北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍课件

1、北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍1 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍2 定义定义 n巨球蛋白血症是一种源于能分化为成熟 浆细胞的B淋巴细胞的恶性增生性疾病， 有其独特的临床病理特点，主要表现为 骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合 成单克隆lgM。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍3 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍4 n巨球蛋白血症有原发和继发之分，原发性巨球 蛋白血症有遗传倾向，其是否与环境因素有关 还不肯定。感染、自身免疫病或特殊职业性暴 露所引起的慢性抗原刺激与原发性巨球蛋白血 症没有明确的联系，与病毒感染是否有关还有 待确定。常见症状有乏力、虚弱、体重减

2、轻、 发作性出血及高粘滞综合症。原发性巨球蛋白 血症的临床表现特征是老年发病、贫血、出血 倾向及高黏滞综合征。诊断依据血中出现大量 单克隆lgM和骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。本 病呈慢性过程，无临床症状时不宜化疗，对进 展性疾病采用化疗。 n 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍5 n原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。 系分泌大量单克隆IgM（巨球蛋白）的浆 细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病，常累 及B细胞发生的部位包括骨髓、淋巴结和 脾脏。主要临床表现为巨球蛋白所致的 高粘滞血症。本病病因不明。多发于50 岁以上，男性约占2/3。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍6 继发于其它疾病的

3、单克隆或多克隆继发于其它疾病的单克隆或多克隆lgMlgM增多称之为继发性增多称之为继发性 巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的lgMlgM升高，升高， 如如 伴发lgM升高 粘膜相关 淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 CLL/SLL 套细胞淋巴瘤 边缘带淋巴瘤 弥漫大B 细胞淋巴瘤 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍7 流行病学流行病学 n较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤 n占血液系统恶性肿瘤的1%-2% n发病年龄23-92岁，其中位发病年龄为 63-68岁，男性多于女性，有症状患者中 位生存时间为5-6年。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍8

4、发病原因 n巨球蛋白血症约占所有血液系统肿瘤的2%，为少见病。 高加索人发病率较高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白 血症病人的5%。有大量关于家族性疾病的报道，包括 巨球蛋白血症及其他B淋巴细胞增生性疾病的多代系群 发现象，由此可见遗传因素很重要。研究观察181个巨 球蛋白血症病人，其一级家属中约20%患巨球蛋白血症 或其他B细胞性疾病，而健康亲属中也易患其他免疫性 疾病，有低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤 其是多克隆lgM），产生自身抗体（尤其是针对甲状腺 的），活性B细胞增多。是否与环境因素有关还不肯定。 感染，自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗 原刺激与巨球蛋白血症没有明确的联系

5、。与病毒感染 是否有关还有待确定。而关于HCV，HHV-8与巨球蛋白 血症之间相互关联的证据也仍有争论。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍9 发病机制 n遗传学的多项研究虽病例数有限，但也证明了巨球蛋白血症病人 多存在染色体数目或结构异常。常见的数目异常的有17、18、19、 20、21、22、X及Y染色体缺失，另外3、4、12号染色体数目的增 加也有报导。40-90%巨球蛋白血症病人存在6q21-22缺失，尤其有 家族史的病人出现率相对更高。该区域可能包含了几种抑癌基因， 其中BLIMP-1是涉及淋巴浆细胞分化的一种主要的调节基因。然而 巨球蛋白血症并不存在lgH开关基因的重组，该发

6、现可用于鉴别巨 球蛋白血症和以lgH开关重组为主要特征的lgM骨髓瘤。巨球蛋白 血症骨髓克隆性B细胞是一种从表面含有大量免疫球蛋白灶沉积的 小淋巴细胞到淋巴浆细胞，再到胞浆内含有免疫球蛋白的成熟浆 细胞的克隆内部分化而来。有时外周血B淋巴细胞中可检测到克隆 性B细胞，其数量在耐药或疾病进展的病人中升高，这些克隆性血 细胞在体外培养时有自动分化为浆细胞的特殊能力。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍10 临床表现 n1.起病隐匿、缓慢，早期常无不适或乏力，体 重减轻。 n2.贫血、出血（常见皮肤紫癜、鼻衄）。 n3.淋巴结、肝、脾肿大。 n4.部分巨球蛋白具有冷球蛋白性质可引起血管 栓塞和

7、雷诺现象。 n5.高粘滞度综合征：视力障碍、一过性瘫痪， 反射异常，耳聋、意识障碍甚至昏迷，亦可发 生心力衰竭。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍11 临床表现临床表现 n多见于男性，平均年龄63岁。 n常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发作性出血及高 粘滞综合症。 n体格检查可发现淋巴结肿大，肝脾肿大，紫癜及粘膜 出血，周围感觉神经病变，雷诺现象。 n贫血是最常见的临床表现，80%患者在诊断时已有贫血。 引起贫血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、红 细胞破坏加速、失血等。 n出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、晚期可 发生内脏或脑出血。出血是由于单克隆lgM与多种凝血 因子形成复

8、合体或覆盖血小板表面，影响凝血因子和 血小板的功能。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍12 临床表现临床表现 n高黏滞综合症是当血清粘滞度高于4倍正常水平时才出 现。常见症状有头痛，视力损害，精神状态异常如意 识模糊或痴呆，意识改变可发展至昏迷，共济失调或 眼震。充血性心力衰竭。 n眼底镜检查视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出血和视 乳头水肿。 n神经系统改变可有周围神经病，又可有局限性中枢神 经系统损害。以周围神经病最为常见，四肢感觉和运 动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症 状常首先出现，且常重于上肢。 n本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，本- 周蛋白尿也较少见。淀

9、粉样变性见于部分患者。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍13 实验室检查实验室检查 n实验室发现血清lgM升高（常30mg/ml)，75%病例单克 隆lgM有轻链，血清中其他免疫球蛋白正常或减少， 大多数患者血清粘滞度升高，但仅20%有高粘滞综合症， 80%患者确诊时有正常细胞正常色素性贫血，大多数患 者确诊时白细胞及血小板计数无明显减少。肿瘤性B细 胞为单克隆性且表达B细胞表面抗原（如CD19, CD20,CD24），肿瘤性B细胞也常表达 CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活检常见：淋巴细 胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细胞浸润。凝血酶时间延 长，凝血酶原时间及活化的

10、部分凝血活酶时间可延长。 虽然本周蛋白尿常见，但仅有3%的病人超过1g/24h,意 义不大。约60%巨球蛋白血症的病人b2-微球蛋白升高 （3mg/l）。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍14 诊断依据 n1.老年患者有不明原因贫血及出血倾向。 n2.中枢和或周围神经系统症状。 n3.视力障碍。 n4.雷诺现象。 n5.肝脾淋巴结肿大。 n6.血清中。 n7.可有全血细胞减少，外周血可出现少量（） 不典型幼稚浆细胞。 n8.骨髓、肝、脾、淋巴结有淋巴样浆细胞浸润。 n9.血液粘稠度增高。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍15 治疗原则 n1.降低高粘滞血症，包括血浆置换术。 n

11、2.化疗。 n3.对症治疗、支持治疗。 n4.严重贫血者可输血和人体白蛋白。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍16 治疗治疗 n巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把 烷化剂（如苯丁酸氮芥），核苷类似物 及单克隆抗体美罗华作为巨球蛋白血症 初治的理想选择。特别强调在选择一线 治疗时要根据是否存在血细胞减少、是 否需要尽快地控制疾病，年龄及是否要 自体移植个体化选择药物，若需自体移 植，就要慎用烷化剂或核苷类似物。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍17 鉴别诊断鉴别诊断 n主要是与lgM多发性骨髓瘤鉴别，巨球蛋白血 症主要是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而lgM多 发性骨髓瘤是浆细胞，可见

12、到骨髓瘤细胞（原 始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞）。MM主 要表达浆细胞的标志CD38+ CD138+,而lgM MM 主要表达CD19+ CD20+ CD22+。多发性溶骨性 病变常见于MM,而巨球蛋白血症一般无溶骨性 病变。高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见 于巨球蛋白血症,随着细胞生物学及分子生物 学的进展，通过G带及FISH检测分析MM常有t （4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色体 异常，而巨球蛋白血症很少有染色体异常。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍18 烷化剂为主治疗 n服苯丁酸氮芥（连续给药方案是每天服 用瘤可宁0.1mg/kg，间断给药方案是

13、 0.3mg/kg,联用7天，6周一次）。通常根 据血小板、白细胞数量调整剂量。主要 的剂量限制毒性为骨髓抑制。多种烷化 剂治疗较单一药物治疗无优越性。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍19 核苷类似物 n每28天给予克拉屈滨（0.1mg/kg7d） 或氟达拉宾（25mg/m25d）可作为姑息 治疗或使用烷化剂治疗病情进展后的补 救治疗。核苷类似物治疗反应率较烷化 剂高。主要毒性为骨髓抑制，感染风险 增高。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍20 单克隆抗体 n多项回顾性和前瞻性研究均显示，用标准计量 美罗华（即375mg/m2注射，每周一次，共4周） 治疗初治及经治的病人，约2

14、7%-35%的患者取 得主要缓解。此外，对那些疗效甚微的病人， 使用美罗华治疗后血红蛋白，血小板升高及肿 大的淋巴结和脾缩小。主要的副反应为发热， 寒战，头痛，很少出现骨髓抑制，因此对那些 适合干细胞移植及大剂量化疗 ，美罗华就成 为了理想之物。美罗华起效时间慢，平均超过 3周。美罗华是一种有效的又无骨髓抑制的药 物，因此可与化疗联合。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍21 n复发难治患者可重新使用一线药物，也 可以使用新的靶向治疗药物沙利度胺， 来那度胺，硼替佐米。 北京丰台人和中医院血液科巨球蛋白血症介绍22 预后 n巨球蛋白血症是一种惰性进展较慢的疾病，其 预后差别较大。尽管有报导生存期9年甚至