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1、第三节 抗 结 核 病 药 结核病是由结核分枝杆菌引起的一种 常见的慢性传染性疾病,用于治疗结核病 并防止该病传播、传染的药物称为抗结核 病药(Antitaberculosis DrugAntitaberculosis Drug)。抗结核 病药物按其来源可分为抗生素类抗结核病 药和合成抗结核病药。 相关链接 结核病及其药物治疗 结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性 传染性疾病,结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌,它对酸 、碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性。因此导致结 核杆菌可以通过呼吸道、血液和淋巴系统被带到机体 的各组织、器官,感染部位很广如肺、脑、骨、皮肤 和眼等,其中以肺结核最为常见。 相
2、关链接 结核病及其药物治疗 自发现结核菌后,人们曾先后试用铜、锰、钙等金 属化合物和磺胺、砜类来治疗结核病,但均因效果不佳 或毒性太大而逐渐被淘汰。直到19441944年后相继发现链霉 素、对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后,开始了结 核病化学治疗的新时期。进入上世纪6060年代,又开发了 利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核菌作用药, 并且可以成为首选药物,治疗结核病的化学药物得到了 进一步发展。 抗生素类抗结核病药物 抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、利福霉素、 紫霉素、卷曲(卷须)霉素等。 硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病,尤其对结核 性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效,缺点是容
3、易产生耐药性,详细内容见本书第十二章抗生素。 紫霉素对结核菌有效,但毒性比链霉素大。 简介 卷曲(卷须)霉素为活性多肽抗结核病药,包括 四种,但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸钠 和异烟肼合用,不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用。 利福霉素口服吸收好,抗结核活性强,对结核 杆菌、麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作 用,特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的 抗菌作用。 典型药物 利福平 RifampicinRifampicin 性状: 本品为鲜红或暗红色结晶性粉末;无臭 ,无味。在氯仿中易溶,在甲醇中溶解, 在水中几乎不溶。其1 1水混悬液的pHpH为 4.04.06.56.5。 别名甲哌利
4、福霉素 化学结构式 OHOH H3C O OH CH NH OOH CH3 O CH3 O NNN CH3 CH3 CH3 HO O H3C H3C O H3C C H3C O 稳定性: 本品分子结构中含有1 1,4-4-萘二酚,遇光 水溶液易氧化损失效价,在碱性条件下易被 氧化成醌型化合物。强酸性条件下易分解, , 即其醛缩氨基哌嗪易在C CN N处分解,成为缩 合前的醛和氨基哌嗪二个化合物。在弱酸性 下较稳定,故本品酸度应控制在pH=4.0pH=4.06.56.5 范围内。 鉴 别: 本品与亚硝酸钠试液反应,显橙色- - 暗红色。 作 用:本品临床上主要用于肺结核及 其他结核病,也可用于麻
5、风病或厌氧菌 感染。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同 作用,可延缓耐药性的产生。 相关链接 利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素,从发酵液中分离得到 利福霉素A A、B B、C C、D D、E E,均为碱性物质,化学性质较不稳定。其中 仅利福霉素B B分离得到纯品,其化学结构为2727个碳原子的大环内酰胺 。天然的利福霉素稳定性差,已少在临床上使用。将利福霉素B B经氧 化、水解、还原得到利福霉素SVSV,对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作 用比利福霉素B B强,但口服吸收较差。当利福霉素SVSV与1-1-甲基-4-4-氨 基哌嗪成腙时,产生了现在临床上使用的半合成衍生物利福平,比 利福霉素SVSV强32
6、32倍。以利福平为基础,进一步合成其新的衍生物, 作用较突出的有利福定和利福喷丁。两者的抗菌谱与利福平相同, 抑菌作用比利福平强3 31010倍以上。利福定也是我国开发的一种抗结 核病药,血药浓度比较高。 利福霉素的来源与结构改造 课堂活动 结核病人服用利福平后,病人的尿液、粪便 、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色,这是什 么原因? 利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末,其代谢产物具 色素基团,亦带有颜色;病人的尿液、粪便、唾液、泪 液、痰液及汗液常呈橘红色,是由于利福平及其代谢产 物的排泄作用所致。 合成抗结核药物 合成抗结核药物主要包括水杨酸类的 对氨基水杨酸钠,异烟肼及其与香草醛缩 合得到衍生
7、物异烟腙(IsoniazoneIsoniazone),盐 酸乙胺丁醇等。 典型药物 对氨基水杨酸钠 Sodium AminosalicylateSodium Aminosalicylate NH2 OH COONa 2H2O . 别名PAS-Na PAS-Na 性 状:本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭,味 甜带咸。易溶于水,乙醇中略溶。 稳定性:本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热,其 颜色变深,可显淡黄、黄或红棕色。 课堂活动 对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光 下,其颜色变深,可显淡黄、黄或红棕色,是什么 原因? 原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环共 轭,使与苯环
8、上与羧基相连的碳原子上电子云密度增加 ,有利于H H+ +的进攻,因而易脱羧失去二氧化碳,生成间 氨基酚,再被氧化成有色的联苯醌类化合物,可显淡黄 、黄或红棕色。本品在酸性下较易脱羧,中性或偏碱性 时脱羧较慢,温度对脱羧也有显著的影响,温度越高其 脱羧越快。 合成: 以间氨基酚为原料,在碳酸 氢钠的溶液中,于加热、加压下分次通入 二氧化碳气体进行羧化反应制备。反应过 程中高温和加压对羧化反应有利。本品精 制时采用加酸调pHpH值和再加入碳酸氢钠制 备钠盐的方法。 对氨基水杨酸钠 OH NH2 NaHCONaHCO3 3,CO,CO2 2 , ,加加压压 OH NH2 COONa 对氨基水杨酸钠
9、的合成 鉴别:本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基,可利 用其颜色反应与其他药物相互区别。 作用:本品可用于治疗各种结核病,对肠、骨结核及 渗出性肺结核有较好疗效,但易产生耐药性, 又因在体内吸收和排泄均较快,为保持有效浓 度,使用剂量较大。现多与链霉素、异烟肼合 用,既可增加疗效,又减少病菌的抗药性。 对氨基水杨酸钠 课堂活动 对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时,可以 采用什么反应?反应现象是什么? 本品分子结构中含有酚羟基,可与三氯化铁试液反 应,产生紫红色; 本品分子结构中亦含有芳伯氨基,可与亚硝酸钠、 盐酸和碱性-萘酚进行重氮化- -偶合反应,生成橙红色 沉淀。上述反应均可用于本品与其他
10、药物的相互区别。 异烟肼 IsoniazidIsoniazid N CONHNH2 12 化学名:4-4-吡啶甲酰肼, 别名雷米封 异烟肼 IsoniazidIsoniazid 性 状: 本品为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味 微甜后苦。易溶于水,微溶于乙醇,几乎不溶于乙 醚。 稳定性: 本品含有酰肼基,水溶液露置日光下或遇热 颜色变深,可显黄或红棕色,必须避光保存。本品 水溶液还易水解失效。 本品合成是以4-4-甲基吡啶为原料,将其与水蒸气共同 在五氧化二矾的催化下,通入空气,经空气中的氧氧化成 异烟酸,再与肼缩合得到异烟肼粗品,经精制而得。 拓展提高 N CH3 N COOH 异烟肼的合
11、成 N CONHNH2 O2,V2O5 H2O NH2NH2 在异烟肼的缩合反应中,常有一些不溶性的副产物生成, 影响其产品的质量;也会由于反应不完全产生游离肼,与水杨 醛作用可生成不溶性化合物,上述杂质均可通过加入过量的蒸 馏水除去。 课堂活动 异烟肼在放置过程中其注射液常析出“小白点”, 有时会发生变色现象,所以药典规定异烟肼的注射液要 制成粉针剂,原因是什么?如果制备其制剂还应采取哪 些增强稳定性的措施? 由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效,水解 生成异烟酸和游离肼,使毒性增大,且遇光渐变质,露置日 光下或遇热颜色变深,可显黄或红棕色,而变质后不能供药 用,所以药典规定异烟肼的注
12、射液要制成粉针剂。光、重金 属、温度、pHpH等因素均可加速水解的进行。 针对本品的稳定性较差,制备制剂时应采取如下措施: 配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH=5.5pH=5.5 6.06.0,制成酸性注射液;灭菌时应严格控制温度和时间, 一般为100100流通蒸汽灭菌30min30min;由于微量金属离子的存 在可使异烟肼溶液变色,故配制时,应避免与金属器皿接触 。配制过程中应注意密闭、避光。 鉴别: 本品具有很强的还原性,与氨制硝酸银试液作用,即 被氧化生成异烟酸,并生成氮气与金属银,在管壁有银 镜生成。此反应可作为异烟肼的鉴别反应。 N CONHNH2 +4AgNO3 +H2O
13、 N COOH + + 4AgN2+ 4HNO3 异烟肼 本品可与铜离子、铁离子、锌离子等多种 金属离子螯合,形成有色螯合物,使本品溶液 变色。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯 合物呈红色。本品精制过程使用活性炭脱色时 ,也应注意铁盐杂质的含量。 异烟肼 N NNH2 Cu+O N NNH2 CuOO N NH2N 异烟肼与铜离子的螯合物 作用:本品可用于治疗各种结核病,高效、低毒。由 于单独使用易产生耐药性,常与链霉素、对氨 基水杨酸钠合用,既可有协同作用,又减少结 核病菌的抗药性。 异烟肼 本品因含有吡啶环,与生物碱沉淀剂可以产生沉淀 反应,如与碘化铋钾(酸性)作用生成红棕色沉淀。 拓展
14、提高 异烟肼口服后迅速被吸收,食物和各种耐酸药物可能 会干扰其吸收,因此异烟肼应空腹服用。主要代谢物为N-N-乙 酰异烟肼,约占服用量的50509090,并由尿排除,但N-N- 乙酰异烟肼的抗结核作用仅为异烟肼的1 1。 异烟肼的构效关系研究表明酰肼基与吡啶环的氮原子 必须处于对位,活性最强,处于间位或邻位活性减弱或消失 。酰肼基上的氢原子可以被烷基或芳基取代,但仅N N2 2取代的 衍生物有抗菌活性,而N N1 1取代的衍生物无抗菌活性。目前在 所有异烟肼衍生物中,仍以异烟肼的活性最强。 异烟肼的代谢与构效关系 盐酸乙胺丁醇 Ethambutol HydrochlorideEthambuto
15、l Hydrochloride CH3CH2CHNHCH2CH2NHCHCH2CH3 CH2OHCH2OH 2HCl . 性 状:本品为白色结晶性粉末,无臭。略有引湿 性,水中极易溶解,乙醇中略溶,几乎不溶 于乙醚。 旋光性:本品含两个手性碳原子,有三个旋光异构体, 药用品为右旋体,右旋体的活性是内消旋体的 1212倍,左旋体的200200500500倍。人类对乙胺丁醇 结构优化过程中合成了大量的衍生物,但没 有发现活性更好的衍生物。 稳定性:本品水溶液对热稳定。 鉴 别:本品水溶液加入氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反 应,生成深蓝色络合物(1:11:1)。本品水溶液与 苦味酸试液反应生成苦味酸盐沉
16、淀。 作 用:本品的抗菌机制可能与二价金属离子的络合有 关,通过干扰多胺(PolyaminePolyamine)及金属离子 的功能,干扰细菌RNARNA的合成。主要适用于对 异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各 型肺结核及肺外结核,多与异烟肼、链霉素合 用,单纯使用本品易产生耐药性。 盐酸乙胺丁醇 第四节 其 他 类 型 抗 菌 药 N+ O O OMe MeO . Cl _ 2H2O 盐酸小檗碱 其他类型抗菌药主要包括异喹啉类抗菌药、 硝基呋喃类抗菌药和消毒防腐药。异喹啉类抗菌 药的典型药物盐酸小檗碱,它是黄连和三棵针等 植物的抗菌成分,小檗碱用于抗菌历史悠久,主 要适应证是肠道感染。具
17、有抗菌活性强、毒性低 、副作用小、应用广的特点,但其抗菌机制至今 仍未阐明。近来还发现其具有阻断-受体和抗心 律失常的作用。 拓展提高 别名氯化小檗碱、盐酸黄连素,本品为黄色针状结晶或结 晶性粉末,溶于热水。游离小檗碱以三种形式存在,即季铵碱 式、醇式和醛式,其中以季铵碱式最稳定。本品可被高锰酸钾 氧化,生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。本品属于生物碱类 ,可与多种生物碱沉淀试剂反应,如与钒钼酸试液作用呈紫色 ;与苦味酸试液作用,生成苦味酸小檗碱沉淀,与碘化钾溶液 作用生成碘化小檗碱黄色沉淀。 由于水中溶解度低等问题导致本品的生物利用度低,于是 合成了一系列原小檗碱类化合物, ,考察抗菌活性并确
18、定其构效关 系,指出原小檗碱盐具有的季铵结构( (带正电荷的N N 原子处于芳 环中) ) 是抗菌活性所必需的结构,进一步证实其取代基的亲脂 性能增强抗菌活性。 盐酸小檗碱的理化性质和构效关系 1923 1923年人们确定糠醛具有杀菌作用,由此引起 对呋喃类衍生物抗菌作用的研究,合成了许多类似 化合物并筛选其抗菌活性。如硝基呋喃类的呋喃唑 酮(Furazolidone)(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)(Nitrofurantoin)和 呋喃西林(Nitrofural)(Nitrofural)等开始在临床上使用。 相关链接 硝基呋喃类抗菌药分子结构中均具硝基
19、,其抗菌作用的共 同特点为: u抗菌谱广。对金葡菌、肠球菌属等革兰氏阳性菌及肠杆菌科为主 的革兰氏阴性杆菌具一定的抗菌活性,但对铜绿假单胞菌无作用。 u主要通过干扰细菌的酶系统抑制乙酰辅酶A A,干扰微生物的糖代谢 ,而起抑菌作用。细菌对其不易产生耐药性,故在临床上对相应的 长期感染仍保持一定的疗效。 u口服吸收率低,组织渗透性差,只适用于肠道、下尿路感染及皮 肤粘膜局部感染。 u不良反应相对较多,包括消化道反应、过敏及长期用药致周围神 经炎。全身用药时对肝、肾功能不全者和新生儿忌用,孕妇可致溶 血反应,故避免应用。 硝基呋喃类抗菌药的作用特点 硝基呋喃类结构通式与结构特点 在研究硝基呋喃类衍
20、生物的抗菌活性中,发现 具下面通式的化合物具有抗菌作用: O O2N CHNN 该类药物所具有的结构特点是含有硝基取代的呋喃环 呋喃环通过烯胺键与 其它取代基连接 结构中的硝基是产生抗 菌作用的必要基团,除 去硝基或将硝基移至其 它位置,则抑菌作用大 大减低或消失 本类药物由于具有硝基,具有一些相似的理 化性质,如性状方面一般为黄色结晶或结晶性粉 末,在水中溶解度极小,在乙醇中溶解度较水中 大。与NaOHNaOH试液作用呈橙红色,与ZnZn及H H2 2SOSO4 4作用 ,将硝基还原成氨基而生成无色溶液。 理化性质 第五节 抗 真 菌 药 抗真菌药物的发展较快,尤以抗深部真菌病的 药物更为显
21、著。目前,临床使用的抗真菌药物可 分类为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其它抗 真菌药物。 相关链接 真菌感染疾病仍是危害人类健康的重要疾病之一。 真菌感染可分为浅表真菌感染(主要侵犯皮肤、黏膜、 毛发、指甲、皮下组织引起各种癣病)及深部真菌感染 (侵犯内脏器官、泌尿系统、脑和骨骼等引起炎症、坏 死或脓疡)。其中浅表性真菌感染为一种传染较强的常 见病和多发病,占真菌感染患者的9090;此外,深部真 菌感染发病率低,但危害性大,常导致死亡。 真菌感染疾病 相关链接 近年来,由于抗生素的大量使用和滥用,破坏了 细菌和真菌间正常菌丛的共存关系;皮质激素、放射 治疗和其他免疫抑制药物的大量使用,心脏、肾
22、脏移 植手术和严重损害人免疫力的艾滋病传播等使机体对 真菌的抵抗力降低,真菌感染特别是深部真菌的感染 疾病发病率明显增加,越发严重,因此,抗真菌药物 的研究与开发受到极大的重视。 真菌感染疾病 各类型的主要药物及特点 该类分为多烯和非多烯两类,多烯类主要对深部真菌感 染有效,其分子内都含有具12121414到35353737的亲脂大环内 酯结构,并连有4 47 7个共轭双键及氨基糖,此类药物性质不 稳定,遇光、热及空气中的氧可迅速被破坏。 常见的多烯类抗真菌药有两性霉素B(Amphotericin B)B(Amphotericin B) 、曲古霉素(Trichomycin)(Trichomyc
23、in)、制霉菌素(Nystatin)(Nystatin)、哈霉素 (Hamycin)(Hamycin)等。非多烯类抗真菌药主要用于浅表真菌感染, 如灰黄霉素(Griseofulvin)(Griseofulvin)和癣可宁(Siccanin)(Siccanin)等。虽然 可以口服,但由于其生物利用度差和毒副作用大,不宜长期 服用,一般外用较多。 抗真菌抗生素 主要药物有克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑、伊 曲康唑、氟康唑等。 u益康唑分子中含有一个手性碳原子,药用品为外消旋体 ,其左旋体与右旋体的活性相同。 u酮康唑是第一个口服有效的咪唑类广谱抗真菌药物,对 皮肤真菌、头皮、指甲及深部真菌感染均有
24、效。 u用三氮唑环替换咪唑环后,抗菌活性不变,合成了三氮 唑类药物伊曲康唑,具有广谱抗真菌作用,体内体外抗 真菌作用比酮康唑强。 唑类抗真菌药物 为一类新型抗真菌药物,其中萘替芬 (Naftifine)(Naftifine)具有较高的抗真菌活性,局部用药治疗 皮肤真菌感染的效果优于益康唑,治疗白色念珠菌引 起感染的效果同克霉唑。继而在此基础上又发现了抗 菌作用更强、毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)(Terbinafine), 用于治疗脚、股、体癣,指甲真菌感染,有更高的杀 真菌治愈率和短期内较低的复发率,口服及外用均可 。 烯丙胺类化合物 唑类抗真菌药物的构效关系 唑类抗真菌药物不
25、仅可以治疗浅表性真菌感染 ,而且还可以口服治疗全身性真菌感染,经过合成 大量咪唑类和三氮唑类衍生物,研究总结出药物的 构效关系为: u分子中至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)。 u都以唑环1 1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相 连,芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。 典型药物 克霉唑 ClotrimazoleClotrimazole C N Cl N 化学名:1-1-(2-2-氯苯基)二苯甲基-1-1H H咪唑。 性 状:本品为白色或微黄色结晶性粉末,无臭,无 味,几乎不溶于水,易溶于甲醇或氯仿,可溶 于乙醇或丙酮。显碱性,可溶于强酸。 鉴别:本品分子中含有咪唑环,能够产生咪唑类化合物 的一般鉴别
26、反应,即加硫酸溶解后显橙黄色,经 水稀释后颜色消失,再加硫酸复显橙黄色。本品 溶于丙酮,与苦味酸试液产生沉淀。 作用:本品为广谱抗真菌药,对念珠菌、曲霉菌、隐球 菌等均有抑制作用,临床上既可外用治疗皮肤癣 症及阴道霉菌病,又可用于肺部、胃肠道的感染 及脑膜炎、败血症等。 克霉唑 拓展提高 氟康唑(FluconazoleFluconazole)的作用特点 F F C OH CH2CH2NN N N N N 氟康唑是根据咪唑类抗真菌药物的构效关系研究结 果,以三氮唑环替代咪唑环后,得到的具有较高生物利 用度并能够进入中枢的抗真菌药物。 本品空腹给药,吸收后可分布到全身所有器官,但 在脑脊液中的浓度
27、低于血浆浓度,口服生物利用度可以 达到9090以上,在人体内的半衰期约为3030小时。该药在 体内很少被代谢,大量在尿液中以原型排泄,因而可用 于有效治疗肾脏及尿路真菌感染。 本品选择性抑制真菌依赖的细胞色素P450P450(CYPCYP)的 去甲基酶,破坏真菌细胞的完整性,影响真菌的生长、 繁殖,对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲 菌、烟曲菌等都有抗菌作用。既可治疗浅表性真菌感染 ,如各种皮肤癣症,又可治疗深部真菌感染。该药可能 成为本类抗真菌药中最引人注目的品种。 拓展提高 第六节 抗 病 毒 药 相关链接 病毒简介 病毒是一种很小的病原微生物,但能感染所有的生物细 胞。病毒的结构
28、是由一蛋白质外壳包裹核酸(DNADNA或RNARNA)形 成,没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器等必 需装置,必须寄生在宿主细胞内,依靠宿主细胞的代谢系统 进行增殖。一般可按病毒所含核酸的类型进行分类,如含核 糖核酸的称RNARNA病毒,含脱氧核糖核酸的称DNADNA病毒。据不完 全统计,在人类的传染病中,病毒性疾病高达 60606565, 病毒性感染疾病已经是严重危害人民生命健康的传染病。 课堂活动 因为病毒无法独立进行繁殖,必须寄生在宿主细胞内, 只有在宿主细胞内才能进行生命过程,所以目前抗病毒药物 的开发主要从哪些方面进行? 目前抗病毒药物的开发主要从两个方面进行,一方 面寻找
29、抑制病毒复制的药物,另一方面寻找激发和增强 宿主细胞自卫机能的药物,但遗憾的是至今还没有发现 一种抗病毒药在达到治疗剂量时,仅对病毒有效而对人 体不产生毒性。虽然发现了一些药物,但它们的疗效还 不十分肯定,尤其是否对病毒选择性大尚待进一步研究 ;病毒与宿主相互作用又很复杂,所以抗病毒药物的研 究进展远较其他类型抗感染药物慢。 抗病毒药是指用于预防和治疗病毒感染性疾病 的药物。 现临床使用的抗病毒药根据干扰病毒遗传物质 的类型可分为抗DNADNA病毒药和抗RNARNA病毒药,也有少 数药物对两者均有效,则称为广谱抗病毒药。抗病 毒药依据其结构又可分为核苷类和非核苷类两类。 核苷类 核苷类抗病毒药
30、物具有嘧啶核苷或嘌呤核苷的结构, 可以分为开环和非开环核苷类。主要药物有利巴韦林、 齐多夫定、拉米夫定(LamivudineLamivudine)、阿昔洛韦、更昔 洛韦(Ganciclovir)(Ganciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)(Penciclovir)等,后 三者为开环核苷类,且喷昔洛韦是更昔洛韦的电子等排 体,与阿昔洛韦有相同的抗病毒谱。 典型药物 利巴韦林 Ribavirin Ribavirin O HOOH N HO N N H2NC O 稳定性:本品在常温下较稳定。 作 用:本品为广谱抗病毒药,临床上可用于多种病毒性 疾病的防治。 又名三氮唑核苷,病毒唑(
31、VirazoleVirazole) 性状:本品为白色结晶性粉末,无臭、 无味,易溶于水,微溶于乙醇, 几乎不溶于氯仿、乙醚。 相关链接 利巴韦林的作用特点 体内和体外实验表明本品对DNADNA和RNARNA病毒均有效, 对多种病毒如呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病 毒、带状疱疹病毒等有抑制作用,为广谱抗病毒药。可 用于治疗麻疹、水痘等,对病毒性上呼吸道感染、乙型 脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热 有特效。 相关链接 利巴韦林的作用特点 该药还可以抑制免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)感染者出现艾滋 病前期症状。高浓度时还能抑制癌细胞生成和HIVHIV的增殖 ,近年在英国、瑞士
32、、意大利等国已批准作为艾滋病的 预防用药。由于本品毒副作用小,我国还将其用于治疗 乙型肝炎。本品可透过胎盘,也能进入乳汁,具有致畸 和胚胎毒性,故妊娠期和预期要怀孕的妇女禁用。本品 口服或吸入给药,吸收迅速而完全。口服后1.51.5小时血药 浓度可达峰值。 齐多夫定 ZidovudineZidovudine O N3 HOH2C N HN O O CH3 作用:本品为胸苷类似物,有叠氮基取代,它对艾滋病病毒 和引起T T细胞白血病的DNADNA病毒有抑制作用,具抗逆转 录酶作用,美国FDAFDA批准的第一个用于艾滋病及其相 关症状治疗的药物。 性状:本品对光、热敏感,所以应 控制贮存温度并避光
33、保管。 阿昔洛韦 AcyclovirAcyclovir HN N N N O H2N CH2OCH2CH2OH 性状:本品为白色结晶性粉末,微溶于水,溶于氢氧化钠或 碳酸钠溶液,其钠盐可做成注射剂。 作用:阿昔洛韦是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物,又称 无环鸟苷,系广谱抗病毒药,现已作为抗疱疹病毒的首 选药物。被广泛用于治疗疱疹性角膜炎,生殖器疱疹、 全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙型肝炎。 非核苷类 非核苷类抗病毒药物有盐酸金刚烷胺、金刚乙胺和膦 甲酸钠等。 u金刚烷胺、金刚乙胺结构上均为三环状胺,在临床上对预防 和治疗各种A A型的流感病毒有效。尤其对亚洲A-2A-2型流感病毒 特别
34、有效,在流感流行期人群的预防用药,保护率可达5050 7979。 u膦甲酸钠是结构最简单的抗病毒药物,可以选择性作用于病 毒的DNADNA聚合酶和逆转录酶的靶点上,抑制疱疹病毒的复制, 还可以抑制HIVHIV逆转录病毒,用于治疗艾滋病的综合征 拓展提高 u临床使用的抗艾滋病药按作用机制分为逆转录酶抑制剂 和蛋白酶抑制剂两类。逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中 的一个重要酶,在人类细胞中无此酶存在,逆转录酶抑制 剂药物主要分为核苷类和非核苷类。核苷类主要有齐多夫 定和拉米夫定。非核苷类主要有奈韦拉平,它是专一性的 HIV-IHIV-I逆转录酶抑制剂。对其它的逆转录酶无作用。 u蛋白酶是HIVHIV基
35、因产生的一种非常特异的酶,属天冬酰蛋 白酶。蛋白酶抑制剂属多肽类化合物,该类药物有沙奎那 韦、利托那韦、吲哚那韦和萘非那韦。沙奎那韦是第一个 上市的治疗艾滋病蛋白酶抑制剂。对急性或慢性感染细胞 ,可以单独使用或与齐多夫定合用。 抗艾滋病药 重点提示 u 喹诺酮类药物的结构特点及构效关系 u 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、 甲氧苄胺嘧啶的结构、理化性质和作用特点 u 磺胺类药物、抗结核病药、唑类抗真菌药、核苷 类抗病毒药的典型药物的结构和作用特点等 同步测试 单项选择题 1 1氟喹诺酮类抗菌药物母核结构中产生药效的必 需结构特点是( )。 A. 3A. 3位有羧基,2 2位有羰基 B
36、. 1B. 1位有甲基取代,2 2位有羧基 C. 4C. 4位有氟原子 D. 3D. 3位有羧基,4 4位有羰基 D. 3D. 3位有羧基,4 4位有羰基 2 2复方新诺明的处方成份药是( ) ( ) 。 A.A.磺胺嘧啶+ +磺胺甲噁唑 B.B.磺胺嘧啶+ +丙磺舒 C.C.磺胺甲噁唑+ +阿昔洛韦 D.D.磺胺甲噁唑+ +甲氧苄胺嘧啶 3. 3. 下列哪个因素不能促进药物被氧化( )。 A.A.溶液的pH pH B.B.将其固体密封保存 C.C.重金属离子 D.D.紫外线 D.D.磺胺甲噁唑+ +甲氧苄胺嘧啶 B.B.将其固体密封保存 4. 4. 下列药物为抗菌增效剂的是( )( )。 A
37、. A. 氧氟沙星 B. B. 环丙沙星 C. C. 呋喃妥因 D. D. 甲氧苄胺嘧啶 5. 5. 喹诺酮类抗菌药构效关系叙述正确的是 ( )。 A A吡啶酸酮的C C环是抗菌的必要基团 B. 6B. 6位引入氢原子可使活性大增 C. 1C. 1位有取代时活性较好 D. 7D. 7位引入哌嗪基活性增加 D. D. 甲氧苄胺嘧啶 D. 7D. 7位引入哌嗪基活性增加 6.6.异烟肼遇光易被氧化变色是由于其结构中存在 ( )( )。 A.A.异咯嗪环 B.B.吩噻嗪环 C.C.酚羟基 D.D.酰肼基 7 7含有甲基取代哌嗪环的抗菌药( )( )。 A.A.阿昔洛韦 B.B.呋喃妥因 C.C.奈韦
38、拉平 D.D.左氟沙星 D.D.酰肼基 D.D.左氟沙星 8 8区别磺胺嘧啶与磺胺可以采用下列那种方法?( ) A.A.重氮化偶合反应 B. B. 与FeClFeCl3 3反应 C. C. 与NaOHNaOH反应 D. D. 与CuSOCuSO4 4液反应 9 9药用的乙胺丁醇为( )。 A. A. 右旋体 B. B. 内消旋体 C. C. 左旋体 D. D. 外消旋体 10.10.下列抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是( ) A. A. 氟康唑 B. B. 克霉唑 C. C. 益康唑 D. D. 酮康唑 D. D. 与CuSOCuSO4 4液反应 A. A. 右旋体 A. A. 氟康唑 多项
39、选择题 1. 1.下列哪些因素能促进药物被水解( )。 A.A.药物水溶液的pH pH B. B.药物暴露于空气中 C.C.药物贮存温度 D.D.将药物固体密封保存 A.A.药物水溶液的pHpH B.B.药物暴露于空气中 C.C.药物贮存温度 2. 2. 防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是 ( ) A.A.多饮水 B.B.碱化尿液 C.C.避免长期用药 D.D.定期检查尿常规 3. 3. 含有苯环的合成抗菌药是( )( )。 A.A.氧氟沙星 B. B. 环丙沙星 C. C. 乙胺丁醇 D.D.诺氟沙星 A.A.多饮水B.B.碱化尿液 C.C.避免长期用药D.D.定期检查尿常规 A.A.氧氟
40、沙星B. B. 环丙沙星 D.D.诺氟沙星 4 4含有哌嗪环的抗菌药是( )( )。 A. A. 氧氟沙星 B. B. 环丙沙星 C. C. 异烟肼 D. D. 诺氟沙星 5 5属于抗生素类抗结核病的药物有( )。 A. A. 链霉素 B. B. 利福平 C. C. 异烟肼 D. D. 对氨基水杨酸钠 A. A. 氧氟沙星 B. B. 环丙沙星 D. D. 诺氟沙星 A. A. 链霉素B. B. 利福平 6. 6. 属于第三代喹诺酮类抗菌药的是 ( )。 A. A. 环丙沙星 B. B. 莫西沙星 C. C. 诺氟沙星 D. D. 吡哌酸 7 7具有抗真菌活性的药物有( )。 A A氟康唑 B
41、. B. 诺氟沙星 C. C. 克霉唑 D. D. 益康唑 A. A. 环丙沙星 C. C. 诺氟沙星 A A氟康唑 C. C. 克霉唑D. D. 益康唑 8 8抗病毒药物依据其结构可分为( ) A. A. 核苷类 B. B. 非核苷类 C. C. 干扰病毒核酸复制的药物 D. D. 抑制蛋白酶的药物 9 9磺胺类药物所具有的结构特点包括 ( ) A A芳伯氨基 B. B. 磺酰氨基 C. C. 苯环 D. D. 溴原子 A. A. 核苷类 B. B. 非核苷类 A A芳伯氨基B. B. 磺酰氨基 C. C. 苯环 10 10氟喹诺酮类抗菌药物的贮存方法包括 ( ) A A将该类药物制备成水溶
42、液并密闭 B. B. 将该类药物制备成固体制剂并可暴露于空气中 C. C. 采取避光措施 D. D. 密闭、阴凉处保存 C. C. 采取避光措施 D. D. 密闭、阴凉处保存 区别题 诺氟沙星与磺胺嘧啶 磺胺嘧啶含有游离的芳伯氨基,可与亚硝酸钠、盐酸和 碱性-萘酚进行重氮化- -偶合反应,生成橙红色沉淀。 诺氟沙星 磺胺嘧啶 无变化 (诺氟沙星) 呈橙红色沉淀(磺胺嘧啶) NaNONaNO2 2 ,HCl HCl 碱性-萘酚 (用化学方法区别下列各组药物) 磺胺嘧啶与甲氧苄胺嘧啶 磺胺嘧啶含有游离的芳伯氨基,可与亚硝酸钠、盐酸和 碱性-萘酚进行重氮化- -偶合反应,生成橙红色沉淀。 磺胺嘧啶
43、甲氧苄胺嘧啶 呈橙红色沉淀(磺胺嘧啶) 无变化 (甲氧苄胺嘧啶) NaNONaNO2 2 , HClHCl 碱性-萘 酚 环丙沙星与异烟肼 异烟肼与氨制硝酸银试液作用,即被氧化生成异烟酸铵 ,并生成氮气与金属银,在管壁有银镜生成。 环丙沙星 异烟肼 无变化 (环丙沙星) 生成银镜 (异烟肼) 氨制硝酸银 问答题 磺胺类药物易被氧化变色,影响药物氧化的环境因 素有空气中氧,紫外线,温度,pHpH值,重金属离子和溶 剂。根据影响药物氧化的环境因素,保存时应采取的措 施是:应注意调节pHpH值,加抗氧剂和金属离子络合剂, 避光、密闭和阴凉处保存。 影响磺胺类药物稳定性的因素有哪些?为提高 稳定性须采取什么措施? 氟喹诺酮类抗菌药结构中3 3,4 4位为羧基和酮羰基,是该 类药物与DNADNA旋转酶结合产生药效的必需结构部分,极易和 金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,不仅降低了药物 的抗菌活性,同时长时间使用也使体内的金属离子流失,尤 其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、缺锌、贫血等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用 ,老人和儿童也不宜多用、久用。 根据氟喹诺酮类抗菌药的结构特点和构效关系, 说明该类药物使用时应注意什么问题? 实训项目(项目五) 实训目的 u了解药物合成中控制pHpH、温度等反应条件的重要性 u理解磺胺类药物的一般理化性质 u掌握
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