抗癌药物紫杉醇的研究进展课件

1、抗癌药物紫杉醇的研究进展1 抗癌药物紫杉醇的抗癌药物紫杉醇的 研究进展研究进展 2010年年10月月 抗癌药物紫杉醇的研究进展2 l紫杉醇简介 l药用紫杉醇的药源问题 l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 l未来发展方向 抗癌药物紫杉醇的研究进展3 l紫杉醇：二萜类化合物 l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌 、非小细胞肺癌等十几种癌症 l目前主要来源于红豆杉属植物 抗癌药物紫杉醇的研究进展4 l英文名：Paclitaxel, Taxol or TM l分子式：C47H51NO4 l水溶性：0.7mgml l稳定性： lpH48 稳定； l

2、pH 8 易分解； l在特定条件下紫杉醇可被氧化， 但极难还原； 1 23 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 1 2 3 Ph1 Ph2 Ph3 ON C6H5 O H C6H5O O O O OH H AcO HOH OH AcO C6H5 O Paclitaxel (Taxol) 抗癌药物紫杉醇的研究进展5 年年 代代进进 展展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床试验 1985 临床II期 1991 临

3、床III期 1992 FDA批准上市 NCI称其为过去 15年中开发的最 好的抗癌药物 20世纪90年代抗 肿瘤药的三大成 就之一 汤姆森科技桂冠 奖 Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 抗癌药物紫杉醇的研究进展6 3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153 抗癌药

4、物紫杉醇的研究进展7 年增长率5亿美元 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 350 kg/年 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元） 抗癌药物紫杉醇的研究进展8 l上游产业药源问题 l下游制剂产业 l药效（活性、水溶性） l安全性 l生物相容性 抗癌药物紫杉醇的研究进展9 红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树

5、=10吨树皮=1kg Taxol=500病人 抗癌药物紫杉醇的研究进展10 l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方 法快速、大面积人工繁育红豆杉幼 苗 l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂 抗癌药物紫杉醇的研究进展11 l化学合成 l全合成 1994年获得成功 现有六种途径 l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得 紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂

6、昂贵 3、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造 抗癌药物紫杉醇的研究进展12 l生物方法生物方法 l组织和细胞培养 l微生物发酵 l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究 抗癌药物

7、紫杉醇的研究进展13 l紫杉醇水溶性很差 l0.77mM/L l使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀 抗癌药物紫杉醇的研究进展14 紫杉醇结构修饰和改造 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团 Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227 抗癌药物紫杉醇的研究进展15 l前药开发的要求 l水溶液中稳定性 l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性 原药 修饰紫杉醇开发水溶性前药 抗癌药物紫杉醇的研究进展16 l小分子修饰的紫杉醇前药 l丁二酸、戊二酸衍生物 l氨基酸衍生物 lN-甲基吡啶盐衍生物

8、l水溶性高分子支载的紫杉 醇前药 l乙二醇（PEG）衍生物 l聚甲基丙烯酸的共聚物 l聚谷氨酸、聚天冬氨酸 衍生物 1 23 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 1 2 3ON C6H5 O H C6H5O O O O OR1 H AcO HOH OR2 AcO C6H5 O Prodrugs and Derivatives of Taxol R1R2 1COCH2N(CH3)2.CH3SO3 H H 2COCH2NSCH2COOHH 3HCOCH2N(CH3)2.CH3 SO3H 4HCOCH(NH2).CH2Ph 5DHAH 抗癌药物紫

9、杉醇的研究进展17 l脂质体 l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 l靶向给药新剂型 l药质体：药物通过共价键与脂质结合 l提高靶向性，增加稳定性 l环糊精包合 l提高药物的稳定性、生物相容性 l大分子结合物给药系统 l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫 杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) l提高靶向性、水溶性 l聚合物（微囊、微球等） l用生物可降解聚合物包载紫杉醇 l生物适应性好可生物降解 紫杉醇药物输送体系 抗癌药物紫杉醇的研究进展18 l紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜 力的生产方法 Bristol-Myers Sq

10、uibb公司获得2004总统绿色 化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物 Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难 点之一 抗癌药物紫杉醇的研究进展19 l药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发 抗癌药物紫杉醇的研究进展20 lKingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 lArturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synth

11、esis and HAS binding characterisation of the water soluble 7- succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. lMathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al. Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of M

12、edicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151 抗癌药物紫杉醇的研究进展21 lRamesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. lOberlies NH, Kroll DJ Camptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB lHe LF, Orr GA, Horwitz SB Novel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM) Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164 l元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，20