纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展

1、纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展 1，2 1 3*蝶 胡，孟政杰胡一桥 ( 1 ，210093; 2 ，210093; 江苏南京大学生命科学学院 国家医药重点实验室 江苏 南京 南京大学附属鼓楼医院妇产科南京3 ，210093) 南京南京工业大学生物与制药工程学院 江苏 : ，已成为药剂学研究可有效提高药物的溶解性及生物利用度提要 纳米晶体作为一种新型载药系统可用于多种递药系统。，、。 对纳米晶体技术的制备工艺的新热点表征及其在各种药物递送方面的应用进行了综述通过查阅相关文献: ; ; ; ; 给药系统生物利用度关键词制备技术纳米晶体药物递送 : 94 : B : 1006 0103(

2、2014) 01 0087 04 文献标志码中图分类号文章编号DOI: 10 13375 / j cnki wcjps 2014 01 032 、，40% 污染较少的药 分布均匀一系列用于生产粒径可控 据统计约有通过高通量药物筛选而获得 ，、，高压均 包括介质碾磨技术物纳米晶体的制备技术 的活性物质是难溶的这极大地阻碍了新药的临床8 21 、超临界技术等高压控制沉淀技术质技术。运用。 随着制剂技术的发展和新型药物辅料的 1 1 介质碾磨技术，药剂学家们发明了一系列解决药物生物利用出现 ，、 脂质体环糊精包裹包括前药设计度低的新方法 介质碾磨技术是最常见的制备纳米晶体的技3 4，、。 印刷业的启

3、发受到绘画最早运用该技术制备术固体分散体等技术。但这些技术通常要求药物 Elan 169nm ， 公由的达那唑药物纳米晶体 粒径为 ，例如分子有特定的理化特征且不适合大规模生产 ，ystal。5 crNano 命名为 技术司申请专利目前已有 环糊精包裹技术要求药物微粒有合适的分子大小和 DA F 种利用该技术生产的新药通过了美国 的批准，导致运用上述技术生产的形状才可嵌入环糊精中 109 。市 并上，纳米晶体技术由于其独特的优上市产品寥寥无几 剂制的免疫抑惠分别是氏公司 ，、)une( mapa 成了药物研发目前广泛用于各种药物递送系统势 吐剂司的莫 斯反催默克 公罗西 roTricm end

4、() 、E20 。， 阿瑞吡坦雅培公司的降血脂药 自该技术最早用于食品和化妆品工业的热点 ) ( )、MegaceES( 90 ，甲地孕酮非诺贝特 帕尔医药的世纪 国外开始将该项技术运用到药剂年代以来 。( )Invega 帕潘立酮 和杨森公司的静脉注射药利，、提高药物的疗效和 学领域可降低药物的生产成本m 17 1 用介质碾磨技术将普罗布考颗粒的粒径从，。目前运用该同时 安全性适合药物的大规模生产116 ，nm20 77 176余种产品处于临 降低到 技术上市的药物已有种 同时 ，: 体内实验表明普罗布考纳，54 306 3 5 6 该倍米晶体的生物利用度是粗粉末的 床研究阶段。纳米晶体载药

5、系统是指不含有基 m n100 200 的药物晶技术可大规模生产粒径为 ，仅有晶体药物分子和极少量表面活性剂就 质材料、， 体将药物分子稳定剂和分散介质按比例混合后通10 1000 ，通常粒径为 可达到稳定的胶体分散体系、( 通常包括玻璃珠过充满碾磨介质聚苯乙烯树脂nm，、，仅需简单的 不良反应小等特点具有载药量高，、，) 珠转氧化锆珠等的碾磨室在碾磨杆的带动下、鼻腔给药 静脉注射后续操作即可制备成适合口服， 使药物分子和碾磨介质动产生巨大的机械剪切力7的药物制剂。现就其制备方法及其在各给药系 ， 间相互作用打破药物的晶格结构和改变颗粒的特，总结各技术方法进行分析对比的优 统中的应用，。 药物

6、分子通常要碾磨几由于药物特征的不同征。 缺点 14 12径小时到几天的时间才能获得期望的 粒， 同1 制备工艺 、， 碾磨介质的种类时为保证产品的质量和纯度搅。、 拌速度温度等工艺参数均需要经过科学的研究: top 类纳米晶体药物的制备方法分为两大， 介质碾磨技术的首要特征是统一性几乎所有down bottom up，前者是指将粒径较大的药物分 和 ， 的药物分子都可运用介质碾磨技术来缩小粒径该，; 后者是指将原子或分子状态降低粒径子逐步裂解 ，。 但碾磨过程中技术原理简单适合大规模生产碾。，发明了基于以上原理的药物组装成较大的系统 moc163 eiemEail: hudvanssa。，)1

7、987(: 正攻读生物化学与分子生物学的硕士学位女作者简介胡蝶mc hbailE，* m: eij163 o 通信作者 2120 ， 磨介质的磨损会对产品产生污染从而影响产品的的纳米晶体、。 能耗该技术的优点是操纵简单。， 纯度碾磨介质是保证产品质量的关键因此目， 基于传统沉淀技术原理而发明出的新型沉淀较少，。可显前运用高度交联聚苯乙烯树脂作为碾磨介质 纳米沉淀技术通常被分技术已大量出现在文献中。， 。 著提高产品纯度从而保证了产品的质量为高压控制反溶剂沉淀技术和超临界流体技术 13 1 高压沉淀控制1 2 高压控制反溶剂沉淀技术 高压均质技术 ，即在高重力环境下，: 技术主要基于基本热交换原

8、理高压均质通常被分为两类根据作用原理不同， 。热交换和微混合都会增强旋转填充床是该技术的 微流体技术基于微流体技术和活塞狭缝均质技术， ，关键反应腔里面充满了金属或塑料的网状填充物， 在高压的条件下喷气气流原理把药物分子高速喷22，Y Z 型碰撞腔内或 利用微射流产生的颗粒射进入 质， 溶剂和反溶剂通过两个不同的分配器进入旋、 碰撞空穴效应和剪切力的共同作用降低药物粒子 。，并由于离心力的作用处于高压之下转填充床中，。 该技术适合材质较软的药物分子为了获的粒径， 在高重力条件产生的巨大剪切力将混合物流出填 ， 100 50 次的循环次数常需要多达 得理想的产品， 充床并被分裂为小液滴通过填充流

9、化床下面的出1523、产 大 规 模生耗其 缺点是能较 大 不 利于 。，经过干燥后成为纳米级的晶体粉末口被收集 。 pharmaTrigSlideky 公司利用该技术生产的上市 是 高压控制反溶剂技术可很好地控制产品的粒径大 B 。Amoneito 纳米晶体利用微流体技术制备 产品，、 形态特征和稳定性小适合药物产品的分布范围 : 的研究结果表明所生产的纳米晶体具有更好的药。 大规模生产其可行性已在一系列药物中得到验， 动学特征且微流体技术并显示出更强的抗癌活性24 23 、，硫酸沙丁胺醇等证达那唑包括头孢呋辛 。、 分布均一的纳米晶体溶是可成功制备粒径较小。 但由于该技术需要专门的设备而限

10、制了应用 16液。 nisruko 2 K1 3 超临界技术 最早提出将超临界、 应用最广的活塞狭缝均质法是目前研究最多25技术运用到制备具有均一粒径的粒子中。 超临，。 根据分散介质的不同均质技术该技术通常又被HOC 和界状态下的 O 被认为是环境友好型无害 22 ocubesT)Miss( D 法和非水相均质 分为水相均质法、， 介反溶中的剂应反溶剂物质和常用作沉淀反应 epharmaySkMiss an( Nopure)。DocubesT 公术技 被 2726 ”“，绿色化学因此该技术也被称为质。 超临， 运用较广司申请专利在高压环境该法工艺简单， 界物质通常既具有溶解溶质的液体性质又具

11、有气、， 下把含有药物粒子稳定剂和分散介质的混悬液挤。， 因而具有优越的传质能力体般的黏度和扩散性质， 压进半径骤减的活塞间隙中造成液体的动压力增 超临界物质的这种处于气液中间状态的独特性质使 ，。当静压力降低到蒸汽压以下时加和静压力减少， 通过筛选合适的其成为制备纳米晶体的绝佳介质 液体开始沸腾并产生气泡爆破药物粒子造成微粉， 超临界物质可获得期望性质的纳并控制反应条件、。 撞击力和空穴效应共同作用破坏了药化剪切力。 根据超临界物质在沉淀过程中所起的作米晶体、。 均质的循环物的晶格结构通过研究药物的硬度， 法 胀 液分为超临界溶 快 速 膨用又该技术被17次数和过程的温度可获得期望性状的产品

12、， 但该 AS)SS( E) 、( S 和气体溶胶萃取法超临界反溶剂法。 为解技术仅适合于制备水不敏感的药物纳米晶体 3028 ，ES) 。A( S 药品的超临界技术易于扩大生产 oPEpureGan，N 技术利用油或液态 作决这一问题， 尺寸易于控制且避免了有机溶剂的使用具有广阔、， 获得混悬液可直接用于制粒压片或灌为分散介质，。 但由于生产成本过高的应用前景且许多药物在。， 装胶囊避免了后期的高成本干燥步骤活塞狭缝。， 因此未被广泛运用超临界物质中溶解度极小。、 阿立哌唑和均质法技术工艺操作简单生产率高 2 纳米晶体的表征 普仑司特等一系列药物均可通过该技术实现微粉 18 19化。、， 成

13、本高缺点是能耗高 粒径大小和粒径分布范围是纳米晶体最主要的 3 1 纳米沉淀技术， 决定了纳米晶体的其他特征如饱和溶解特征之一 沉淀技术是指从过饱和状态下的溶液中沉淀出。、， 度光子相关溶出速率物理稳定性甚至生物性能。 纳米级大小的药物结晶首先把药物溶解在高饱和 )D( LP( CS) 谱和激光衍射法常用来测量粒子的粒， 度的良性溶剂中然后向溶剂中添加反溶剂造成了 ，PIPI( ) 常影响着径和粒子的多聚分散性而粒子的 ，。使药物在溶剂中过饱和而析出溶质的快速成核，PI ， 越低的药物纳米晶体 其稳药物的稳定性通常 stOwald 向该体系中加入稳定剂可避免成熟和晶体 。 )M TE ( 镜微

14、描和 扫 显 好越定性 透射显微镜，、。 稳定剂通过加入不同的反溶剂的过度生长形成，( SE) M 差示扫可提供粒子表面形态和形状等信息， 从而可得到特定粒径大小和形态不同的成核条件 )D( SC XD 可用来考察药物纳米晶体 和描热分析1 ，。 89 胡 蝶纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展等期 第 。 。，文点 服这一缺 技术制备的材的晶型结构料除此之外可通过测量药物纳米晶体的 克纳米晶体、38 饱和溶解度溶出速率可预测纳米晶体的体内吸收 利用超声沉淀法制备了无表面活性剂成分的献31，c BALB / MCF 7 和体内的药动学行为。 以喜树碱纳米晶体注射剂嫁接的 ， h24 荷瘤老鼠

15、为实验动物发现内注射纳米晶体的 3 给药方式 老鼠的肿瘤组织中药物浓度是注射药物盐溶液老鼠， 5、 、表明纳米晶体技术可有效地提高喜树碱等倍 的不良反 溶解性好药物纳米晶体具有载药量高。，、 抗肿瘤药物的抗癌活性 易工业化生产等优点应少已应用于多种递药系3 3 肺部给药 。 统 13 口服给药通过雾化纳米晶体混悬液可将难溶性药物直接 。: 可避免肝递送到肺部 肺部给药具有的独特优点， 可提高患者的顺应口服给药途径为非侵入性; 运用纳米晶 的首过效应从而降低了药物不良反应。， 通常被认为是最安全方便的给药方式性但由于、肺部黏附体技术制备的肺部吸入剂具有稳定性高 、 生物利用度低溶解性差食物效应使

16、得该给药方式; 。 可显著改善传统肺部吸入剂的缺点性更好的特点/ Brunnerernst 。 N 制 据根的运用 受 到 极 大 的 限39利用高压控制反溶剂沉淀技术制备了硫酸文献 ，oyNes Whiteney 减小药物的粒径会增大药物方程，、载药量高和稳具有药物损失小沙丁胺醇纳米晶体 32。， 运分子的比表面积文献因而大幅提高溶解度。 定性强等特点 ，用纳米晶体技术原理制备了吡罗昔康口服崩解片- Freudliwald st。，O 使其溶解度大幅提高根据此外4 总结和展望 ， ，ch 方程相粒径减少使得药物的饱和溶解度提高，增 纳米晶体技术可提高难溶性药物的溶解性， 当于增加了单位体积的

17、药物浓度即与胃肠道发生，包括强药物的吸收和利用 被应用于多种递药系统， 作用的面积增大从而大幅度增加了胃肠道的吸收3433、，可进一步加工为片口服给药 静脉给药和肺部给药 提高了药物的生物利用度运用沉淀均。文献、，已吸入剂等产品剂 注射剂具有广阔的应用前景， 质串联技术制备了尼群地平纳米晶体固体制剂给6 。但目前该技术仅着重 种产品利用该技术上市有 ， 发现纳米晶体制剂在大鼠体内的血药大鼠灌胃后，药物的缓释和靶向方面研究 于提高药物的溶解性 15 ， ，10倍峰浓度是物理混合的 是商品化制剂的倍 CAU，比如利用特殊基团对纳米晶体进行修饰而实 较少10 、41 分别是是物理混合和商品化制剂的

18、240。 现靶向给药等值得进一步深入研究， 表明尼群地平纳米晶体制剂可显著地提高尼群倍 ，。 纳米晶体技此外地平在大鼠体内的生物利用度35: 参考文献- ysano。CrN 文献术可有效地减少食物效应通过 m ntal220 r os fhnologieMicrofabrication tecerant S，Tao SL，Fish O，et al 1 S 技术成功制备了粒径约的西洛他唑纳 496 6 ) : ，eliv ev，201264 (rug deliveryJ Adv Drug Doral d， 发现纳米米晶体研究其在比格犬中的生物利用度 507 晶体较微米级的药物制剂可显著地增加药物

19、的生物ral g ocin enhanologies forPhKrishnaiah YS armaceutical techn2 。 利用度并减少食物效应对吸收的影响难溶性药物 ，ailabiv Av J Bioequ poorly soluble drugsJailabioavbility of ，进食后由于消化液的分泌在空腹口服时吸收较低 36 : 28 2010，2( 2) ，相当于增加了表面活性剂而生物利用度大幅增高r foxtrins f cyclode，Ahmed I The utility oM3 Carrier L，iller LA : )( 2el，2007，123 bil

20、ityJ J Controlvenhancing oral bioaaila。， 药物的吸收受食物的影响较大而运用纳米因此 99 78， 晶体技术由于药物本身在空腹的条件下吸收值已 nsiggrus: De，et al ProdhK4 autio J，umpulainen H，Heimbac T， 因而食物效应并不显著从而降低了临床用经很高 : ) 3 2008，7 (v eDrug Dis， and clinicalapplicationsJ Nat36药的风险。 270255 3 2 静脉注射- ltimusible tals: Industrially feaagokar ，Muller

21、 H Nnocryse5 Sh，、 纳米晶体由于其载药量高包封率高等特点适sveuble acti rpoorly soloal frmulation technology fofunction， 合制备静脉注射的产品且可提供比传统剂型更高 139 2) : 129(Int J Pharm，2010，399 1J- uarmaceommercial phistals n the cnc6 Moshwitzer JP Drug naocry，。 此外传统剂型往往需要大量的有机溶剂的剂量 3) : 142arPhm，2012，453( rment pocessJInt J odtical evel

22、p， 从由于辅料的毒性而被限制剂量来提高其溶解度 156， 而难以发挥应有的疗效而纳米静脉注射剂往往不s particleuodrg rhods fo nanmctiPPwHh7 Can K，Kok CL roduon et37、安全性更高良反应较小，。 此外一些常用的载 2011，g uDeliv evrv AJhopp oo hg iusntebttmuparac dD，GALP， 而壳聚糖等都不能用于静脉注射 体材料如 416 406 : )6 (63 s ielogotechnoased nan drug and polymer b8 Sharma P，Garg S Pure- par

23、tinanog of drug G，et al Engineerine24 Hu TT，Wang JX，Shn Zg n targetiavailability andfor the improved solubility，stability，bio ogy，articuolonsJ PP for pharmaceutical applicaticles by HGC : ) 5，2010，62 ( 4 Adv Drug Deliv evof anti HIV drugsJ 251239 2008，6( 4) : 502 491 - par microreparation ofedetti P

24、G，Tom JW P BL25 Knutson，Deben: ，77 S，1996ugs Pharmsupercritical fluidsJ Drticulates using n latioormuN anosizing oral f9 Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y 12689 g ruAdv DationJ developmentand biopharmaceutical evalu 644，59( 7) : 631Deliv ev，2007 a- pharm in theet al Nanoparticles26 Sheth P，Sandhu H，Singhal

25、 D，r foies d technologe use of supercritical fluiceutical industry and th- rFoparticles: nerversidge EM，Livsidge GG Drug nao L10 Merisko i : 2692012，9( 3) Curr Drug Deliv，nanoparticle productionJ ，oPathlm copoundsJ Toxicol oomulating prly water soluble 284 482008，36( 1) : 43 - g suusinthesis Nanopar

26、ticles syn27 Byrappa K，Ohara S，Adschiri T - ofprobuarticlet a Nanopulationnk11 Tanaka Y，Iyo M，Yumoto ，nslicatio appiomedicalhnology towards bpercritical fluid tecg nm illia novel wet，ly col，a poorlwater souble drugusing nabsorptio lovssproce to impre in vitro dissoution andin vivooral 327 ( 3) : 299

27、rug Deliv ev，2008，60JAdv D 2012v Drug DeInd Pharm，38( 8) : 10231015 J olaeroson of N，et al Applicati28 Kunastitchai S，Pichert L，Sarisuta - o lipparation ofprocess for prevent extraction system( ASES) oslr ofgies naeg Cmton，Yang X，t al Nnonizatio strate，12 Chen HKhe ，a，2006 J PharmormJ Intndes in a d

28、ry a reconstitutable fsom16 ，day2011DJleaterrly w solub drugs Drug iscov Topoo 101 2) : 93 316( 1 ( 7 8) 354 360 : f oulatin oesnD nG13 ao L，Zhag D，ChenM rug anocrystal for th formercritical supnal binatiohi H A comazuka Y，Miyzaki Y，Takeuc29 ToJ IntJ of indomethacinstem for nanoparticle preparationC

29、Osy- eli drug dvn asauspoorly oluble drgs nd it application s apotetial 2 2482) : 243 ，2010，386( 1 Pharma 2008o J JNanparticle es，10(5) : 862 845tey ersysmnd a oio Nansizng fr oralesLs Leri14 Msko iveridge E，iveridg GG fility ooavailab Enhanced bi S，Kim JS，ParkHJ，et al30 Kim Ma g inparticles usersio

30、n nano preparation of solid dispmsirolius via ufn ormlating y poorleery: ddarepnteral rug eliverA pspectiv o: 62011，omed，Int J Nantisolvent processJ supercritical anogyd meia mlhng tecoillinetiocl water souble ompunds usng w 30092997 elirAJdv Dug Dv e440) 6 : 427 63v，2011，(f oonrmulatior the foM Dru

31、g nanocrystals fa31 Go L，Zhang D，Chen y erddotalo ， JMullerHNancrys technlogy，rug elivag 15Junhnns- vdelidrug a potential s and its application as gpoorly soluble dru 295)(2008moed，3 3 : nNtnsacliand nical pplicatioJ In J a 862845 5，2008，10( ) : J J Nanopart esery system 309 oveimprs tool to al Nano

32、crystals a 32 Lai F，Pini E，AngioniG，et l Dhg a， 16Hao LWnX，Zang ，etaarc，h-aratire ietuds ontheppon S letsng tabisintegration rate in novel orally dpiroxicam dissoluti talyannocrssB eo oimnd oacterizatina pharacokneticsfAmiton 558 79( 3) : 552ar J Pharm Biophm，2011，J Eur 157 : 164 2012mPhtJ In J ar，4

33、33(12)e izarticle s Solubility: PS，Mahadevan Nar33 awat N，Kum Ms uby oo ofprlsolledugrtalyog r u，ec 17Kk CMMllerHDunancrssf ility ovailabe bioah to improve thoreductin is a promising approac- iy ceoprdud bhguEr Jio Bar Phm osno ssuh prerehmogeiatinJ: 1，2011，ma esecent Adv in Pharnlipophillic drugsJ

34、It J 3) 2006mpha，62(1 : 16 188 l enLXuLYu18 X ，i ，ia ，taE oantilssiouo ndralbio-dnnhace d- reoay arereonseins ppdbnnpsuspnnlezpp oilitailaavby fariirao ao -repa: Its pe nanocrystalsNXia D，Piao H，et al itrendipin34 Quan P， nea acindsbninzatio ae o dbs eationzutraliemh/nitaticipo oognouati evalo in vi

35、vharacterization，and in vitro cration， ) 4382012mPhJtIJ n ar，(12 : 295287 1143) : 1136 Tech，2011，12( 4JAAPS Pharm Sci- creduize ffect of particle saN，Miyke M，et al Enn35 Jio J，Kamada nd lssiou aratentio dehtceaEat，N i，o Hg La 19Wn，aYLue l nhn le lub so apoorly water and oral absorption of otin on dissolutionns g arirey b suknrapfilitailaaovby o latppnieoannsuspnsoi oralb : 1)，111( ol el，2006gle dogsJ J Contreardug，cilostazol，in bnd phgi itwhh rev DurDJdhmnzinogo ressuhmeig eto g eI 6456 9 : )00(，arPhm2012 1s gie strate: Currentoria