利多卡因的合成

1、局部麻醉剂利多卡因的合成 综合实验报告室温17 利多卡因的合成 一、实验目的 1、通过利多卡因的制备实验了解胺的酰化、烷基化反应的原理及操 2、学习萃取和薄层层析操作技术；熟悉显微熔点测定仪的使用; 3、了解IR谱和NMR谱的测定和分析。 、实验原理 结构 CHg 药品名称：利多卡因 化学名： N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺 利多卡因是医用临床常用的局部麻药，是防 治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室 性心律失常药物。本体是白色晶状结晶。熔 点 68-69 C;沸点 180-182 （）,159-160 C（），溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿和油类， 不溶于水。 合成路线: Me J V_NH

2、2 Me Me dCOCHjCl 一 (:-NHCOCH7a HNEtj ：-NHCOCH2NEt2 Me Me 三、实验仪器与试剂: 球形冷凝管，两口烧瓶，电热套，长颈漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，蒸发仪，B型管，显 微熔点测定仪等（常用仪器省略） 2,6-二甲基苯胺（相对密度，分子量）；冰醋酸；氯乙酰氯（相对密度（水=1），分子量）；5% 乙酸钠；甲苯；二乙胺；盐酸（ 3mol/L）；氢氧化钠（6mol/L）；石油醚；无水碳酸钾 四、实验步骤 a氯乙酰一2,6-二甲基苯胺的制备：在一个干燥锥形瓶中，将适量（5ml）的2, 6-二甲基 苯胺（d=）溶于冰乙酸（20ml），搅拌下缓慢加入相应量（3

3、ml）氯乙酰氯。加热至45 C,加入 5%乙酸钠溶液（100ml）。冰浴冷却到10 C以下，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。80 100 C干燥1小时，称重并计算产率，用B型管测定熔点。 axt*0 薄层层析法（TLC是种用来分离混合物的技术。在覆有一层吸附剂薄片状的玻璃、塑胶或铝 箔纸上进行的，材质通常为硅胶，三氧化二铝或纤维素。这层吸附剂被称为固定相。样本被 点在薄片后，溶剂或溶剂混合物（称为流动相）会因为毛细现象而向上移动。由于不同的分析 物会以不同的速度向 TLC片上端爬升，因而达到分离。薄层层析法可以用来监测反应过程 分辨存在于混合物的化合物并测定其纯度。采用薄层色谱法监测利多卡

4、因的合成过程。将 50mg a氯乙酰2, 6-二甲基苯胺样品溶于 1mL二氯甲烷中，使用 3cm x 8cm硅胶G薄 层板，二氯甲烷作流动相，广口瓶作色谱缸，碘蒸气显色。确定a氯乙酰2, 6-二甲基 苯胺的Rf值。 利多卡因的合成： 称取一定量上次制备的a氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺（留做薄层色谱用） 用甲苯溶解于干燥的圆底烧瓶中，加入相应量的二乙胺，回流1 2小时。 反应进行20分钟后，做反应混合物和a氯乙酰2 , 6-二甲基苯胺的薄层色谱，以监控反 应进行的程度。每间隔一定时间重复上述薄层色谱实验，直到a氯乙酰2 , 6-二甲基苯 胺在反应混合物中消失。停止回流，冰浴冷却至5C,抽滤，滤液

5、用 3 mol?L-1盐酸萃取（三 次，每次10ml）（现象：第一次萃取时是澄清混合液，第二三次萃取时是浅绿色混合液）。 将酸液冷却至10 C,搅拌下缓慢加入 6mol?L-1KOH溶液，有沉淀析出，加至溶液呈碱性。 冰浴冷却至20C，然后用乙醚萃取碱液 （三次，每次10ml）。水洗涤有机层。无水 K2CO3干 燥溶液。旋转蒸发仪蒸发乙醚得到固体产物，称重。计算产率。 五、数据处理 a氯乙酰一 2, 6-二甲基苯胺 的实际产量：m（培养皿+样品）一 m （培养皿）= n（2, 6-二甲基苯胺）=mLX 5mL 十 mol= n（氯乙酰氯）g/mL x 3mL+ mol= 经比较2, 6-二甲基

6、苯胺过量，按氯乙酰氯的量来计算理论值。 理论产量： m= x mol= 产率=和*13%=6凤熔程：1、140-147 C; 2、142-148 C; 3、140-144 C 薄层色谱确定Rf值: 如上图R1 （2, 6-二甲基苯胺）=广二冷 R1 a氯乙酰一 2, 6-二甲基苯胺） = 047 R? （2, 6-二甲基苯胺） a氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺） 实验现象如下 反应中用薄层色谱分离技术监控利多卡因的合成反应进度 说明a氯乙酰2 , 6-二甲基苯胺（最左边）正在逐渐消失，中间是混合液，右边是反应 体系。 利多卡因的理论产量 =卜卜实际产量=m（瓶+样品）-m（瓶）=88,=产率=知 100% = 64.R% 熔程：六、注意事项 1、酰化反应中所用的仪器要干燥。 2、每块玻板上硅胶用量要适量，一定要铺均匀。 3、活化好的薄层板上点样时点样量要快、细、稳，最多可点两次。 4、用KOH中和时应控制pH值一为宜。 七、思考题 1、写出合成利多卡因的反应机理。 2比较利多卡因分子中两个氮原子的碱性强弱，为什么用KOH中和时pH值在11以上，白 色结晶会减少甚至消失 答：前一个氮原子的碱性比后一个氮原子碱性小（即距离羰基碳较远的氮原子碱性大），在 强碱性条件下利多卡因水解生成2,6-二甲基苯胺和另一个羧酸盐，所以白色结晶减少甚至消 失。 八、实