依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识

1、 依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识 发表者：丛晓强（访问人次：1230） 尖键词:依诺肝素急性冠状动脉综合征抗凝共识 _亠 _ 一、亠 刖旨： STEMI应用普通肝素（UFH抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有效性。80年 代病理学研究发现UA/NSTEM和STEMI有着相同的病理基础，提示UA/NSTEMI抗凝治疗的必要性， 大量临床研究证实UA/NSTEM应用UFH抗凝治疗可进一步降低早期（5天）心血管死 亡风险56%1,奠定了 UFH在UA/NSTEMI台疗中的地位。2002年ACC/AHAJA/NSTEMI j台疗指 南提 出，UA/USTEMI的抗凝治疗使

2、用低分子肝素（LMWH优于普通肝素（UFH。2002年以来又先后发表了 多个高质量的LMWI用于ACS的临床研究，除继续探索对UA/NSTEMI的疗效和 安全性外将LMW引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠状动脉介入治疗领域。 在对这些临床 试验结果仔细评估、分析后，2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEM治疗指南2,3以及2007 ACCAHASTEMI4治疗指南更新了对低分子肝素的推荐，应用建议更加具体明确推荐依诺肝素作为 ACS抗凝治疗药物。 2007 年 ACC/AHA 和 ESC UA/NSTEM ;台疗 指 患者的个体状况、基础疾病和治疗措施都 抗凝治疗的挑战之一就是平衡获益

3、和风险，因此南 强调了抗凝治疗前进行出血风险评估的重要性，会 对出血风险产生影响，在选择抗凝治疗的方案时 药物，减少出血风险，增加临床获益。 2007ACSHA ESC指南的更新提示有必要结合国内外的临床数据，将目前ACS抗凝治疗现 状做一总结，正确认识低分子肝素抗凝治疗适应证和依诺肝素在ACS抗凝领域中的治疗地 位，澄清一些临床使用误区和概念混淆，给基层医生提供较详实、准确、实用的依诺肝素抗 凝治疗临床指导性文件。为此，国内心血管领域众多专家经过讨论，最终达成依诺肝素在急 性冠脉综合征抗凝治疗中的应用中国专家共识。 一我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状 根据2005年GRAC研究报告，我国A

4、CS抗凝治疗现状如下，患者接受UFH或LMW抗凝 治疗的比例在75%左右，其中接受LMW治疗的比例占50%八上,依诺肝素和其他低分子肝素应用的比 例在50%和30%左右，说明低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，对不同低分子肝素的应用倾 向性不大。临床ACS抗凝治疗中普遍存在的问题是：低分子肝素给药剂量不规范，用药前缺乏出血风 险评估，没有根据肾功能、年龄和体重调整给药剂量；低分子肝素治 疗持续时间比较随意；延长低分子肝素治疗是否有益不明确；低分子肝素和普通肝素容易混 用，尤其是在冠状动脉介入治疗中交叉应用非常常见；PCI术中低分子肝素如何选择和应用； 对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适

5、用范围存在认识不足。 二、依诺肝素药物机制和药代动力学 低分子肝素是普通肝素经过酶解或化学降解纯化后得到的产物，分子量只有3000-70ooDa。 不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖单位化学结构，因此具有不同的临 床疗效和安全性。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯P消除化学裂解制成的低分子肝素，其 活性作用位点为独特的1，6脱水环状(二环)结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。 1、作用机制 依诺肝素通过与抗凝血酶 HI (AT-HI) 结合，催化灭活凝血因子Ila、Xa、IXa、Xia和Xila， 其中主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。低分子肝素的抗Xa、Ila作用主要与分子

6、链长度相尖，通常肝素 的分子链达到18个糖单位以上，同时具有灭活I。和Xa的作用，而大多数低肝素 的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子Ila的作用较小。因此， 依诺肝素(平均分子量4500Da)抗Xa/lla比值为4： 1,显著高于普通肝素(平均分子量15000Da) (1 : 1) 2、药代动力学 依诺肝素皮下注射后几乎100%吸收，达到血浆平均最大抗Xa活性为2.35小时，绝对生 物利用度接近100% 7。推荐剂量下的依诺肝素表现为线性药动学特性，抗凝作用与剂量相矢 7。Collet等研究证实8，依诺肝素1 mglcg皮下注射12小时一次连续4次，末次给药后5.3

7、1.8小时检测抗Xa活性，97.6%的患者抗凝活性0.5llHrl,平均抗Xa活性为 (0.98 士 0.03 ) IU/ml。Sanchez-Pena等【9】研究证实，依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射， 抗Xa活性均超过0.5IU4T1I，有效抗凝时间可维持2.7小时，抗Xa活性1.5IU/ml的比例仅占2.5%;依 诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射，抗凝强度均达到0.8IU/ml以上，有效抗凝时间可维持3.4小时， 48%的抗Xa活性1.5IU/ml。该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg1g 1.52小时后，抗Xa 活性较峰值减少50%补充0.25mgKg依诺肝素，可使其

8、抗Xa活性恢复到原峰值水平。依诺肝素部分 在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约 10% 10。皮下给药抗Xa活性清除半衰期约为45小时7。在严重肾功能不全的患者中(清 除率30m%)清除率降低。 3、抗凝活性的监测： 在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标(APTT, ACT没有明显影响，因此对依诺肝素 抗凝强度的评价不能通过APTT和ACT,而是通过监测抗Xa活性来实现。临床研究表明，抗 Xa活性在0.5Mnl1.5Mnl是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范围，缺血/血栓及出血 事件的发生率较低。 抗Xa因子活性检测方法：抗Xa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手段，

9、多 数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间【HemOnOXCIotting time (HemOnOX-CT)】可反映抗Xa活性【11】，使用方便，有望成为检测低分子肝素抗凝强度的 新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Xa活性，必要时应用抗Xa 因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)仅建议12，依诺 肝素用于PCI术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗Xa因子活性。 4、不良反应： 依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑及坚硬炎性结节，与注 射技巧有矢，不需要停止治疗。但出现紫瘢或红斑、渗出及

10、疼痛，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。 约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3倍以上，停药后可完全恢复正常。 极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成，所以对既往有肝素诱导血小板减少症病史 者应密切监测血小板计数。 出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Xa/lla比值大小与出血 风险成负相尖矢系，理论上依诺肝素的出血风险小于UFH该推论在动物研究中得到证实 13，但目前尚无相尖临床研究。12项14依诺肝素与UFH对比临床研究报道的大出血(TIMI大 出血定义为：血红蛋白下降5gtll、发生颅内出血或心包填塞)发生率变异很大。 UA/NSTEM研究荟萃分析显示依诺肝素与 UF

11、H比较大岀血发生率相似 (6-3%vs5-4%,p=0.419 ), STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于UFH(4.3% VS 3.4%, p=OO19)j0平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在STEMI中临床净获益仍 优于UFHGRAC研究15和EXTRACT-TIMI25研究16均提出抗凝治疗大出血预测因素包括： 年龄、肾功能以及同时应用lib川la 受体拮抗剂。因此，依诺肝素要根据年龄、体重调整 剂量。 5、依诺肝素优于UFH的药效学特性： 抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效尖系，不需要定期监测抗凝强度。 抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂(TiSSUe fa

12、ctor PathWay inhibitor,TFPI ) 是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示，连续使用UFH5天后，UFH促进TFPI 释放的作用完全消失，而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用17,18。 肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第四因子(Platelet factor 4,PF4)合的能力显著弱于UFH较少引起肝素诱导的血小板减少症19。 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH)依诺肝素受PF4影响显著小于UFH不 影响凝血块内血小板的清除，对于富含血小板的血栓，依诺肝素抗凝作用优于UFH 20。这 是依诺肝素对ACS抗凝作用强

13、于UFH的机制之一。 三、依诺肝素在ACS抗凝中的应用 (-)依诺肝素在UA/NSTE M保守治疗中的应用 建议： 90 除非计划24小时内行CABG接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治 疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。 UA/NSTEMI无论是接受早期介入治疗还是药物保守治疗抗凝都起着举足轻重的作用。 年代后期，UA/NSTEM抗凝治疗全面进入LMWH寸代LMWH基本取代UFH成为UA/NSTEMI急 性 期治疗的一线药物。依诺肝素与UFH直接对比的6个试验中有5项证实，无论接受药物保守治疗还 是介入治疗，依诺肝素在降低UA/USTEML

14、患者死亡或非致死性Ml终点事件方面均优 于UFHoRo.91,95%CI:0.830.99 ） 21。因为依诺肝素令人信服的循证证据，2007年ACC/AHA 和ESCUA/NSTEMI治疗指南明确推荐依诺肝素作为 ACS抗凝治疗药物，无论高危或低危推荐 级别均为la。 ESSENCE22研究和TIMI11 B23研究评价了依诺肝素用于接受药物保守治疗的UA/NSTEMI 患者的疗效和安全性，两项研究共纳入UA/NSTEMI患者7081例，分别给予依诺肝素1mg4g 每12小时皮下注射和UFH15必的静脉注射，疗程28天。在TIMI11B试验中，依诺肝素在 治疗的 第48小时就显示出超过UFH

15、的明显获益，终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降 低23.8%,同时不增加严重的出血事件。在ESSENC试验中，与UFH相比，依 诺肝素使30天时死亡、心梗或再发心绞痛的终点事件相对危险降低15%没有增加大出血发 生率。TIMI11B和ESSENC研究一年随访结果，依诺肝素仍然显著降低终点事件（死亡/非致命性 Ml/紧急血运重建）发生率，相对风险下降10%23,且持续减少患者的住院时间、 心脏手术率、30天住院治疗花费，在1年时，同普通肝素组相比，依诺肝素组患者医疗花费明显减 少。两项研究证实接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，急性期应用依诺肝素有效、安全， 在减少死亡/非致

16、命性Ml/紧急血运重建方面优于UFH不增加严重出血发生率，使用最多8 天临床获益可持续1年。 UN/NSTEMI患者延长LMWI抗凝治疗时间是否增加临床获益，2007 UA/NSTEM脂南给出了解 答。根据FRISC研究、FRISC-II研究、FRIC研究、和TIMI 11B研究结果，与急性期应用（8天）相 比，出院后延长LMWI治疗（3590天）未进一步获益，而出血风险增加。延长抗凝治疗暂未纳入 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI指南治疗推荐建议。 （二）依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用 建议： 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，

17、建 议抗凝治疗持续时间最多8天。 STEMI治疗的矢键是尽早开通心肌梗死相矢血管、挽救坏死心肌，目前采用的再灌注治疗策略包括直 接PCI和溶栓治疗，虽然采用直接PCI比例逐年上升，溶栓治疗仍是再灌注治疗的重要方案，尤其在 不具备急诊PCI条件的医院。溶栓后血栓中的凝血酶释放入血，有再次 激活凝血瀑布发生血栓的高危险，预防再次血栓形成就成了溶栓后治疗的矢键，抗凝治疗在 此发挥重要作用。 EXTRACTTIMI2516研究发表之前，已有一系歹I研究（ASSENT3,ASSENTPLUS,HARTI,BAIRD, ENTIRE-TIMI23 ）探讨了依诺肝素用于STEMI再灌注治疗后的辅助抗凝问题，

18、但2004年 ACC/AHASTEMI指南仅推荐低分子肝素用于 STEMI未接受再灌注治疗患者的抗凝治疗，对低 分子肝素用于溶栓后的辅助抗凝治疗认为证据不充分。EXTRACT-TIMI25研究第一次将低分子 肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治疗领域，2007年美国FDA基于EXTRACT-TIMI25研究结果良 好的临床净获益，批准了依诺肝素在STEMI溶栓抗凝治疗中的适应证。 EXTRACT-TIMI2516研究共入选发病6小时的STEMI患者20506例，全部患者接受阿司匹林 和任 一种溶栓剂（TNK, TPA, RPA或SK），随机分为接受依诺肝素或UFH抗凝治疗。观察30 天联合终点事件的

19、发生率，其他评价指标包括需要紧急血运重建的心肌缺血和脑卒中。结果 显示，无论给予何种溶栓剂，无论是否接受PCI治疗，无论是否应用氯毗格雷，无论是否有 糖尿病，与UFH相比，依偌肝使30天联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17% 显著降低糖尿病患者死亡 俳致命性心梗的风险达20%依诺肝素组需要接受Pel的患者显著少于UFH 组。 安全性分析显示，虽然TIMI大出血发生率依诺肝素组轻度升高（2.1 %对1.4%，p0.05）， 但是既往临床试验报告中最低者，颅内出血（leH）两治疗组之间没有显著差异（0.8% VS 0-7%）。肾功能与预后呈正相尖，肾功能越差死亡和严重出血发生率越高。综合

20、获益和出血风险，对 疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益，依 诺肝素治疗显著好于UFH （ 14.8%vs. 18.0%, p=0.019）。 已有大量的循证证据证实，未接受再灌注治疗的STEMI患者UFH抗凝治疗可显著降低死亡 和再次心肌梗死的危险。目前有CREATE24研究和OASIS625两项研究显示低分子肝素和戊糖可代 替UFH用于未接受再灌注治疗患者的抗凝治疗。为此，2007年ACC/AHASTEMI指 南建议，未接受再灌注治疗的患者，应该接受抗凝治疗，推荐使用低分子肝素或戊糖（Ila 类建议），具体给药方案同再灌注治疗。 （三）依诺肝

21、素在冠状动脉介入治疗中的应用建议： 接受介入治疗的NSTEMI和STEMI患者，以及接受复杂PCI或PCI术后有并发症的UA患 者， 依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间8天，不建议延长使用时间。 依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEM未接受依诺肝素抗凝治疗患者的择期或急诊PCI术 中抗凝。一般患者可单次给予依诺肝素0.5m亦g静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加 0.3mg4g的依诺肝素，或病变复杂预计手术时间长的患者单次给予0.75mg412小时，建议在PCI过程中按常规 抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使 用。 抗凝治疗在

22、冠状动脉介入治疗中占有至矢重要的地位。肝素是以往常用的传统抗凝药物。 由于UFH半衰期短（35分钟），抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最大抗凝效果，因此一直是冠 状动脉介入治疗术中抗凝的首选药物。而LMW曲于半衰期长（4-5小时），传统观 点认为不适合用于PCI术中快速抗凝。依诺肝素在这一领域作了有益的探索，通过 STEEPLER研究、SYNERGY27 研究和 EXTRACT-TIMI 2513研究，分另I探讨在 UA/NSTEMI 和 STEMI择期、急诊PCI抗凝中的应用，使依诺肝素获得2007 ACC/AHA UA/NSTEM、STEMI指南和 2009中国冠状动脉介入治疗指南推荐用

23、于UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI术中抗凝。 1、择期PCI术中的应用 依诺肝素用于择期PCI术中抗凝的主要证据来自STEEPLER研究。该研究入选3528例接 受择期Pel治疗的患者，Pel术前随机接受UFH依诺肝素0.75 mg/kg或依诺肝素0.5 mg/kg静脉注 射。主要终点分析显示，无论是否接受GP llb/llla 受体拮抗剂，48小时内3组轻微 出血发生率无明显差异，严重出血发生率依诺肝素05 mg/kg组优于0.75 mg/kg组和UFH 组。次要终点分析显示，无论治疗开始还是治疗结束时，依诺肝素抗凝水平达标率（0.5m孙g 组78.8%, 0.75mg4cg组

24、91.8%）显著高于111组（19.7%,两组比较PO.5IM1L, 0.5%的患者Pel术中出现 血栓事件，考虑与病变复杂、操作较多有矢【31 o高润霖等研究显示冠心病（包括心绞痛 和NSTEM）患者接受标准剂量依诺肝素皮下注射至少2次，最后一次注射8小时内直接行介 入检查和治疗，安全有效。吕树铮等初步证明，择期Pel术中抗凝治疗应用依诺肝素0.5mgKg 经动脉鞘管一次性注射安全、有效，有效抗凝强度可维持1小时【29】。贾三庆等证实择期 Pel中应用O.75m0g组抗凝强度优于O.5mg4g组，临床出血事件未见增加，术后可即刻拔岀鞘管， 0.75mgKg组无血栓事件，0.5mg1g组血栓事

25、件为6.5%【30】。我国系列研究显示 依诺肝素可作为 UFH的替代药物用于Pel术中抗凝。 共识专家组对Pel术中应用依诺肝素抗凝治疗提出潜在风险警告：对于低分子肝素（具体 种类不详） 用于Pel术中抗凝治疗，以往有发生鞘管内血栓形成或血管内血栓形成事件的报道，推测与导管操作 不规范有矢。专家组建议Pel术中应用依诺肝素抗凝，需严格介入操作规范，如术前用肝素盐水反复 冲洗导管，术中保证导管内腔充满造影剂。 （四）与GPIIMIIa抑制剂的联合 有三项研究评价了依诺肝素联合应用GPIIb川la 抑制剂与肝素联合应用 GPIIb川la抑制 剂对高危 UA/STEMI 的效果：A to Z33研究

26、、AeUTE II 34研究和 INTERAeT35研究。A to Z33研 究结果显示，依诺肝素或UFH联合替罗非班和阿司匹林治疗UMJSTEMI.7天死亡、 心梗、再发缺血事件的发生率两组相似，TIMI出血的发生率无统计学差异。AeUTE 1134 研究结果显示，对于接受Pel治疗或保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素联合替罗非班的总出血 （大出血+小出血+不明显出血）发生率低于UFH联合替罗非班（4.8%vs3.5%），依诺 肝素组显著降低了再梗、需再次血运重建的比率和因UA发生再住院的比率。INTERAeT35 研究结果显示，对于接受阿司匹林和埃替非巴肽治疗的高危NSTEMIAC

27、S患者，与联合目前 推荐的UFH相比，依诺肝素安全性优于UFH （大出血发生率分别为1.8%VS4.6%,P=0.03），初 始治疗48小时缺血发生率，48小时到96小时缺血发生率、30天死亡和Ml发生率依诺肝素均 显著低 于 UFH 分别为:14.3% VS 25.4%, P=0.0002;12.% VS 25.9%,P0.0001 ;5% VS 9%, P=0.031）。三 项研究提示，高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mkg皮下注射，12小时一次） 联合应用GPIIb川la抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝素联合应用GPIIMIIa 抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗

28、非班或埃替非巴肽联合应用是安全的。 （五）依诺肝素在特殊人群中的应用 1、严重肾功能不全患者：最近一项研究显示，肾功能决定抗Xa清除半衰期，随着肾功能 下降，机体对抗Xa的清除逐渐下降36。依诺肝素清除减少，体内蓄积增加，是慢性肾功能不全患者 导致出血风险增加的重要原因37 o EXtraCt-TIMI25研究显示肌肝清除率（CLCr） 90mkfnin 患者大出血发生率分别 为 5.7%、 3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功能不全（CLcr3060mPMin ）患者发生临床事件和出 血事件的危险性即 有增加CLCr OOmPfnin大出血发生率增加最明显。因此在中度肾功能 不全患者用药期

29、间应严密监测，如何调整剂量目前没有相尖研究。根据EXtraCt-TIMI25研 究，2007 STEMI指南建议严重肾功能不全的患者（肌肝清除率30m吩），依诺肝素应减少给 药剂量。 2、超重或肥胖患者：在治疗剂量范围内，依诺肝素药代动力学与体重相矢，给药剂量应根 据体重调整。超重或肥胖者根据体重调整的剂量将超出推荐治疗剂量范围，有研究证实，肥 胖个体按照体重剂量调整给药方案，不增加出血风险38，并可显著减少肥胖患者的死亡、心肌梗 死发生率39，因此肥胖人群按照体重剂量调整方案给药，无需做额外调整。相反，研究发现低 体重患者（女性45kg,男性V57kg）出血风险增加，应用时应严密监测。 3、

30、老年人群：ASSENT 3-PLUS 40研究发现，年龄75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺 肝素导致中风和颅内出血的发生率增加，EXtraCt-TIM125研究发现应用依诺肝素组轻度出血 和大出血发生率分别为26%和3.1%,高于UFH的1.8%和1.4%,其中主要见于年龄75岁和肌肝清 除率30m册in患者。所以2007 STEMI指南建议依诺肝素按年龄调整药物剂量。 4、出血高危人群：美国第8版ACCP抗栓治疗指南建议，接受低分子肝素治疗的患者计划手术，应 于术前24小时停用低分子肝素。接受小手术或侵入性操作的患者，在保证止血前提下， 建议术后12小时开始应用低分子肝素；对接受大手术或高出

31、血风险手术的患者（如非心脏大 手术、心脏手术），建议幵始抗凝治疗时间至术后 48-72小时，并确定出血已停止，同时平衡 获益和出血风险，灵活掌握开始抗凝治疗时间。心脏永久起搏器植入术患者如需抗凝治疗， 当日应停用低分子肝素，术后第2天重新开始应用。对长期服用华法令的患者发生ACS,因同 时服用阿司匹林和氯毗格雷， 出血风险高，建议根据临床情况决定是否应用依诺肝素，如应 用依诺肝素抗凝治疗，需停用华法令，同时监测 INR。停用依诺肝素时须与华法令合用至少 4 天，INR 达 2.0-3.0。 5、如何对抗依诺肝素出血：目前没有有效的方法完全中和低分子肝素。 一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血

32、的风险。轻微出血者如病情需要，可在严密监测下继续应 用抗凝药物，并考虑剂量减半。严重出血者应停用抗凝药物治疗。失血量过大、仍 有持续活动性出血的休克患者，除了输注晶体液、胶体液和新鲜冷冻血浆和部分红细胞外，如系因依 诺肝素过量注射导致的大出血，缓慢静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状（1 mg鱼精 蛋白可中和1 mg本品产生的抗凝作用），鱼精蛋白中和本品抗Xa活性最大达60% （六）依诺肝素治疗建议： 给药方法： 建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射;血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径。 用药剂量按照年龄、体重、肌肝清除率调整。根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下： 年龄75岁：起始给予30mg静脉负

33、荷量，随后1mg4g皮下注射12h 次。 年龄N 75岁：停用起始负荷量，直接给予O.75m0g皮下注射12h 次。 无论年龄，Ccr30mHnin :不用起始负荷量，直接给予1mgKg皮下注射每天一次。 UA/NSTEMI治 疗建议： 除非计划24小时内行CABG UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替 UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。（证据级别A） STEMI治疗建议： 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗疗程至少 48小时，建议抗凝持续时间8天。 在介入治疗术中的应用： 依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTE

34、MI患者择期或急诊Pel术中抗凝。一般患者可单次给予依诺肝 素0.5mg4g静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加0.3mgKg的依诺肝素，或病变复杂预计手术时 间长的患者单次给予0.75mgKg静脉注射。 对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的AeS患者，包括STEMI建议在Pel术中继续应用依 诺肝素。术中抗凝采用8小时为补充抗凝药物剂量的时间点：接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射 8小时内，无需追加依诺肝素；Pel前8小时内接受1次标准剂量依诺肝素皮下注射， 或Pel术前8-12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于Pel前静脉追加O.3mg412小时，建议在Pel过程中按常规 抗凝治疗。应注意

35、保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使 用。 I 一不推荐普通肝素与依诺肝素混用及不同低分子肝素之间交叉使用。 非复杂Pel术后不推荐常规抗凝治疗。 不推荐常规检测AeT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。 严重肾功能障碍患者（肌酉干清除率30ml4nin） Pel术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量 应减少50% 股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6 小时后（静脉给药4小时后）拔管。 禁忌症： 对肝素及依诺肝素或其它低分子肝素过敏 有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降） 凝血功能障碍 1个

36、月内的出血性脑卒中病史 有出血倾向的重要器官损伤 活动性出血期间 小结 世界卫生组织、美国药品食品管理局、美国胸科医师学会、Aee AHA均提出40,41,42,43，不同 的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换。依诺肝素是全球研究最充 分、循证医学支持最多的低分子肝素，临床应用以来已先后发表10个以上高质量的临床研究， 所有研究不仅证实AeS患者无论接受介入还是保守治疗，应用依诺肝素临床净获益大于UFH 更极大推动了指南的更新和发展。希望本共识能给临床医生提供一些有价值的信息，澄清抗 凝治疗中概念的混淆，正确、合理、规范使用依诺肝素，遵循指南进行UANSTEMI和STEMI 的

37、抗凝治疗，进一步提高 AeS患者近远期预后。 参考文献： 1、Cohen M, AdamS PC, Parry G, et al. Antithrombotic TheraPy in ACUte Coronary Syndromes ReSearCh Group Combination antithrombotic therapy in Un Stable rest an gina and non-Q-WaVe infarction in non prior aspiri n users: Primary end PointSan alysis from the AT ACS trial Ci

38、rculation 1994;89:81-88. 2、2007 UA/NSTEMI Guideline UPdate 3、2007 ESC UA/NSTEMI Guideline 4、2007 ACC/AHA STEMI Guidelines FOCUSed UPdate 5、GRACE 2ENOXAPARIN CHINA 6、Adapted Fareed J, et al. Clin PharmaCOkinet 2003;42(12):1043-1057 7、JaWed Fareed,Debra Hoppensteadt,Jeanine Walenga,et al.Pharmacodynam

39、ic and PharmaCOkinetic PrOPertieS of EnoXaParin.ClinPharmaCOkinet 2003:42(12):1043-1057. 8、J. Ph. Collet, et al. Circulation. 2001; 103: 658-663. 9、Paola Sanchez-Pena, Jean-Se bastien Hulot, Sa?k Urien, AnniCk Ankri, Jean-Philippe Collet, Re mChoussat, PhiliPPe LeChat 73:630-40 11 Marmllr JD, Lakhan

40、i M, El Rouby S, CaVUSoglu E. A novel Point-of-care assay for the monitoring of low-molecular Weight heparins in the CardiaC Catheterization laboratoryJ In VaSiVe Cardiol. 2008 Sep;20(9):449-54. 12、中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009) 13、MatthiaSSOn SE,Lindblad B,Stjernquist U,et al. The haemorrhagic effect of low

41、molecular Weight heparins,dermatan SUIPhate and hirudin.Haemostasis1995;25:203-11 14、Bang CJ,Berstad A,Talstad I.Haemorrhagic effects of UnfraCtionated and two low molecular Weight hepari ns,e no XaPari n and fragmi n,in rats.Haemostasis 1991;21:30-6 15、Keith A A Fox, Shalln G et al. EUrOPean Heart

42、JOUrnal 2003;24:1414-1424 16、Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68 17 S Mousa and B Kaiser. TiSSUe factor PathWay inhibitor in thrombosis and beyond:role of heparin. DrllgS of the FUtUre 2004; 29(7):751-766; 18 Q Tobu, et al. COmParatiVetiSSUe factor PathWay inhibitor release, potential

43、of heparins. Clin. Appl. ThrOmbOSiS HaemOStaSiS 2005; 11(1):37-47. 19、Greinacher A Pathophysiology, HaemOStaSiS and Thrombosis, 2006 Vol 35 (1-2) p37-45 20、WeitZ JI. N Engl J Med 1997;337:688-98 21、Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e14 337:447-452 23、Antman et al.Circulation 1999; 100:1593-1

44、601 24、The CREATE Trial Group InVeStigators: EffeCtS of reviparin, a lowm olecularweight heparin, On mortality, reinfarction, and StrOkeS in Patients With acute myocardial in farctio n PreSe nting With ST-Segme nt elevatio n. JAMA 2005;293:427-435. 25、The OASIS-6 randomized trial. Journal of the AmeriCan MediCal ASSOCiatiOn 2006;295:1519-30 26、Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17 27、SYNERGY EXeCUtiVe COmmittee Am Heart J 2002; 143:952-60. 28、RObert C. Welsh, Phillip Gordon,Cynth