制作用. hypertension 1996, 27:1090 l arb对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有 关关. circulation 2000, 101:2612 l acei ? 心房组织的结构重构心房组织的结构重构 36年前已发现年前已发现af患者中心房肌纤维组织明显增生，心房增大，患者中心房肌纤维组织明显增生，心房增大， 但临床意义及因果关系不明（但临床意义及因果关系不明（bhj 1972） l 心房收缩功能降低，张力下降，心房增大，心房收缩功能降低，张力下降，心房增大，

11、af持续持续 l 心房间质纤维增生，使心房内传导延缓，心房电活动异质性心房间质纤维增生，使心房内传导延缓，心房电活动异质性 增加，促进增加，促进af发生（发生（cir 1999, 100:87, cardiovasc res 2002, 54:247) - rasras激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成、降低胶元酶活激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成、降低胶元酶活 性，使纤维组织增生。性，使纤维组织增生。arbarb可抑制其增生可抑制其增生(nature 2002, (nature 2002, 415:219)415:219) 可能机制可能机制 1. arb抑制心房电重构抑制心房电重构 抑制快频率

12、后心房不应期的持续缩短抑制快频率后心房不应期的持续缩短 2. arb抑制心房组织的结构重构抑制心房组织的结构重构 抑制心房进行性增大抑制心房进行性增大 抑制心房间质纤维化抑制心房间质纤维化 电电 重重 构构 结构重构结构重构 二者共同且重要的介导者是二者共同且重要的介导者是angii 扩张性心肌病、心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及任何引扩张性心肌病、心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及任何引 起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部ace 表达水平增高，并有表达水平增高，并有at1受体受体mrna上调，大大增强了上调，大大增强了 angii在心房水平的作用在心房

13、水平的作用 （jacc 2000, cir 2000, j mol cell cardiol 1997) 高血压、心衰长期利尿剂治疗，高血压、心衰长期利尿剂治疗， ras激活，促进激活，促进af 的发生的发生 life、 value、solvd、charm、val-heft研究研究 比较代文比较代文 、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效 、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效 氯沙坦50mg/d 安慰剂 替米沙坦40mg/d代文 80mg/d 048101416202226 周 安慰剂 洗脱入组 安慰剂 安慰剂 安慰剂 n研究目的研究目的: 采用采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效小时

14、动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效 n研究设计：研究设计： 随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究， 4*4拉丁方设计拉丁方设计 为期为期26周周 n研究对象研究对象 30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmhg且且115mmhg，平，平 均年龄均年龄52岁）岁） n治疗方案治疗方案 代文代文80mg/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗或安慰剂治疗，治疗 期期4周，安慰剂洗脱期周，安慰剂洗脱期2周周 fogari r, et al. curr t

15、her res, 2002,63(1):1-14 * 0 -3 -6 -9 -12 * * * * * 24小时 2周4周 2周4周2周4周 白 天夜 间 *p0.01 *p95且且115 mmhg，平均，平均51岁，男性和女性各占岁，男性和女性各占50% n试验设计：试验设计： 随机、开放、交叉研究，治疗期随机、开放、交叉研究，治疗期4周，安慰剂洗脱期周，安慰剂洗脱期2周，周， 共为期共为期12周周 n主要终点：主要终点：比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效 n次要终点：次要终点：心率、平滑指数和谷峰比值心率、平滑指数和谷峰比值 n治疗方案：治疗方案： 安慰剂安慰剂

16、缬沙坦缬沙坦 80mg 厄贝沙坦厄贝沙坦150mg 2 周周 10 周周4 周周 厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg 6 周周 缬沙坦缬沙坦 80mg 安慰剂安慰剂 malacco et al. curr ther res 2000;61:789-97 0 n研究结果：研究结果： 4周时周时24小时血压较基线下降值小时血压较基线下降值 (mmhg) 舒张压舒张压 -9.5 -9.7 代文代文 80mg 收缩压收缩压 厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg -10.5-10.5 代文代文 80mg 厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg p95且且115 mmhg ，分别接受代文，分别接受代文80mg/d或依那普利或依那

17、普利 20mg/d治疗，第治疗，第8周时如血压未达标（舒张压周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪）则加用氢氯噻嗪 12.5mg/d，治疗期共，治疗期共12周周 治疗治疗8周血压较基线值的改变周血压较基线值的改变 (mmhg) life和和value研究显示研究显示arb新发房新发房 颤率低颤率低于于受体阻滞剂和钙拮抗剂。受体阻滞剂和钙拮抗剂。 solvd、charm和和val-haft研究显研究显 示示arb新发房颤率低于安慰剂新发房颤率低于安慰剂 wachtell k et al. j am coll cardiol. 2005; 45(5):712-9. life研究共纳入研究共纳

18、入9193名高血压伴左室肥厚患者，随机接受名高血压伴左室肥厚患者，随机接受arb （n=4605）和阿替洛尔（）和阿替洛尔（n=4588）治疗，结果显示：）治疗，结果显示： 相似降压条件下，相似降压条件下，arb较较阿替洛尔明显降低新发房颤危险阿替洛尔明显降低新发房颤危险 p p 注：注：af: af: 房颤；房颤；chf:chf:充血性心衰；充血性心衰； lvd:lvd:左室功能异常；左室功能异常； nsr:nsr:窦性心律不齐；窦性心律不齐；post-mi:post-mi:心梗后；心梗后；htn:htn:高血压高血压 一项荟萃分析包括一项荟萃分析包括1111项研究，项研究，56,30856

19、,308名患者名患者 healey js et al. j am coll cardiol 2005; 45: 1832-39 11项临床试验荟萃分析项临床试验荟萃分析 ras 抑制药物与房颤预防抑制药物与房颤预防 共共56308例例 心力衰竭心力衰竭 4项项 高血压高血压 3项项 房颤复律后预防房颤复律后预防 2项项 心肌梗死后心肌梗死后 2项项 结果结果: 经治疗后房颤新的发生或复发经治疗后房颤新的发生或复发 acei 28% (p=0.01) arb 29% (p=0.0002) 代文 通过降低血压、减轻左室肥大、减少心力 衰竭和降低bnp水平从而全面预防房颤的发生 房颤的一级与二级预防

20、房颤的一级与二级预防 减少心力衰竭减少心力衰竭 减轻左室肥大减轻左室肥大 强效降压强效降压 降低降低bnp水平水平 yasunari et al. jacc 2004;43:2116-2123 100例高血压伴左室肥大患者 ，随访8个月 8个月时个月时lvmi 较基线平均较基线平均 变化率变化率 (%) 代文代文 80 mg/d (n=50) -16.0% 氨氯地平氨氯地平 5 mg/d (n=50) -1.2% -16.0 -12.0 -8.0 -4.0 0.0 p0.01 16% julius et al. hypertension 2006; 48: 385-391. 7080例有冠心病

21、史、伴左室肥大的高血压患者例有冠心病史、伴左室肥大的高血压患者 ，平均随访时间，平均随访时间3.2年年 (value 研究亚组分析研究亚组分析) 月月0612182430364248546066 事件率事件率 (%) 代文代文80-160mg/d 氨氯地平氨氯地平5-10mg/d rr=0.63; 95% cl=0.46-0.86 0 1 2 3 4 5 6 37% p=0.004 latini et al. circulation 2002; 106: 24542458. 安慰剂组安慰剂组 基线值基线值=178 pg/ml 代文代文*组组 (160mg bid) 基线值基线值=183 pg/

22、ml 血浆血浆bnp 较基线较基线变化值变化值 (pg/ml) 4284例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间23个月个月 (val-heft 研究亚组分析研究亚组分析) -34 -24 -16 2 12 21 -40 -30 -20 -10 0 10 20 4个月个月12 个月个月24 个月个月 p0.0001p0.0001p0.0001 循证证据：代文循证证据：代文 对房颤一级及二级预防对房颤一级及二级预防 gissi-af 研究 value 研究：研究： *代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为使血压140/9

23、0 mmhg，剂量可增加到代 文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg schmieder et al. j hypertens 2006;24(suppl):s3 15245例高危高血压患者，平均随访4.2 年（value 研究事后分析） 代文组代文组* (n=7,649) 氨氯地平组氨氯地平组* (n=7,596) 新发房颤率新发房颤率(%) 0 1 2 3 4 5 1次的新发房颤次的新发房颤 p=0.044 3.67 4.34 16% 持续房颤持续房颤 1.35 1.97 p=0.005 32% val-heft 研究：研究： 安慰剂洗脱后，代文40mg bi

24、d，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg bid maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 4395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月个月 (val-heft 研究的事后分析研究的事后分析) 37% 月月 评估 af的可能性 代文组代文组 (n= 2,205) 安慰剂组安慰剂组 (n=2,190) 0369121518212427 0.05 0.10 p=0.0001 代文代文 显著降低复发房颤危险显著降低复发房颤危险 时序检验p=0.004 vs.基线 fogari et al. j hypertens 2006;25(suppl 2):s43-s44 入组后入组后1次房颤的患者人数次房颤的患者人数 0 5 10 15 20 25 30 19 12 30 代文代文 (n=76) 雷米普利雷米普利 (n=76) 氨氯地平氨氯地平 (n=76) fogari et al. eur heart j 2006; 27(abstract suppl):884 199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2