5110缪红肠粘膜免疫的研究进展

1、肠道粘膜免疫的肠道粘膜免疫的 研究进展研究进展 上海兽医研究所上海兽医研究所 82101115110 82101115110 缪秋红缪秋红 三、三、肠道粘膜免疫分子肠道粘膜免疫分子 二、二、肠道粘膜免疫的结构与组成肠道粘膜免疫的结构与组成 一、一、肠道粘膜免疫的功能肠道粘膜免疫的功能 三、三、肠道菌群及肠粘膜的损伤与修复肠道菌群及肠粘膜的损伤与修复 .肠道粘膜免疫的功能肠道粘膜免疫的功能 于肠道中存在着多种微生物于肠道中存在着多种微生物, , 可在那里形成菌丛可在那里形成菌丛( (一一 般有般有100100- -300300种之多种之多) ; ) ; 肠道在与这类微生物共存的肠道在与这类微生物

2、共存的 同时同时, , 还可识别入侵的有害微生物以及被肠粘膜上皮还可识别入侵的有害微生物以及被肠粘膜上皮 吸收的异己物质吸收的异己物质, , 并加以排除。并加以排除。 人体的粘膜有人体的粘膜有400m400m2 2，比皮肤面积大，比皮肤面积大200200倍。倍。 肠道粘膜不仅是消化、吸收营养物质的场所肠道粘膜不仅是消化、吸收营养物质的场所, , 而且还而且还 具有重要的免疫功能。具有重要的免疫功能。 肠道是人体最大的淋巴器官，而肠道粘膜免疫是机体肠道是人体最大的淋巴器官，而肠道粘膜免疫是机体 防御感染的第一道防线防御感染的第一道防线, ,肠道依靠其粘膜屏障，可以肠道依靠其粘膜屏障，可以 有效的

3、阻止肠道细菌及内毒素移位到其他组织或器官。有效的阻止肠道细菌及内毒素移位到其他组织或器官。 生理学屏障生理学屏障 细胞内酶细胞内酶 .肠道粘膜免疫的结构与组成肠道粘膜免疫的结构与组成 产生的抗体产生的抗体 肠相关性淋巴组织（肠相关性淋巴组织（galtgalt） 粘膜淋巴细胞、巨噬细胞、粘膜淋巴细胞、巨噬细胞、 树突细胞（树突细胞（dcdc） 回肠、集合淋巴小结密集分布的派依回肠、集合淋巴小结密集分布的派依 氏结（氏结（peyerspeyers patch patch，pppp） 小肠、大肠粘膜固有层内（小肠、大肠粘膜固有层内（lpllpl）集）集 合淋巴细胞形成的孤立性淋巴小结合淋巴细胞形成的

4、孤立性淋巴小结 肠上皮淋巴细胞（肠上皮淋巴细胞（iieliiel） 20%b细胞 60%t细胞 5%巨噬细胞 其他 小肠、大肠粘膜小肠、大肠粘膜 固有层（固有层（lpllpl） 上皮上皮细细胞胞 粘膜粘膜层层 粘膜中粘膜中 层层 派依氏结（派依氏结（pppp）：）： 派依氏结是位于粘膜 疏松结蹄组织中的淋 巴小结的集合体，随 种类不同数量差异较 大，兔子pp约为5-9个， 人类可达100-300个， 其中回肠处最多 是一层特是一层特 殊分化的殊分化的 圆柱上皮圆柱上皮 细胞层，细胞层， 由绒毛上由绒毛上 皮和皮和m m 细细 胞胞构成。构成。 t t细胞细胞 b b细胞细胞 主要存在主要存在

5、于旁滤泡于旁滤泡 区区 派依氏派依氏结结 （pppp） 滤泡相关上皮（滤泡相关上皮（faefae）旁滤泡区旁滤泡区 树突细胞树突细胞 （dcdc）是）是 上皮穹窿上皮穹窿 主要的递主要的递 呈细胞呈细胞 m细胞是各种细菌和病原的传递者，其典型特征是 它能形成上皮内的胞内囊与特定淋巴细胞接触， 且m细胞囊提供第一时间的抗原相互接触，穿透上 皮屏障和特异性免疫细胞，正是在m细胞囊内ilel 能较早地与抗原相互作用。因此，m细胞的重要作 用是通过运输抗原和微生物至基底淋巴细胞组织 而激发免疫反应。在m细胞凹处和上皮间还有大量 淋巴细胞、巨噬细胞、dc，m细胞将抗原传给巨噬 细胞或dc，然后提呈给t细

6、胞和siga+b细胞，引起 免疫反应。 mm细细胞胞 t细胞已发育成熟，这些细胞诱导和调整了体液免 疫和细胞介导的免疫反应，是粘膜屏障的重要组 成部分。 b细胞也主要存在于滤泡区，其内的生发中心含有 siga+b细胞，大约815的pp内b细胞是siga+b 细胞，并在生发中心内发生亚型的转变。 dc是pp上皮穹隆内的主要抗原提呈细胞，此外pp 内dc能刺激t细胞和促进产生分泌型iga的b细胞分 化。 黏膜组织的淋巴样器官(集合淋巴结) 和固 有层内存在大量的dc，dc 通过紧密连接 蛋白与附近的上皮细胞在结构上建立紧密 的连接，因此上皮屏障结构及功能得以保 持。固有层的dc 能够识别致病菌和非

7、致病 菌，并且当肠道感染致病菌时，大量dc被 诱导从黏膜迁移至肠系膜淋巴结，而颗粒 性抗原主要被递呈给集合淋巴结的肠道淋 巴系统，肠道内容物中可溶性抗原于小肠 近端的隆起部位不断地被上皮细胞吞饮。 树突状细胞树突状细胞 肠肠上皮粘膜细胞（上皮粘膜细胞（iieliiel） iiel是存在于消化道上皮内的庞大t细胞(cd3)群 体。iiel参与免疫监视活动和第一线的防御，iie l亚群提供b细胞辅助。 iiel在体内外受到刺激可分泌多种细胞因子， 如 il-2、il-4、il-3、il-5、il-6,il-10、ifn一 、tnf- 等。其中ifn一 最重要它在调节肠上皮 细胞功能及在细菌、病毒和

8、寄生感染中发挥重要 作用；ilel具有不同的细胞毒作包括异常反应和 病毒特异性的细胞毒作用、自然伤活性和自发细 胞毒作用 siga： 分泌型iga(secretory immunoglobulin a，siga)是机体内分泌量最多的免疫 球蛋白,是肠黏膜表面主要免疫球蛋白 ，对消化道黏膜防御起着重要作用， 是防御病菌在肠道黏膜粘附和定植的 第一道防线. . .肠道免疫成分及细胞因子肠道免疫成分及细胞因子 sigasiga 分泌片分泌片 （scsc） igaiga 双双聚体聚体 j j 链链 igaiga和和j j 链由浆细胞合成链由浆细胞合成. . igaiga结合分泌片后结合分泌片后 , ,

9、 结构结构 更为紧密不易被酶降解更为紧密不易被酶降解, , 有助于有助于igaiga 在粘膜表面及在粘膜表面及 外分泌液和乳汁中保持抗外分泌液和乳汁中保持抗 体活性。体活性。 sc :sc :igaiga 特异特异 性受体，位于性受体，位于 上皮细胞膜上，上皮细胞膜上， 由上皮细胞合由上皮细胞合 成成 能够抗病毒、中和毒素及其它生物活性抗原能够抗病毒、中和毒素及其它生物活性抗原 , , 具有广泛的免疫保护作用具有广泛的免疫保护作用, , 但最主要的保但最主要的保 护作用是阻止细菌对上皮细胞表面粘附护作用是阻止细菌对上皮细胞表面粘附 igaiga 产生细胞减少可导致产生细胞减少可导致sigasi

10、ga合成降低合成降低, , 引起粘膜免疫屏障功能失调引起粘膜免疫屏障功能失调，诱发癌症。诱发癌症。 随食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用随食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用, , 使抗原游离于分泌物中使抗原游离于分泌物中, , 便于排除便于排除, , 或使抗原物质限制或使抗原物质限制 于粘膜表面于粘膜表面, , 不致进入机体不致进入机体, , 避免某些超敏反应的发生避免某些超敏反应的发生 如食物超敏反应、外源性支气管哮喘与湿疹如食物超敏反应、外源性支气管哮喘与湿疹 sigasiga的功能的功能 例如：例如：il-5il-5、 il-6 il-6 、il-8il-8、il-1

11、0il-10、 tnf- ,ifn-tnf- ,ifn-， tgf-tgf- 等等等等 巨噬巨噬细细胞胞 树树突突状细状细胞（胞（dcdc） 粘膜淋巴细胞粘膜淋巴细胞 细胞因子细胞因子 肠上皮内淋巴细胞肠上皮内淋巴细胞 ( (iieliiel） 参与肠粘膜介导的免疫，参与肠粘膜介导的免疫， 敲除敲除ifn-ifn-基因的小鼠肠粘膜免疫应答明显下降，基因的小鼠肠粘膜免疫应答明显下降， 可能原因是由于巨噬细胞吞噬细菌后无法被可能原因是由于巨噬细胞吞噬细菌后无法被 ifn-ifn-激活，造成其自身酶无法被活化，并无法激活，造成其自身酶无法被活化，并无法 将抗原呈递给免疫细胞将抗原呈递给免疫细胞 if

12、n-ifn- 在没有在没有 t t细胞的情况下细胞的情况下 , il-5, il-5、il-6 il-6 及及 il-10 il-10 可以增强可以增强 igaiga 分泌及促进分泌及促进igaiga 定向性定向性b b 细胞细胞( iga2committed b cell )( iga2committed b cell ) 的分化的分化 il-5,il-5, il-6,il-6, tgf-tgf-和和 il-10il-10是免疫抑制因子，是免疫抑制因子， tgf-tgf- 能影能影 响响t t细胞的增生、活化和分化，严重影响细胞的增生、活化和分化，严重影响il-12il-12产产 生。而生。

13、而il-12il-12能刺激能刺激ifn-ifn- 合成和合成和t t细胞、细胞、nknk细细 胞增生，胞增生，il-il-lolo通过抑制通过抑制 il-12il-12产生而抑制产生而抑制 ifn-ifn- 合成。合成。 tgf- tgf- il-10il-10 念珠菌属属 等等 梭状状芽孢孢菌属属 拟拟杆菌属属 真细真细菌属属 、肠道菌群及肠道菌群及肠道粘膜屏障的保护肠道粘膜屏障的保护 肠粘膜的肠粘膜的 损伤损伤 肠粘膜屏障肠粘膜屏障 功能障碍功能障碍 肠道肠道 细菌细菌 内毒素内毒素 移位移位 肠道微生态肠道微生态 平衡失调平衡失调 肝功能储肝功能储 备减少的备减少的 影响影响 肠道粘膜

14、肠道粘膜 免疫功能免疫功能 受损受损 脏器脏器 感染、感染、 多器官多器官 功能功能 障碍障碍 （modsmods） 等等 肠道有效血循环量不足，处于缺血、缺氧状态 ,激活黄嘌呤氧化酶，产生过量氧自由基，损伤肠 粘膜。 降低肠摄取、利用氧的能力,减少肠上皮细胞能 量供给。 肠腔细菌过度繁殖,粘附到肠壁的细菌增多 ,定 植机会增加，产生大量代谢产物和毒素，破坏肠 粘膜结构。 肠道抗原递呈细胞激活,释放血小板活化因子(p af)、肿瘤坏死因子(tnf)等，引起肠粘膜屏障功 能损伤 肠粘膜屏障 功能障碍 胆汁分泌减少或肠肝循环紊乱 ,导致肠道 功能紊乱及肠道细菌过度繁殖。 胃肠蠕动受到抑制或肠道摄氧

15、受损 ,使肠 道代谢下降 ,肠内菌群失调 ,革兰阴性菌过 度繁殖 ,产生大量内毒素 ,损伤肠粘膜。 肠道微生态 平衡失调 体液免疫功能受损创伤后,肠道产生分泌性免疫球 蛋白a(siga)的功能明显受到抑制 ,主要表现为 si ga 含量减少,合成 siga 的浆细胞数量减少及被 siga 包被的革兰阴性菌减少这三方面,肠道抗定 植力下降,促进肠内细菌移位。 细胞免疫功能受损， leeuwen 等观察 ,鼠肝切除 70 %后,细胞免疫受到抑制 ,损伤机制除内毒素直 接损伤细胞免疫功能外,还与内毒素激活局部和全 身炎症介质的级联反应、产生大量高浓度细胞因 子、诱导免疫细胞对脂多糖(lps) 的耐受

16、有关。 肠道粘膜免疫 功能受损 肝在阻止细菌移位过程中起着重要作用。 肝吞噬细胞和内皮细胞构成全身网状内皮 系统的80%90%,能净化血液和维持内环 境稳定 ,同时肝合成如急性相蛋白、补体等 许多重要物质 ,参与机体防御机制。如果肝 细胞数目大量减少 ,吞噬功能受到抑制 ,导 致内毒素漏入体循环 ,激活吞噬细胞释放白 细胞介素(il)、tnf- 等多种细胞因子,介 导肝及全身炎症反应 ,促发肝功能衰竭或 m ods。 肝功能储备减 少的影响 改善病人全身营养状况改善病人全身营养状况 防止肠道粘膜屏障破坏防止肠道粘膜屏障破坏 阻断巨噬细胞受内毒素激活阻断巨噬细胞受内毒素激活 释放的细胞因子作用释放的细胞因子作用 改善肠道微生态环境