免疫组化技术在心血管疾病中的应用【BNP、NT-proBNP在心血管疾病中的应用进展】

1、中图分类号 R541 R252 文献标识码 A 文章编号 16721349 （2012 ） 08098702 N末端B型钠尿肽（NTproBNP ）隶属于利钠肽系统，利钠肽系 统由心房利钠肽（ANP ）、脑利钠肽（BNP）、C型利钠肽（CNP）、V型利钠肽 （ VNP ）和树眼镜蛇属利钠肽（ DNP ）五种肽类及其受体组成 1。人体中以心 钠肽、脑钠肽的含量最高。利钠肽家族可与利钠肽受体结合，发挥促进排尿、排 钠，舒张血管的作用，具有较强的抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖的作用，能 对抗肾素血管紧张素醛固酮系统（ RAAS） ，对人体水和电解质平衡，心血管、内 分泌系统的调节起着重要作用，而 N

2、TproBNP 无生物学活性。 1 BNP 的结构、合成、分泌 1955 年 Kisch 发现心房细胞内含有一种特殊的分泌颗粒，将它称为致密体。 1984 年 DeBold 从大鼠和人的心房组织中分离提纯了心钠素，称为心房利钠肽， 由 28 个氨基酸组成的多肽。 1988 年在猪脑中发现脑钠肽， 随后的研究发现脑钠 肽主要来源于心脏 2，由 108 个氨基酸组成的多肽。在内切酶的作用下被切割 为含有76个氨基酸N末端B型钠尿肽和含有32个氨基酸的C端多肽BNP BNP 广泛分布于心、脑、肺等组织中，其中以心脏含量最高， 心房和心室均可分泌 BNP， 而 BNP 的释放主要来自于心室，心室容量负

3、荷或者压力负荷的增加可以使心肌 合成和释放 BNP、 NTproBNP 增多。 2 BNP 的清除 人体 BNP 的生物半衰期约为 20 min ，而 NTproBNP 半衰期长于 BNP ，为 60 min120 min 。因此，NTproBNP 的血浆浓度较 BNP高2倍10倍。BNP 的清除有两个途径 3一是通过 NPRC 介导的胞饮作用进入溶酶体降解；二是 通过非特异性中性内肽酶（NEP）将BNP的环状结构打开而使其降解。 3 BNP 的生物学作用 1 对肾脏的作用 通过以下机制发挥利钠、利尿作用一是扩张入球小动脉， 收缩出球小动脉，使肾血流量增加，从而使肾小球滤过率增加；二是通过减少

4、集 合管对钠的重吸收和转运，使钠的排泄增加；三是抑制RAAS的分泌4,间接 发挥利钠、利尿作用。 2 对中枢神经的作用 可降低脑干交感神经的兴奋性，减少下丘脑血管加压 素和肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。 3 对心血管系统的作用 有较强的舒张血管的作用，从而使周围血管的阻力 降低，使心脏指数增加 5，尤其是在高容量负荷的情况下，而对心率却没有影 响；拮抗RAAS和SNS两大系统的作用，从而抑制儿茶酚胺、血管紧张素U、 醛固酮和内皮素I等缩血管物质的合成；降低迷走神经传出冲动阈值，从而抑制 反射性心动过速和血管收缩， 并能增加冠状动脉血流 6；抑制血管平滑肌细胞、 系膜细胞、成纤维细

5、胞增生，从而改善左室重构 7 4 在肺内的作用 刺激肺通气和血管扩张，使支气管舒张，降低肺动脉压 肺动脉高压患者 ANP 和 BNP 水平增高，右室张力增高。 4 临床意义 国外大规模多中心临床试验结果证实， BNP 和 NTproBNP 是诊断心衰的心 肌标志物。目前主要应用于心衰的诊断、鉴别诊断和预后分析。 1 心力衰竭的诊断 心力衰竭是一种由于心脏功能障碍而产生的症状和体征 的临床综合征。虽然现在的一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）、B受体 阻断剂等可以明显改善患者的生存质量，延缓病情恶化，但除非进行心脏移植， 否则心力衰竭是无法治愈的。心力衰竭的早期诊断和延缓病情恶化是关键

6、，越早 开始治疗，对病人就越有益，然而早期心力衰竭是很难确诊的。心力衰竭的典型 症状，如呼吸急促、踝关节肿胀、疲劳等都不具特异性，有些病情轻微的患者也 没有表现出典型的症状，尤其是老年和肥胖患者。因此，初级医疗机构仅依赖临 床标准作为诊断依据， 诊断心衰的假阳性率可高达 50% 。目前诊断心衰最常用有 效的方法主要有超声心电图、放射性核素心肌显像和心核磁共振检查，但在实际 工作中发现，上述检查手段没有一项是可以完全依赖，并具有良好的一致性的。 NTproBNP 能够早期反映整体甚至局部心脏结构改变导致的功能变化， 与美 国纽约心脏病协会（ NYHA ）心功能分级比较，更能真实反映心功能的变化。

7、 NTproBNP 有利于在早期阶段或病变轻微阶段发现心衰， 可以区分无症状或者症 状轻微的心衰患者（NYHA I级和U级）与非心衰患者。 Bettencourt 等 8 研究结果显示， BNP 浓度测定对舒张性心力衰竭的诊 断确有一定的应用价值，在心脏舒张功能不全缺乏合适诊断标准的情况下，检测 BNP 水平将有助于心脏舒张功能不全的诊断。 有劳力性呼吸困难症状而超声心动 图左室射血分数（LVEF）值正常者，排除其他疾病，应测定血 BNP浓度，如果 升高应考虑存在舒张性心力衰竭。 Gustasson 等9对 367 例怀疑心力衰竭的病人进行 NTproBNP 测定和 心脏超声检查，结果表明，

8、LVEFv40%、LVEFv 30%病人NTproBNP 的Roc、 Auc分别为0.87和0.93，以125 pg/mL 为切点在LVEFv 40%病人其诊断敏感 度、特异度为97%、46%，阳性阴性预测者分别为15%、99%，LVEFv 30%病 人其诊断敏感度、特异度为 100%、 56%，阳性阴性预测者分别为 7%、 100%， 以 450 pg/mL 为切点并不提高诊断率， 也就是说 NTproBNP v125 pg/mL 能有 效地排除心力衰竭。 2009 年 3 月 ACC/AHA 2009 成人心力衰竭诊断指南更强调了 BNP 和 NTproBNP 的价值10，推荐用于呼吸困难

9、而尚未确定心源性的患者，最后的 诊断需结合所有临床资料而非仅凭此单项指标 （IA）0在病情危急而临床心衰诊断 不清患者的诊断及其危险分层中 BNP和NTproBNP均有价值（U aA）。 2 对慢性心衰患者进行危险分层和预后评估 BNP 是独立的心衰预测因子， 作为一个客观指标在心衰的危险分层及预后评估中具有重要作用。血浆 BNP 水 平升高为心脏性死亡和再次入院的独立危险因素 11 ，BNP 每升高 10 pg/mL ， 心脏病人死亡危险将增加 4% 。因此，采用 BNP 检测对心衰患者进行危险分层， 可作为植入 ICD 的辅助参考指标。有研究表明 NTproBNP 水平的检测，能够客 观精确地反映心力衰竭患者的严重程度，并与 NYHA 心功能分级、 LVEF、AD 分 期三者具有良好的相关性。英国有利钠肽研究证实， NYHA 心功能分级与 BNP 值对应心功能I级患者 BNP81 pg/mL ，心功能U级患者 BNP137 pg/mL 391 pg/mL，心功能川级患者 BNP200 pg/mL 871 pg/mL ，心功能W级患者 BNP 728 pg/mL1 300 pg/mL。血浆BNP水平与心衰患者活动耐量有相关性， 是心功能恶化的强预测因子。 Du