【2019年整理】运动性哮喘的诊治进展

1、运动性哮喘的诊治新进展1698年，内科医生 John Floyer 提出：“所有激烈运动都会使哮喘患者感到气短”，1946年，Herxheimer描述了一系列被运动和高通气激发后出现喘息症状的患者，1962年1966年， R.S.Jones 与他的同事对这类患者进行了系统的随访和研究，初步研究了运动性哮喘的 发病本质和诊治原则。 随后， 由于某些特殊人群 (如奥林匹克运动员) 的高发病率 (43%) 1， 运动性哮喘的防治研究越来越受到重视。运动性哮喘，全称运动诱发性哮喘( exercise induced asthma, EIA )，根据对其发病 机制和发生过程的不同理解，有的文献也称为运动

2、诱发性支气管痉挛(exercise inducedbronchoconstriction , EIB )、高通气诱发性哮喘 (hyperventilationinduced asthma, HIA)或渗透压相关性哮喘( osmotically induced asthma, OIA )。患者多于运动停止后 5 15min 出 现咳嗽、胸闷、气短和喘息等症状 , 同时伴肺功能相关参数下降 , 30 60min 内可自行缓解。 根据2008版全球哮喘防治创议(GINA)的描述：“体育运动是大多数哮喘患者喘息发作的重要诱发因素，但对于一些患者来讲，运动是唯一的诱发因素”2。这句话包含了目前学术界对

3、EIA 发病机制的两种不同理解。 多数学者认为运动性哮喘与变态反应相关， 儿童易发， 是 哮喘的一种特殊表现形式，嗜酸性粒细胞在 EIA/EIB 的发病过程中起主要作用 3。据一些资 料4，5报道， EIA/EIB 在哮喘患者中的发生率高达40 90， 。但有资料显示 EIA 在普通人67 群中也有 6 13的发生率 ，这种比率远高于哮喘的发病率(3 5) 。这提示：可能一些患者并不存在特应性体质，运动是引起其喘息发作的唯一因素( 即运动诱发性支气管痉挛， EIB) 。临床上是否存在这类患者？这类患者的发病机制、临床特征、 诊治原则与经典 的 EIA 有无区别？一项针对既往无哮喘病史运动员的研

4、究发现8：部分存在 EIB 现象的运动员在运动激发实验( eucapnic voluntary hyperventilation testing, EVH )后，痰中炎症介质 CYS-LEU 、PGE2、histamine、TXB2 、LTB4 浓度明显高于不存在 EIB 现象的运动员，而且 这些炎症介质的浓度与运动激发实验后 FEV1 的下降程度均明显相关。此研究可能提示两 点：确实存在无哮喘病史的 EIB 患者；第二，这类患者出现 EIB 的原因也与气道炎症相关。 如此推理， 这类患者有无可能是隐匿的哮喘患者？与此相对， 也有研究提示嗜酸性粒细胞及 其分泌的炎性介质与气道高反应无相关，对吸

5、入性糖皮质激素也无反应，可能在在EIA的发9病机制中未起主导作用 9。在进行气道激发试验中也发现，药物吸入激发试验阳性的患者， 运动激发试验不一定阳性，反之亦然。由此可见，可能存在两种不同临床类型的EIA 患者，一类为典型的哮喘患者，存在运动后发作现象，此类患者可称为经典的EIA患者(pure EIA10),另一类患者既往无哮喘病史，只在运动后出现支气管痉挛现象，即EIB。这两类患者是否存存在发病机制、临床表现甚至治疗方面的区别？目前还不清楚。目前国内外有关EIA 流行病学调查的数据之间差距很大，可能与此有关。1 流行病学及发病机制： EIA/EIB 在一般人群发病率约5 2011, 某些冬季

6、项目运12 动员发病率达 30 70，持续性哮喘患者中，EIA/EIB 发病率可高达 90%左右 12。具体到某一项研究， EIA/EIB 的筛查、诊断方法对最后的数据影响很大。目前的 EIA/EIB 发病机制 主要有两大学说： (一)渗透压学说，跑步等高通气活动比低通气活动如高尔夫等更易诱发 哮喘 . 冷而干的空气冷却支气管粘膜和增加间质渗透压， 诱导气道肥大细胞脱颗粒， 释放一 系列炎性介质如组胺、白三烯以及白介素 -8 等，导致气道平滑肌痉挛 13 ，部分研究者发现 在出现 EIB 现象的运动；(二)气道重加温学说，运动后热量从气道丢失导致支气管血流量 下降，运动停止后支气管粘膜反应性充

7、血， 气道壁水肿多种运动后气道缩窄主要临床表现气 短，胸闷、运动后咳嗽或者喘息 14 。某些项目(例如游泳、滑冰)运动员 EIA/EIB 发病可能 与运动环境中的某些化学物质刺激有关 15,16 。渗透压学说涉及了炎性介质在 EIA/EIB 发病过 程的作用， 这一点与普通变应性哮喘类似。 但气道重加温学说主要强调了物理因素在发病中 的作用， 基本未涉及炎性细胞和介质的作用。 这可能也反映了目前学界对 EIA/EIB 发病机制 的两种不同认识。2 EIA/EIB 的评诊断和估：对有目前哮喘病史的患者， EIA/EIB 症状被认为是病情控制 不良的表现 17。对于那些经常锻炼的人群，很难根据运动

8、后的呼吸症状来诊断EIA/EIB 18，对这类人群， EIA/EIB 的诊断必须在治疗前确定 19，否则用药后很可能不会出现运动后的呼吸 到症状。典型的 EIA 患者运动中或运动后出现咳嗽 , 气短 , 喘息 , 胸痛或胸闷 , 或者呼吸 困难 , 查体两肺可闻及明显的干罗音和哮鸣音 , 通过详细的询问病史和体格检查 , 通常较 容易确诊。至于不典型患者在运动后不出现症状 , 或者症状不典型 , 如头痛 , 腹痛 , 肌肉痉 挛, 疲劳及运动中异样的感觉等 , 则需通过实验室检查来进一步证实。 EIA 诊断的方法有 : (1) 调查问卷方式 : 常用于流行病学调查研究 , 但很多患者运动后不出

9、现明显呼吸道症状 , 或将症状夸大都有可能造成误诊或漏诊 , 因而不是较好的诊断方法。 (2)运动筛查试验 ( free 20running asthma screening test ) ：适用于对儿童进行 EIA/EIB 的筛查，每位受试者进行 6 分 钟运动(跑步) ，分别于运动前、运动停止后 3分钟， 5 分钟，10 分钟， 20 分钟， 30分钟测 定 PEF 值，若运动前后下降大于10，视为运动筛查试验阳性。此方法简便易行。由于顾虑心脑血管简便的风险， 此方法不使用成人； 在运动筛查试验过程中， 可以使用便携的肺功 能测试设备测试 PEF和FEV1,但准确性和重复性略差21; (3

10、)运动激发试验：运动试验是目 前应用最为广泛的检查手段 , 通常使用踏车式或平板运动试验 , 运动开始 2 分钟后使受试 者心率达到最高心率90%-95%,持续68min,于运动前后测定肺功能，以运动后1秒钟呼气容积(forcedexpiratory volume in one, FEV1)下降10%基础值做为 EIA阳性的诊断标准，也可以采用峰流速(peak expiratory flow, PEF)下降率15%为标准。在运动场地进行运动试验阳性率明显高于实验室。有人选取 20 名 EIB 患者, 分别按照达到最大心率 85%和 95%两种运动方案进行测定 , 前一方案只有 9 例符合诊断标

11、准 , 而后一方案则全部符 合诊断标准 , 因此高运动负荷量较低运动负荷量更容易得到阳性结果22。近年来有人提出比较简单的 3min 运动试验 23, 尽管同标准运动试验相比运动后 FEV1 下降减少 , 但做为流行 病学筛查和门诊患者诊断方法，仍具有经济，方便，易操作等优点。(4)等CO2过度通气试 验( eucapnic voluntary hyperventilation ,EVH) ：包括冷空气过度通气和室温下过度通气两种方法， 可以较为接近的模拟 EIA/EIB 发生时的外部环境， 特异性及敏感性均较高 , 已 被国际奥委会用来诊断运动员中的EIA患者24。如果检测结束后 FEV1下

12、降10%基础值则为阳性标准。 该项检查仪器设备昂贵 , 检查步骤繁琐 , 限制了其临床应用。 但 Rundell 等25报 道与运动场地内进行运动试验相比较，在实验室进行EVH试验具有更高的灵敏性和特异性，因而具有重要的临床价值。 (5) 甘露醇激发试验 ： 近年来有学者将吸入甘露醇激发试验用于 诊断 EIA。 Holzer 等26选取 50 例患者 ， 其中 27 例确诊为哮喘 ， 21 例考虑 EIB 或哮喘 ， 经 过 EVH 和甘露醇激发试验两种方法 ， 结果 25 例 EVH 试验阳性 ， 26 例甘露醇激发试验阳性24 例两种试验均阳性 ， 因此甘露醇激发试验的敏感性 ， 特异性均

13、较高而且仪器设备简单 ， 相对安全 ， 可以作为不错的替代 EVH 实验的诊断方法。 (6) 近来研究发现 ， 呼出气 NO 测定 对 EIA 的诊治有一定临床意义。 呼出气 NO 含量测定可以反映气道反应性高低 ， 有研究表明 27， 如果运动前呼出气 NO 含量 12ppb 时， 则没有受试者被诊断为 EIB， 故不必再进行运动 激发实验 ， 节约了检查费用 ， 避免医疗资源耗费。 Terada 等28发现 ， 哮喘患者呼出气 NO 水 平明显高于正常人群 ， 运动试验结束后均下降 ， 其中 EIB 阴性组和对照组呼出气 NO 水平 于运动后 5min 恢复 ， 而 EIB 阳性组仍处于低

14、水平 ， 因此提出呼出气 NO 不仅反映气道炎症 而且提供保护作用。3 非药物治疗：主要包括 ：( 1) 热身运动 ： 正式运动前先做热身运动 ， 可以减轻发作程度。( 2) 保暖措施 ： 室外运动时应尽量选择温暖 ， 潮湿的环境 ， 运动时最好戴围巾与口罩保暖Beuther 等 29研制一种新型热交换面罩 , 疗效至少与吸入沙丁胺醇预治疗相当。( 3) 体能锻炼 : 坚持体育锻炼可以提高运动耐力 , 改善肺功能 , 减轻 EIA 发作程度。( 4) 饮食治疗 : 近年来关于饮食治疗上有很多新进展 , Mickleborough等 30报道 , 摄入鱼油可以减轻运动后肺功能下降 , 同时使炎症

15、介质产生减少。 Mickleborough 等 31还发现正常盐 饮食和高盐饮食人群运动后诱导痰内炎症介质明显升高 , 而低盐饮食人群则没有变化。( 5) 其它 : Baumann 32 报道补充半胱氨酸供体可以增加体内抗氧化剂谷胱甘肽, 进而发挥治疗作用。4 药物治疗：(1)3 2受体激动剂：目前是治疗和预防EIA发作的首选药物，3 2受体激动剂分为短效和长效两种，短效B 2受体兴奋剂吸入数分钟后开始起效,持续45h。长效3 2受体兴奋剂吸入后作用时间维持12h。长期应用引起3 2受体下调，可出现耐药，还可引起骨骼肌震 颤、低血钾、心律紊乱等不良反应 ， 因而不主张长期应用。目前关于长效 3

16、 2受体兴奋剂福 莫特罗研究颇多,Hermansen等33报道,吸入福莫特罗后15min和4h分别进行运动试验, 结果显示，在15min和4h均有明显支气管舒张作用。Pearlman等34报道吸入福莫特罗12g或24g,然后于用药后15min,4h、8h及12h进行运动实验，结果显示与安慰剂组和舒喘灵 组比较 , 上述时间点福莫特罗能为大部分患者提供明显保护作用。 以上资料表明福莫特罗不 仅起效快 , 而且作用时间长 , 是临床医生理想的选择。( 2) 白三烯调节药物 ： 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和 5- 脂氧化酶抑制剂两类 , 由于 白三烯参与气道炎症和重构过程 , 因而白三烯调节剂通过

17、对受体拮抗或者减少其生成 , 从 而抑制其致炎作用 , 同时减轻支气管痉挛和产生轻度支气管扩张。 Leff 等35选取轻度哮喘患 者合并 EIB110 例, 分成实验组和对照组 , 开始12 周的药物治疗 , 分别于实验开始时和第 4、 8、 12 周进行运动试验 , 结果表明 ,白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特对 EIA 患者提供明显保护 作用 , 运动后 FEV1 下降最大值 , FEV1 曲线下面积和肺功能恢复时间均有明显改善 , 而药 物耐受以及停药后肺功能下降在实验中则没有观察到。还有学者36研究发现 , 孟鲁斯特服用后2h即可提供明显的保护作用，并且作用可持续24h,另外无论早晨还是夜晚服

18、用孟鲁斯 特均有明显疗效 37。白三烯调节剂目前已成为治疗EIA 的又一经典用药。( 3) 糖皮质激素类药物 ： 对使用 3 2 受体激动剂 , 白三烯调节药物无效的中重度 EIA 患者 可考虑使用糖皮质激素 , 另外对于控制差的哮喘患者 , 应首先规律吸入糖皮质激素使哮喘 得到较好的控制 , 才能使运动前治疗发挥作用。最近有人38将新一代激素环索奈德用于治疗EIB,通过吸入4种不同剂量激素(40g 和160g或者80g和320g)共3周，结果表明， 所有吸入剂量均可明显改善运动后肺功能，并且发现吸入160g和320g的受试者随时间延长运动后 FEV1 可持续的改善 , 在3 周治疗期内没有发

19、现保护作用的平台期。( 4) 色甘酸钠和尼多可罗米 ： 可以部分抑制 IgE 介导的肥大细胞释放介质 ， 对其他炎性细 胞释放介质亦有抑制作用。有学者 39研究发现 ， 色甘酸钠疗效不及 3 2 受体激动剂 ， 和3 2 受体激动剂联合应用可明显增加疗效。( 5) 抗组胺药物 ： 既往报道抗组胺药物疗效不明显 ， 近来 Baki 等发现 40氯雷他定可以治疗 EIA且副作用小。该研究选取 11例EIA患童，服用氯雷他定10mg, 1次/d,共3d,然后进 行运动激发试验，结果表明氯雷他定能够明显减轻运动后FEV1下降，但FEV1下降值仍大于基础值 15%, 因此氯雷他定不能完全阻止 EIA 的

20、发生。( 6) 磷酸二酯酶 4 ( phosphodiesterase4， PDE4) 抑制剂 ： 是近年来研制的新药被用来治 疗EIA41,该药能够抑制磷酸二酯酶 4,提高CAMP浓度从而发挥治疗作用。该研究选取16例EIA患者，分为实验组和对照组，在实验d1、d14、d28进行运动激发试验，同时采集血样 分析肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-a ,TNF- a )水平。结果显示d28实验组患者FEV1下降值减少达41%,同时血样中TNF- a水平下降了 21%表明Roflumilast 治疗EIA是安全有效的，可以做为长期服用的药物选择。(7) 激素和3 2受体激动

21、剂复合制剂：近年来有学者42将氟替卡松/沙美特罗(商品名舒立迭)用于治疗EIB,选择192例哮喘患者,随机接受氟替卡松/沙美特罗或者氟替卡松药物 治疗共4周,于实验di和最后一天服药后1h和8.5h进行运动激发实验,结果发现,di 和最后一天服药后1h,氟替卡松/沙美特罗组运动后FEV1下降值为11.4%土 1.5%和10.9%土 1.5%,而氟替卡松组为20.0% 1.7% 和 18.4% 1.8% ,服药后8.5h氟替卡松/沙美特罗组 FEV1 下降值为 11.6%土 1.4% 和8.9% 1.1% ,氟替卡松组为 12.6% 1.6% 和 12.9% 1.4%, 以上表明，吸入氟替卡松/

22、沙美特罗对肺功能改善明显优于氟替卡松，为持续性哮喘合并EIB患者提供明显的保护作用，当然还需要更多的临床实验进一步证实。(8) 透明质酸气雾剂：透明质酸是氨基葡聚糖的一种，存在于人体组织和体液中。有人研究43吸入透明质酸治疗EIB的效果，选择14名轻度哮喘患者，在不同日期里先后接受吸入透 明质酸和盐水(安慰剂)的治疗，然后进行10min自由跑，结果吸入盐水后FEV1下降 36.14%,而吸入透明质酸则为12.43%,提示吸入透明质酸可以明显减轻气道高反应性，改善肺功能。但有学者44发现，吸入透明质酸后不能起到保护作用，因此还需临床上更多的实 验来检验。此外茶碱，胆碱能受体拮抗剂，钙离子拮抗剂及

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