恶唑类化合物的合成方法综述

1、河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第一章：嗯口坐类化合物的合成方法综述1.引言:含有两个杂原子且其中一个杂原子为 n的五元环体系叫陛，数目很多。根据杂原子在环中位置不同，有可分为1, 2坐和1, 3坐。五元环中杂原子为n、o的化合物是嗯唾类化合 物，其种类较多，有嗯唾（1）、嗯口坐咻（2）、嗯唾烷（3）、嗯唾酮、苯并嗯唾（4）等。嗯唾类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有嗯唾环的化合物具有生物活性1。例如2-氨基嗯唾具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用20同时它们在中间体、药物合成中也具 有广泛的用途345。分子结构中含有嗯唾环的聚苯并嗯唾（5）是耐高温的高聚物60嗯晚（1）是1, 3位含

2、有o、n原子的五元环，为有像叱噬一样气味且易溶于水的液体， 是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常 的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做嗯口坐咻或4,5二氢口坐咻（2）和嗯口坐烷或四氢嗯唾咻（3）。虽然嗯口坐环这个名称还是 hantzsch在18871年确定的，但一向没有人作过大量深入的 研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才 推动了嗯睡的研究。青霉素本身虽没有嗯睡环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉 素实际含有一个曝睡环，而嗯睡是曝哇的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品， 研究的范围也由嚷晚推广到

3、了嗯睡。下面我们就将嗯唾类化合物的合成方法进行综述。2.合成方法嗯唾类化合物可由提供n, o原子的化合物来合成2.1. cornforth法合成嗯口坐环1947年由cornforth等人首次合成第一个含有嗯口坐环的化合物7。其过程如下:hcn + (ch 3)2choh + hcleto 2cch2nh2h2n=choch(ch 3)2 jcl 一eto 2cch 2-n=choch(ch 3)2hc(oet) 3-koeteto 2 c cniiihc choch(ch 3)2 +o- kacoh*加热第9页共37页据此设计合成嗯唾-4-竣酸乙酯的路线如下782%co2etnco2ethco

4、2et etok2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到嗯唾化合物网hnromephso2na i2phso 2aq ,etac hv 80 cnh :menaohi othf 0 c38%pho 2sh2c2.3. 由西佛碱氧化法合成2-芳在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 基-5-甲氧基嗯唾化合物9armethanol , 1hphl(oac) 2 , naoac , r. t.卜表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率:表1反应物生成物产率%phch =nch 2coch 3ph，x0 八och3

5、81p-ch 30c6h4ch =nch 2coch 3p-ch 3oc6y、/ och 384p-ch 3c6h4ch =nch 2coch3nji 乂p-ch 3c6h4x/、och 388o p-clc 6 h4ch =nch 2coch3p-clc 6h/、o/och376o p-o2nc6h4ch =nch 2coch3p-0 2nc6ho、0， och 371o p-etc 6h4ch =nch 2coch3p-etc 6h4 -0，0叱822.4. a-酰胺基染基化合物脱水环合合成华酰胺基染基化合物脱水环化是嗯唾的重要合成方法2.4.1. robinson-gabriel法合成r

6、obinson-gabriel10法是合成嗯口坐的一种典型方法，将a-酰胺基取代的酮由h2so4或p2o5、soci2、pc15等脱水剂处理，环合而成嗯唾环（a-酰胺基取代的酮经过酮历还原、酰化来制备），通过示踪原子18o表明嗯睡中的氧来自酰胺基11och2-nhi h3c。 jc-ch3 o*o-h 2oon nh2c2h5o(ch3ch2o)2ooiihcoch 2coch 3h2so4采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用历来制备外，亦很易从a-m基酸和酸酊作用取得:/ohzn, hoacac2o如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的嗯口坐。hnch2iih3c

7、- cooet o用达金韦斯特（dakin-west） 13 0-氨基酸和乙酸酊（在口比呢或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酊 -氮杂内酯（6）,它的活泼ch原子团在碱的影响下 失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酊作用形成新的c-c键，水解脱竣得到a-酰氨基酮（7）。e酰氨基酮（7）进一步脱水得到嗯陛14。r ch coohinh2(ch3co)2。r ch cooh h2onhicoch 3(ch 3co)2o-ch3coohch36h2so4h3cch3coch 3 +h2o-co2 r-ch-coch 3inhicoch 3芳基嗯建由芳基竣酸先制成酰氯，然后和氨基醇反

8、应成含羟基的酰胺，再经羟基氧化成醛，最后由poc13脱水环合15而得cf3hoch 2ch(nh 2)ch2ch3rt ,2h, ch 2ci2 , et 2nch2ohpeidodinanch2ci2et后来人们对此进行了改进，在碱性条件下，不经过羟基氧化而直接由a基和与羟基 相邻的碳原子结合而形成嗯睡。若嗯睡环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通 过芳基酰胺可以和醛基竣酸1r c coohi nh i、醛基竣酸甲酯1coch 3或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环， 环合衍生得到嗯睡。芳基酰胺和醛基竣酸甲酯反应式如下：当使用chocooh时，在经澳代嚷吩接环后，需要将竣酸甲酯化（先经

9、氯化亚碉酰化, 再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氟酸酯作用后得到酮历，再经还原成胺，酰化成-酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成嗯唾18 o反应式如下：n ohf河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文如果芳基酰胺和cich2ch (och3)2反应，可以同样合成嗯口坐。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在 naoh作用下环合，得到嗯陛亿18。+clch 2ch(och 3)2邻氨基酚与乙酸酊作用，首先 水环合，生成2-甲基苯并嗯陛19。n-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱ch3+ acoh第#页共37页有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸

10、在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5-甲基苯并嗯唾乙烯2.4.2 .hoffmann 法合成为酰氨基醛类化合物在三苯基磷,六氯乙烷作用下脱水环合得到2, 4-二取代嗯唾类化 合物。对于利用a-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法，hoffmann等人将此进行改进，放弃了条 件剧烈的h2so4或p2o5、soc pcl5等等，而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环 合试剂.河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文sibi,m.p和mentzel, m.和hoffmann20等人采用此法合成了 2-4-二取代嗯口坐。pph 3cl3c cc13第19页共37页i ）:默基二咪陛,n-甲基-o-羟甲基

11、-氨基氢氧化物,ch2c12； ii）：hcl,乙醛；iii）：r2的氯代酸,tea, ch 2ci2 orr2酸,厥基二咪喋，口比咤，ch2cl2; iv）: lah,thf.此类反应的机理如下:卜表为此类反应对应产物的产率:表2产物产率 产物产率 aph n79ph jrmqfn/81o ,户八76lnt76/。bn。 n94912.4.3 符雷德（wrede）法合成符雷德（wrede） 22用a-氨基酸和乙酸酊及乙酸钠共热，然后在100c用五氯化磷处理，则发生环化作用得到2, 5-二甲基嗯唾。rchcooh(ch3co) 2。nhcoch 3!r- chcoohnhcoch 3这个方法实

12、际上是由两个反应组合成的：即由达金韦斯特（dakin-west） a-st氨基酮合成和罗宾森-加布里埃尔（robinson-gabriel）嗯口坐合成两个反应组合。这个方法由于 产率低，所以没有实用价值。2.4.4 周培根法合成在2004年，周培根23等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在dcc催化下脱水缩合得到酰胺 再通过ddq千位氧化和分子内环合生成5-（3 -呷咪基）-嗯明4mol l -1 koh / etoh , then acoh ,riooc89.1 93.5%ddq /thf34.6-60.3%hnnhn其中：ri= me或etr2= h 或 oh , r3= h 或 oh 或 och

13、3 或 cl。8br2phch 3ophch 3refluxcooet-chcl 3ph10cooetether alialh 4ch3ophch20h1167.3%以丙酰乙酸乙酯（8）为原料，经澳化得到4-澳丙酰乙酸乙酯（9）,3与苯甲酰胺在甲苯中回 环合得到2-（5-甲基-2-苯基-4-嗯唾）-乙酸乙酯（10）,用氢化铝锂还原（10）,即得2-（5-甲基-2- 苯基-4-嗯口坐）-乙醇（11）24。2.5 .用马来二月青合成在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二月青和竣酸制备酰胺,然后关环得到5-氨基嗯唾25。ncnh 3tsoncc-c 3h 5co 2h , dcc叱咤，室温2.6 用

14、一个如卤代好基物组分（或等价物）和一个能提供c-2与氮原子的体系来合成2.6.1 用a-卤代好基物组分与提供c-2氮原子的三原子体系反应合成嗯睡。0-卤代酮是合成嗯口坐最重要为卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成嗯唾重要的方法。的原料，例如氯丙酮与乙酰胺作用可得 2, 4-二甲基嗯口坐。ch 3 - c = o ch2c1ch3 c -ohiich clnh2o = c ch3oiih3coc c = onh2chho ciiocl+ h 2o + hclnh+ho-c-ch3c -hiio加热此法产率低，不宜用与嗯口坐的合成，更好用于嚷晚的制备。2.6.2 .用羟基酮合成用2-羟基酮和甲酰胺反应

15、得4, 5-二酯嗯唾，水解脱竣后得嗯睡，环上的氧原子来源于2-羟基酮26例如安息香与甲酰胺的反应可视为嗯睡的一般合成方法270与鼠胺反应得2-氨基口2口坐28。eto 2c qeto 2coh60%60%h2n、）hooiic以l-大门冬氨酸单甲酯为原料，经过氨的甲基化，dakin-wes股应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物2- （5-甲基-2-苯基-4-嗯唾）-乙醇29。nh2soc12 .ch3ohhooccoohac2opylialh 4bzclet3npoc132.7 用来源于异鼠阴离子的酰基化得到a-异氟基染基化合物自发的关环得到嗯唾类化合物来源于部分异鼠的阴离子的酰

16、基化产物自发关环得到取代嗯陛独。menc n-bulithf -78 c嗯晚也可由异氟基乙酸乙酯的酰基化制得31的甘氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下 关环生成。c-c 6h11cocicnch 2co2et etoch2c12 吧2 2流贾谱（japp）32等人利用二苯乙醇酮（benzoin）和月青在浓硫酸存在的条件下作用，同样得 到4, 5-二苯基嗯口坐。ph c = oiph choh+ n = c-meh2so4hcn得到4, 5-二苯基嗯唾。乙月青、丙月青和平月青得到相似产率的嗯睡衍生物。这个反 应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳 一氮叁键，再脱水环化。ph c -ohiip

17、h c -oh+ rcn2.8丙快酰胺的环异构化合成嗯口坐ph c o 11-c-rph c hhnoh适量跋基类化合物的sio2催化将内快酰胺环异构化合成相应的2, 5-二取彳t或2, 4,5-三取代嗯口坐化合物，获得较好的产率33。反应如下：例如：二氧化硅催化将内快酰胺酮类化合物转化为2, 5-二取代嗯陛34dess-mattin oxid ch2cl2, r,t2.phcho ,-78-0 c1.n-buli(2.2 equiv) (a,b,c) or lihmos(2.2 equiv)(d) thf , -78 csilica ge(300%w/w) ch 2c12, 24h卜表为此类

18、反应r不同时对应产物的产率:rph(a)vinyl(b)t-bu?et(d)oet(e)广物12产率9847879091广物13产率5271565283广物14产率7184837093广物15产率998799320氧化硅催化将内快酰胺醛类化合物转化为嗯唾-5-乙酸基化合物35nh2tmscl, et 3n ch2c12 r,tn(tms) 258%1. tbaf (5mol%),phcocl, thf,r,t.2 h 一olhsilica gel(300%w/w)日。.、n、 ph ch2c、24h-yo 67%1. buli, thf,-78 c a2. clco 2et, -78-0 cn

19、(tms) 2具有不同烘基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到嗯口坐类化合物。例如用此法可合成2, 4, 5-三取代多不饱和嗯陛361. n-buli, thf,-78 c1.dess-martin oxid, ch2cl2,r ,t.2.sio2,ch2cl2,r, t.58%2.9 用重氮染基化合物来合成卡宾或类卡宾与月青进行环加成可生成嗯唾环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催化剂）与为重氮染基化合物制得，与氟基环加成生成嗯唾。a-重氮酮和a-重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反应生成5-氧代嗯唾37。ncn2phcn rh2(oac)4 achcl 3,回流35%(mo 2c)2c=n

20、2 回流p(nhcocf 3)4ch 3c132.10 .由b-s基叠氮化物与异硫月青芳基化合物合成该法主要用于合成2-n-芳基嗯唾类化合物38 o由b-s基叠氮化物与异硫月青芳+ arncsar - hnr基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 n2得到。合成途径如下：pph 3 , dioxane90 c ,15min其反应机理为:f表为该类反应对应的产率:异硫富芳基化合物b-酮基叠氮化物产率%产物2.11 川热分解或光解三晚或异嗯口坐合成热分解或光解三晚或异嗯睡失去一分子n2或co2可得到嗯唾39riri i co i/ r2njn r3conxo；|or2r3例如光解或热分解2-酰基异嗯唾失

21、去一分子 co2可的到多嗯睡。河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文1617第21页共37页h3ch3 cn。conooch3co2et-co 2加热ch 3h3 c95%(1) koh / h 2ooc-co 2h3cch 3300nm or 加热ch3eto 2c。45%co2et(2) socl 2(3) isoxazolone / basech3co2etch 3oo85%h3coch3och 3nch310%co2et2.12 由醛类化合物合成2.12.1 用rompgel和醛类化合物合成40用化合物rompgel可以非常有效的将醛类化合物转化为嗯陛，并且产率很高。典型 反应是

22、用芳香醛和rompgel在乙月青和叔丁基甲基弧（equiv）在65c时反应12h可得到嗯 口坐。碳化二亚胺类化合物16 （其中ri为三苯甲基或叔丁基）和芳香醛类反应可以一步合成2-烷基嗯唾17,将17酸化移去三苯甲基基团可得到 2-氨基嗯口坐。tosh 2cn 二 c = n - r1 +河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文2.12.3 asinger型一步合成法合成42醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过 asinger型反应一步得到2, 5-二氢-4-羟甲基嗯口坐。1.1. 5-二氢-4-羟甲基嗯唾经过氧化可得到-4-羟甲基嗯唾类化合物。第23页共37页卜表为该类化合物反应所得产物的产率

23、表5醛类化合物产物产率%f-chof-h18)cho1rho77chon、o-，h28cho。h43氨发生asinger型反应得到2, 5-二氢-4-羟甲基嗯也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、 唾42,但产率很低。例如+ hoooh + nh 3onoh19%嗯睡另外，1, 3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得2, 5-二氢-4-羟甲基2+ nh32.13. 戴维森（davidson）酮醇（偶姻）合成嗯口坐432-甲基-4, 5-二苯基苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸俊的冰醋酸溶液处理得到嗯晚或2,4, 5-三苯基嗯口坐。ph一c二。oi rjph c o c ch 2ph h+

24、 nh3ch2ph+2 h 2o2, 4, 5-三烷基嗯唾可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的o酰基衍生物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙俊作用。et c ocoetiiet c - ocoet+ ch3coonh 2-这个反应的范围可扩展到a-乙酰基乙酰乙酸乙酯和a-氯代乙酰乙酸乙酯，它们和乙酸俊作用得到2, 4-二甲基嗯陛-5-竣酸酯。如下所示:ch3coonh 2ch3coich3rooc - ch2.14. 自身异构化合成嗯唾-4-醛、酮44和5-异氧基-4-酰基嗯陛45得热平衡发生在较低的温度（90c-120c）,生成更稳定的异构体跋基化合物，中间体可能是季氟 -烯醇盐综上所述，合成嗯

25、唾类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代染基 类、月青类、异月青类、三陛、异嗯陛类、丙快酰氨跋基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料 来合成嗯唾类化合物。也可以发生自身异构化得到嗯睡。在众多方法中，用e酰氨基染基化合物经脱水剂处理环合成嗯唾类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得方 法是 robinson-gabriel 合成法。3.参考文献：1. 花文廷.杂环化学.北京.北京大学出版社.1991:2232. pschakva, l, s.; kalchev, v. b.; simov, d. a. chem .heterocl .compod .1982, 741-7523.

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37、h.bredreck,r.gomppre,ber.,1954, 87:70044. dewar, m. j. s.and turchi, i., j. am. chem. soc., 1974, 96, 614845. corroa, s., macielag, m., andturchi. i. j. org. chem., 1990, 55, 4484第二章：2-氯甲基-5-乙氧琰基嗯嚏的合成1 .引言：从1887年hantzsch1发现并命名嗯睡环后，人们就对其进行了初步研究。由于嗯睡 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到1947由年cornforth2首次合成嗯 晚以来，

38、对于嗯唾类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有嗯唾环的化合 物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点3。在我们合成抗体蛋白荧光染料的时候，需要一个中间体 2-氯甲基-5-乙氧染基嗯陛，现将其合成报道如下：2 .反合成分析将目标产物2-氯甲基-5-乙氧染基嗯唾拆分为两部分（i）和（ii）。cl第一部分（i）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子n2转化为ch3ch2o-c（o广c（o）-ch为环提供一个氧原子，同时在环5位引入-c （o） ch2ch3取代基; 第二部分（ii）选用氯乙月青，它易转化为clch2c=n为环提供一个氮原子和一个碳原子， 同时在环

39、2位引入ch 2cl取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来 合成目标产物2-氯甲基-5-乙氧染基嗯陛。其反合成路线如下：h3c重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物，具制备通常由重氮甲烷和卤代染基化合物 （我 们选用草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基胭来制取，亚硝基甲基 胭由乙酰基甲基胭和亚硝酸根反应得到。 用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲基胭。 草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：h2no oii iic2h5。- c c chn 2+i ii iicl i - c c - clc2h5o-hoiic-nh2+ ch3nhcih 3

40、c 一 noii+ch2n2h 3c n c nh 2c- nh2hno2no3 .结果讨论：3.1 .制草二酰单乙酯实验探讨o oo oii iiii iich3ch2o - h + clc c cl ch3ch2o c c -cl + hcl3.1.1. 剂的选择可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢吠喃、醴、苯 4。由于草酰氯遇水剧烈分解， 故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2c）,与草酰氯的沸点（6364c） 4相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸出， 循环使用。3.1.2. 原料用量配比的选择根据反应式，草酰氯和乙醇以1:1的配比完

41、全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由 于反应体系不可避免的会有少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应 生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于1:1。3.1.3. 加料顺序的确定因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时 为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在 搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。3.1.4. 温度的控制草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰 二乙酯。因此反应应在低温下进

42、行。在冰浴（0c左右）条件下反应，并时时更换冰，以保证温度不高于0c,发现反应时间很长，但制得的产物比较纯净，无草二酰二乙酯生成。 3.1.5.反应时间的确定通过多次重复实验发现，无论反应进行多长时间，仍有hcl气体放出，即此反应缓慢且不完全。反应时间增加时，产率增加幅度并不明显，故反应时间一般控制在30小时左右。3.1.6. 滴加速度的控制滴加速度应非常缓慢（一滴/5秒），滴加过快，反应物的浓度增加，反应速率加快，会 迅速产生hcl气体而发生危险。其次，滴加乙醇速度过快，乙醇浓度增加，都有可能在反 应瞬间生成草二酰二乙酯。3.1.7. 反应的后处理反应结束后，将反应液恢复至室温，在普通蒸储装

43、置上蒸储，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰单乙酯都有毒4,5,所以蒸储要在通风良好的通风橱中进行操作。收 集微分时，只轻轻旋转燕尾管，使不同储分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸储结束后一 次拆去，不可在蒸储过程中拆去，以免气体放出而产生危险。由于草酰氯、草二酰单乙酯 遇水易分解，污染环境危害人类健康，故蒸储结束后，所用仪器全用稀氨水洗涤之后，再 用水冲洗。3.2 .制亚硝基甲基腑实验探讨ch3nh2 + hclch3nh3cich3nh3ci + h 2nconh 2 ch3nhconh 2 + nh 4c1ch3nhconh 2 + hno 2ch3n(no)conh 2 + h 2

44、o3.2.1. 制取方法的选择制备亚硝基甲基月尿的方法已很成熟，就国内目前而言，常用的有两种方法6: a法:用乙酰胺制备；b法：用甲胺水制备。a法：用乙酰胺制备2ch3conh 2 + br 2 + 2naoh ch3nhconhcoch 3 + nabr + 2h 2och3nhconhcoch 3 + h 2o ach3nhconh 2 + ch 3coohch3nhconh 2+ hno 2ch3n(no)conh 2 +h2o此法是先用乙酰胺和澳、氢氧化钠制取乙酰基甲基胭（ ch3nhconhcoch3）,再由 乙酰基甲基月尿和水、亚硝酸钠反应得亚硝基甲基月尿。但经过多次重复次实验，产

45、率很低甚 至无产物出现。在制取乙酰基甲基月尿时，根据文献原料用量及实验条件制取却未得到产物。 发现澳的用量对产率影响较大。由于澳易挥发，且反应是在加热条件下进行的，所以应加 入过量的浪（过量约24g）,可提高产率。当按文献盐酸用量来制取亚硝基甲基月尿时，也 未得到产物。发现溶液的酸性影响产率。当减少盐酸用量时，产物出现。在蒸汽浴条件下, 当将盐酸滴加到乙酰基甲基月尿上，刚使乙酰基甲基月尿完全润湿（用量很少） ，冷却后滴加 入亚硝酸钠，产物立刻出现，但产率仍然不高。于是放弃该方法，改用第二种方法制取亚 硝基甲基月尿，产率较高。3.2.2. 温度的控制亚硝基甲基月尿在高于30c时会发生分解，产生白

46、烟。故反应应在低温下进行。所以要 将冷的甲基月尿-亚硝酸盐溶液加入到冰 一浓硫酸中，且必须保证加入速度应使反应液温度不 超过0c。3.2.3. .产物的后处理反应结束后（即滴加完甲基月尿-亚硝酸盐溶液），立即抽滤，将产物压干。由于亚硝基甲基月尿可溶于水，固洗涤时将其与 5ml冷水搅成糊状后，吸滤抽干，放于真空干燥器中干 燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，现已证明亚硝基甲基月尿具有强烈的致癌性7,并且其致癌性具有特定选择性 网 故在处理时要极端小心，其粉尘切勿与皮肤接触，不可吸入呼吸道。3.3 制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯实验探讨oii+ koh+ kcno + h 20h3cn c nh

47、2inoo oii ii+ c2h5。c-c - clo oii iic2h5。一 c c chn 2+ hcl由于重氮甲烷不稳定，易爆炸，不可长期保存，制备后立即投入下一个反应。故将制备重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的实验一起讨论。制备重氮甲烷的文献甚多9, 一般方r-n -ch 3法是将具有结构no的化合物在碱性条件下催化降解。 国外一般用n-亚硝基-n-甲基-ni-硝基弧和n-甲基-n-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备，收率较高。国内一般用亚硝基甲基腑 来制备。我们选用国内的方法。3.3.1. 反应器的选择重氮甲烷是一种危险性极高、应用广泛、极有价值的试剂 90有剧毒且易爆炸，遇光、 遇酸、遇粗糙

48、面、浓度过高都会引起爆炸10,故在制备它时所选仪器均为非磨口、无划痕 的新仪器。玻璃导管用火焰烧光滑，橡皮导管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口 仪器。3.3.2. 致冷剂的选择由于重氮甲烷的沸点很低，为-23c4,且重氮基乙基丙酮酸酯为重氮盐，在高温下不 稳定，所以反应需在低温下进行。考虑到物质在液相中反应较充分，于是用液氮浴将重氮 甲烷转化为液体，再滴入草二酰单乙酯，但产率并不高。当用冰盐浴代替液氮浴（即重氮 甲烷仍为气体）重复上述实验时，发现产率和用液氮浴冷却时差不多，故用液氮浴或冰盐 浴冷却对产率并无明显影响。于是此两步反应用冰盐浴即可。3.3.3. 原料用量的选择由于此两步反应产

49、率一直很低，因此多次改变原料用量来提高产率。在保持亚硝基甲基月尿用量不变（9.0g）时，制得重氮甲烷后改变滴入重氮甲烷中的草 二酰单乙酯用量（5.5ml、5.0ml、4.5mk 4.2ml、4.0ml）,发现当用量大于 5.0ml时，草二 酰单乙酯过量（因为在洗涤仪器时有草二酰单乙酯的气味），故可知重氮甲烷的产量很低（ 2.0g）。当用量为4.0ml、4.5ml时草二酰单乙酯完全反应，取用4.24.5ml草二酰单乙 酯时，产率比其它用量时高，故选用草二酰单乙酯用量为4.24.5ml为宜。在保持草二酰单乙酯用量不变时（4.24.5ml）,改变亚硝基甲基月尿用量（8.310g）, 当其用量小于9.

50、0g时，草二酰单乙酯过量且产率很低，当用量大于 9.0g时草二酰单乙酯 虽不过量但产率仍然很低。通过用一系列不同原料配比实验发现，亚硝基甲基月尿用量为 9.0g,草二酰单乙酯用量 为4.24.5ml时，产率最高。所以选用亚硝基甲基腑用量为 9.0g,草二酰单乙酯用量为4.2 4.5ml。止匕外，在蒸储重氮甲烷时需防止倒吸。因为重氮甲烷常温下为气体，沸点 -23c,易溶 于乙醴。在蒸储时，随着温度的上升，重氮甲烷将会被迅速蒸出，至使蒸储瓶中压强减小， 发生倒吸，此时应立即拔出蒸储瓶上口塞，防止倒吸液进入烧瓶发生危险。3.3.4. 图数据分析从1hnmr图上可知产物有三种氢，分别在6为6.17 （

51、 1h ）,4.32 （ 2h ,1.34 （ 3h ）处。从 13cnmr可得产物有五个碳原子,分别在 6为8, 63.23, 57.29, 1.34处。与我 们要求制得的产物的1hnmr和13cnmr数据相符合。所以可以确定制得产品为重氮基乙 基丙酮酸酯。3.4 合成2-氯甲基-5-乙氧城基嗯口坐实验探讨copper(ii)acetylacetonateh3 c第31页共37页河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文3.4.1. 加热温度的控制有机反应对温度的要求非常高，关系到产率及产物的纯度。本实验所需温度是5560c,在控制温度时，开始由于反应液较少，用电接

52、点式温度计控温，不能使水银球完全 浸入溶液中，故用普通温度计控温。当将溶液完全滴加完后，换用电接点式温度计控温。3.4.2. 滴加速度的控制当滴加速度非常缓慢时（1滴/5s）,由于溶液中存在许多离子，使产物分解导致产率降 低。当滴加速度改为（1滴/2s）时，发现产率明显增加。由此可见，对于此反应，滴加速 度加快会提高产率。所以该反应滴加速度保持在（1滴/2s）左右。3.4.3. 反应时间的确定当用tlc确定反应终点的到达时，发现滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h后反应已结束。若时间过长会使产物分解，降低产率。所以反应时间一般控制在滴加完重 氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h为宜。3.4.4. 图数据分析1从 hnmr图上可知广物有四种氢，分别在6为7.59 （ 1h ）,4.55 （ 2h ）,4.24 （ 2h） , 1.17 （3h ）处。从13cnmr可得产物有七个碳原子，分别在 6为161.95, 157.34, 134.23, 61.84, 35.58, 14.27处。与我们要求制得的产物的1hnmr和13cnmr数据相符合。所以 可以确定制得产品为2-氯甲基-5-乙氧染基嗯唾。4 .实验4.2 实验仪器和药品： 实验仪器：am-300超导核磁共振仪 （bruke