第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

1、北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床 使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法 及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定 产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床 评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床 评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统 地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试 剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样 本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提 出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的 要求建

2、立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品 的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床 试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人 员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合 以下标准要求： 本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的 对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少 2 家（含两家）省级卫生医疗机构， 特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或 检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室 （简称实验室）应符合医疗机构临床实验室管理办法要 求；应优先考虑经 CNAS-CL02 医学实验

3、室能力认可准则 （ISO 15189:2007） 认可或 GB17025 标准认可的实验室。 （二）实验室所 釆 用的检测系统应为完整、有效的 , 检 测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。 对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的； 其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考 区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为 同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光 免疫反应等） ，如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分 析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连 续两年以上室间质量评价

4、结果为满意的实验室。 四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目 负责人至少具有中级以上技术职称） ，对选择对照系统的项 目检测具有一定经验。 （五）应有能力提供临床评价所需的各类样本。 二、试验样本的选择 （一）应明确临床样本的采集要求： 血清 /血浆应明确抗 凝剂的要求、 存贮条件、 可否冻融等要求及避免使用的样本。 注：尽可能 釆 用新鲜样品，避免贮存。如无法避免使用 贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其 影响。 对检测结果有明显干扰作用的样本 ,如溶血、 脂血、 或浑 浊的样本尽量避免使用。 试验系统与对照系统选择的样本及其要求应一致。 （二）应考虑样本量的分布。样

5、本量的选择应符合统计 学及相关指导原则的要求。 定量测试的产品，样本中待测物浓度应覆盖分析系统检 测范围，并应包含医学决定水平，且尽可能均匀分布。尽可 能使 50% 样本的测定值处于参考区间以外，但在测量范围 内。 定性测试的产品，应该包含阳性、阴性和接近临界值的 样本，并且样本数目尽可能均匀分布。 三、检测前的准备 （一）检测前的准备 负责临床试验的检测人员必须熟悉评价方案；熟悉申报 产品的检测系统和对照系统中试剂及其检测方法的特点，检 测程序和仪器的操作及维护程序；进行预试验。 （二）室内质控 检测系统和对照系统都应建立适当的质控程序，应保证 检测结果的可靠性。 四、试验过程的管理及数据分

6、析 本文主要考虑采用已批准上市产品作为对照系统，评价 试验系统和对照系统的一致性，临床试验研究还应考虑诊断 敏感度、诊断特异度等其他性能的评估。对于定量检测，可 以通过分析检测结果的偏倚估计来评价；定性检测，可以通 过分析检测结果的一致性进行等效性评价。 （一）试验过程的管理 临床试验建议分若干天（例如 5 天）内完成，应规定每 天完成的样本数。每天试验时间应根据被测物在样本中的稳 定性及试验时间长短决定，并作出规定，其原则为试验时间 不得长于被测物在样本中的稳定时间。每天试验必须保证同 一样本在试验系统和对照系统上在规定时间内完成对比试 验。 试验过程中应规定检测顺序，可以先用对照系统进行检

7、 测，再用试验系统进行检测；亦可先检测试验系统，再用对 照系统进行检测。试验过程中要观察离群值，离群值的个数 不得超过 2.5% ，即在 100 个样本的临床试验中， 不得出现 3 个离群值。如出现 3 个或 3 个以上离群值，应寻找原因，如 仅仅是样本问题，则更换这些样本；如找不到原因，又影响 “等效”的分析时，停止试验并通知试验申请者。 （二）偏倚估计的数据分析 2.1 作图 （1）试验系统每次测定值与相对应的对照系统每次测 定值作散布图； 以上以试验系统作 Y 轴，对照系统作 X 轴，作散布图。 （2）试验系统与对照系统每次测定值之差与相应对照 系统均值作图 （中心水平线为零 ）。 2.2 目测线性，计算相关系数 目测线性，非线性段可截去；如线性范围太短，则停止 评价。对线性段作相关分析， 要求 r0.975 ，如 r0.8，为高度一致，认为两系统等效；0.4Kappa系数 0.8认为一致，需进行阳性符合率和阴性符合率比较并进行 统计学分析；Kappa系数0.4则认为两系统不一致， 两系统 不等效。 临床试验还应比较阳性符合率和阴性符合率的相关要