第八章MHC抗原提成分子

1、1980年的诺贝尔医学奖颁给了3位免疫遗传学家 for their discoveries concerning “genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions” vGeorge Snell(1903-1996) 美 Jackson Laboratory发现了 决定异体移植可能性的遗传因子，首创组织相容抗原的 概念。 vJean Dausset(1916-) 法 Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologi

2、e验证了人体组织相容抗原的存在， 并阐明其遗传因子。 vBaruj Benacerraf (1920-) 美 Harvard Medical School 表 明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细胞间的相互 作用，调节免疫反应的强度。 major histocompatibility complex ( MHC ) 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子 George D. Snell 1940s 发现皮肤移植在同系小鼠体发现皮肤移植在同系小鼠体 内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。 Skin from

3、an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse ACCEPTED REJECTED Genetic basis of transplant rejection Inbred mouse strains - all genes are identical Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance

4、was dependent upon the genetics of each strain 根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题： 1.1.导致排斥反应发生的物质是什么？导致排斥反应发生的物质是什么？ 2.2.这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3.3.这种排斥反应的本质是什么？这种排斥反应的本质是什么？ 移植抗原移植抗原 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major (major histocompatibility complexhistocompatibility complex，MHCMHC) )：脊椎动物某：脊椎动物某 一

5、染色体上（人是第一染色体上（人是第6 6号染色体）编码主要组织相号染色体）编码主要组织相 容性抗原，控制细胞间容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答相互识别，调节免疫应答的的 一组紧密一组紧密连锁基因群连锁基因群。 MHCMHC分子分子：指的是由指的是由MHCMHC基因所编码的基因产物，基因所编码的基因产物， 又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在 器官移植中代表供受双方的组织相容程度，器官移植中代表供受双方的组织相容程度， 故而亦称为移植抗原或相容性抗原。故而亦称为移植抗原或相容性抗原。 MHC H-2复合体复合体 HLA复合体复合体 小 鼠小

6、鼠 H - 2 分 子分 子 人类人类HLA分子分子 MHC是免疫系统三种主要是免疫系统三种主要 抗 原 识 别 分 子 之 一 （ 即抗 原 识 别 分 子 之 一 （ 即 TCR、BCR、MHC） 人：人：6 6号染色体；小鼠：号染色体；小鼠：1717号染色体号染色体 第一节第一节 MHC结构及其多基因特结构及其多基因特 性性 l 17号染色体，长号染色体，长 约约1500 kb l 类基因类基因：K、D 、L座位座位 l 类基因类基因：I-A、 I-E座位座位 l III类基因类基因：血清：血清 补体成分补体成分 1. 1. 小鼠小鼠H-2H-2基因复基因复 合体结构合体结构 一、经典的

7、一、经典的MHCIMHCI类基因和类基因和M M HCIIHCII类基因类基因 2. 2. 人人HLAHLA基因复合体结构基因复合体结构 l 6号染色体，长约号染色体，长约3600 kb l 类基因类基因：B、C、A座位座位 l 类基因类基因：DP、DQ、DR座位座位 l III类基因类基因：血清补体成分：血清补体成分 vHLA复合体复合体：即人的：即人的MHC，位于人类第，位于人类第 6号染色体短臂号染色体短臂6p21.31，长约，长约3600kb， 是迄今已知的人体最复杂的基因体系。是迄今已知的人体最复杂的基因体系。 v传统上分为传统上分为类、类、类和类和类。类。 其中经典的其中经典的HL

8、A、类基因产物具有抗原类基因产物具有抗原 递呈功能，激活递呈功能，激活T细胞，参与调控特异性免细胞，参与调控特异性免 疫应答，具有极为丰富的多态性。疫应答，具有极为丰富的多态性。 其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相 关抗原。关抗原。 二、二、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物- HLA分子分子 HLA-I类分子 v1 1、22为为HLAIHLAI类分子与类分子与AgAg结合结合 的部位及的部位及I I类分子被类分子被T T细胞识别的细胞识别的 部位部位 v33为为CD8CD8的识别部位的识别部位 v2m2m：有助于：有助于I I类分子的表达

9、和类分子的表达和 稳定性稳定性 v胞浆区：氨基酸磷酸化后有利于胞浆区：氨基酸磷酸化后有利于 胞外信息向胞内传递胞外信息向胞内传递 v分布分布：所有有核细胞表面：所有有核细胞表面 肽结合区肽结合区 免疫球蛋免疫球蛋 白样区白样区 胞浆区胞浆区 穿膜区穿膜区 HLA-II类分子 分子结构：分子结构： 1 1、 、 1 1为抗原结合部位为抗原结合部位 2 2、 、 2 2为为CD4CD4识别部位识别部位 分布：分布：仅表达于淋巴样组织中仅表达于淋巴样组织中 的各种细胞表面，如的各种细胞表面，如APCAPC细胞、细胞、 胸腺上皮细胞和人的活化胸腺上皮细胞和人的活化T T细胞细胞 肽结合区肽结合区 免疫

10、球蛋免疫球蛋 白样区白样区 胞浆区胞浆区 穿膜区穿膜区 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 血清补体成份编码基因血清补体成份编码基因：C4B、C4A和和C2等等 抗原加工提呈相关基因：抗原加工提呈相关基因：低分子量多肽基因（低分子量多肽基因（LMP） 抗原加工相关转运体基因（抗原加工相关转运体基因（TAP） 非经典非经典类基因类基因 HLA-E：抑制：抑制NK、部分、部分T细胞。病毒逃避免疫监视和母胎耐受细胞。病毒逃避免疫监视和母胎耐受 。 HLA-G：抑制：抑制NK、部分、部分T细胞。主要分布于母胎界面绒毛外滋细胞。主要分布于母胎界面绒毛外滋 养层细胞。母胎耐受养层细胞。母胎耐受 炎症

11、相关基因：炎症相关基因：TNF、转录调节基因、转录调节基因、HSP、MIC（启动（启动NK 杀伤活性）杀伤活性） 抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力 人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感性）人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感性） 同种异体器官移植排斥同种异体器官移植排斥 法医鉴定法医鉴定 n HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲单元型作为一个完整的遗传单位由亲 代传给子代。代传给子代。 单元型遗传方式单元型遗传方式 第三节第三节 MHC分子和抗原肽的分子和抗原肽的 相互作用相互作用 vMHC以其产物结合并提呈抗原肽供以其产物结合并提呈抗原肽供TCR

12、识别识别 vMHC-I类分子凹槽接纳类分子凹槽接纳810个氨基酸残基个氨基酸残基 vMHC-II凹槽接纳凹槽接纳1317个氨基酸残基个氨基酸残基 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 锚定残基锚定残基 第四节第四节 MHC的生物学功能的生物学功能 一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 vT细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子的分子的 双重识别双重识别 v参与参与T细胞分化及中枢性细胞分化及中枢性免疫耐受免疫耐受。 vMHC是是疾病易感性疾病易感性个体差异的主要决定者个体差异的主要决定者 vMHC构成种

13、群基因结构的构成种群基因结构的异质性异质性 vMHC限制性限制性（restriction）：）： TCR在识别抗原肽的同时，必需识别在识别抗原肽的同时，必需识别自身自身 MHC分子分子的肽结合槽的肽结合槽螺旋的多态性残基，螺旋的多态性残基， 才能使才能使T细胞充分活化细胞充分活化。 二、作为调节分子参与固有性免疫应答二、作为调节分子参与固有性免疫应答 v补体基因补体基因补体补体 v非经典非经典I类基因类基因调控调控NK细胞活性细胞活性 1.炎症相关基因炎症相关基因调控炎症反应调控炎症反应 1. HLA与器官移植与器官移植 HLA分型（分型（typing） 交叉配合（交叉配合（cross-match） 2. HLA分子异常表达和临床疾病分子异常表达和临床疾病 3. HLA和疾病关联和疾病关联 4. HLA与亲子鉴