igg4与结缔组织病合并间质性肺病的相关性研究

1、最新资料推荐igg4与结缔组织病合并间质性肺病的相关性研究I gG4与结缔组织病合并间质性肺病的相关性研究摘要目的探讨lgG4在结缔组织病合并间质性肺病发病中的意义及与其 病情活动的关系。方法 选取205例结缔组织病患者，分为两组，其中合并间质性肺病组的患者93例，无间质性肺病组的患者112例。采用动态免疫散射比浊法定量检测两组患者血清中 IgG4的水 平，比较两组之间IgG4水平的变化；对合并间质性肺病的93例 患者同时进行了红细胞沉降率(ESR、C反应蛋白(CRP、免疫球 蛋白A (IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M (IgM)的检 测，分析这些活动性指标与IgG4的相关性。

2、结果(1)结缔组织病合并间质性肺病组患者血清IgG4水平 与无间质性肺病组相比差异无统计学意义(P0. 05); (2)结缔组 织病合并间质性肺病组患者血清IgG4水平与ESR、CRP IgM、IgA 和IgG水平无相关性 (P0. 05 )。结论IgG4与结缔组织病合并间质性肺病发病无明显相关性， 提示IgG4相关性疾病与结缔组织病是两种相互独立的免疫系统疾 病，血清lgG4的水平不能作为评判结缔组织病合并间质性肺病疾 病活动的指标。 关键词IgG4 ；结缔组织病；间质性肺病；关系 中图分类号R593. 2 R563 文献标识码A doi10. 3969/j. iss n. 1007-957

3、2. 2019. 02. 016 lgG4是较罕见表达的免疫球蛋白(IgG)亚型，正常血清中仅占总IgG的 3%-6% 参考范围为0-1.3 g/L 。近年来，高lgG4引起的疾病受到人们的 广泛关注。IgG4 相 关性硬化 性疾病 (immunodobulin G4-relatedsclerosing disease，ISD) 也 被称为IgG4 相 关 性系统性 疾 病(IgG4-related systemic disease )， 是最近描述的与血 清IgG4相关的系统性硬化性疾病。尽管最早描述的这类疾病集中在自身免疫性胰腺炎，但随着人 们对这一疾病研究的增多，发现ISD是多系统受累的

4、疾病，其受累器官包括肺脏，可以表现为间质性肺病(in terstitial lu ngdisease，ILD)。结缔组织病(connectic tissue diseases ， CTD) 病因不清， 是一种常累及多系统、多器官的慢性自身免疫性疾病。在许多结缔组织疾病中，肺部并发症的患病率高，其中间质性肺病是结缔组织病肺脏受累最常见的表现。ISD 和CTD均是可以具有ILD表现的免疫系统疾病，lgG4 的表达可以作为鉴别两种疾病的指标之一，因此分析IgG4与结缔组织病合并间质性肺病的关系尤为重要。本研究通过检测 93例CTD合并ILD 患者和112例无ILD 的CTD患者的血清IgG4水平，

5、分析并探讨IgG4在CTD合并 ILD发病中的意义及其与病情活动的关系。并进一步了 解lgG4相关性疾病与CTD导致肺部病变的差异。1. 对象与方法 1. 1 研究对象 所有研究对象均来自2010年1月-2019年12月我院门诊及住院的205例CTD患者， 所有CTD患者均符合相应的诊断标准， 其中类风湿关节炎（RA患 者符合1988年美国风湿病协会修订的RA分类标准，原发性干燥综 合征（PSS 患者符合欧美共识（AEC 标准，炎性肌病（IM）患 者符合Boha n/Peter 的PM/DM诊断标准。合并ILD的患者共93例（ILD组），其中男20例，女73 例，年龄41-77岁，平均年龄为（

6、61. 711.6 ）岁。所有患者均经肺脏高分辨 CT（HRCT明确诊断为ILD，且以 渗出性毛玻璃改变为主。排除标准：（1）有环境、职业、药物导致的肺部病变；（2）有确切病原 学依赖的感染性肺部病变；（3）有家族遗传倾向的肺部病变。未合并ILD的患者共112例（非ILD组），其中男29例，女83例，年龄30-74岁， 平均年龄为（55. 312. 3 ）岁。1. 2标本采集及测定方法所有患者均空腹抽取静脉血，采用德国西门子公司的脑尿钠肽（BNP特种蛋白仪，用动态免疫 散射比浊法定量检测IgG4值。1. 3 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件对ILD组与非ILD组患者血清IgG4水平的

7、比较采用两独立样本 t检验进行 统计学分析；血清lgG4水平与ILD组病情活动性指标的相关性分 析采用多元线性回归法进行统计，以 P0. 05为差异有统计学意义。2. 结果 2. 1CTD-ILD 组与CTD-非ILD 组血清lgG4 浓度比较动态免疫散射比浊法检测血清lgG4水平，CTD-ILD组IgG4 浓度为 (0. 530. 84)mg/ml，CTD-非 ILD 组 lgG4 浓度为(0.680. 71)mg/ml，两组间差异无统计学意义 (t=-1. 402，P0. 05)。2. 2CTD-ILD 组血清IgG4水平与其病情活动性指标相关 性分析血清IgG4水平与红细胞沉降率(ESR

8、、C反应蛋白(CRP、 IgA、IgM、IgG无相关性， 见表1。3. 讨论 自从2019年报道一例自身免疫性胰腺炎伴 有高滴度血清IgG4后，ISD受到广泛关注。随着研究的不断深入， Kamisawa等在2003年首次引入IgG4 相关性疾病的概念， 于2010年在Autoimmun Rev杂志上宣布该病 的诞生。ISD是一个多系统受累的疾病，其几乎可以累及所有器官，肺脏是常受累的器官之一，可导致ILD的发生。Taniguchi等于2004年首次报道了一例伴有自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis )的ISD 相关间质性肺病， 肺cT 表 现为两肺下叶的蜂窝样改变和

9、中下叶的毛玻璃样渗出。之后，ISD导致肺部病变的报道也越来越多，并且对于ISD不管是何脏器受累，都对糖皮质激素治疗敏感。CTD 亦是导致ILD的常见疾病之一，且CTD导致的ILD对激 素治疗的敏感性与CTD的疾病类型及ILD的病理类型有关，故明 确lgG4与CTD-ILD发病是否相关， 对CTD-ILD的治疗具有重要 意义。研究CTD-ILD组与CTD-非ILD 组的血清IgG4水平发 现，两组血清IgG4水平间差异不明显， 初步认为lgG4可能与 CTD-ILD的发病无相关性。在CTD-ILD组，我们进一步分析了血清lgG4水平与病情活 动性指标ESR、CRP IgG、IgA、IgM的相关性

10、，结果发现其与 这些炎性指标无明显相关性， 这个结果可能更进一步证实IgG4可 能与CTD-ILD的发病无相关性。虽然CTD与IgG4相关性疾病的发病都与免疫异常有关，都可导致多系统受累，包括肺脏，但根据我们的研究提示其应该是 两种相互独立的疾病，它们在受累人群、发病机制、 肺部受累的表现、影像学及血清学改变、组织病理及治疗等方面存在差异。在流行病学方面，ISD常见于老年人和男性。但是CTD各年龄均可发病，且女性好发。在本研究中， 不管CTD-ILD组还是CTD-非ILD组， 两组患 者平均年龄差异不显著， 青年至老年人都可发病， 而且都以女性患 者为 主。据报道，ISD导致胸部病变可以累及肺

11、实质、肺间质和 纵隔。临床可表现为间质性肺病、炎性假瘤和胸膜炎。肺部HRCT常有以下四种表现：（1）单发或多发的肺部高密度结节影；（2）毛玻璃样改变；（3）蜂窝样改变和肺大泡；（4）支气管扩张。虽然ISD导致的肺部病变可有多种表现，但因为ISD是以lgG4阳性浆细胞浸润和纤维组织增生形成硬化包块性损害为主，故ISD导致的肺部损害仍是以单发或多发的高密度结节影为常见，临床表现为炎性假瘤，且炎性假瘤不仅出现在肺脏， 还会出现在眶周、 肝脏、唾液腺等其他组织器官，此表现常需与良性或恶性的占位性病变相鉴别。而CTD导致的肺部病变主要表现为ILD、浆膜炎，呼吸肌无 力及肺血管病变， 且CTD-ILD病程

12、不同阶段的肺部 HRCT表现不 一，早期以双肺基底部对称不均一磨玻璃影或实变影为主， 进展期 以网格样改变为主， 晚期则表现为蜂窝样改变或支气管扩张。虽然CTD-ILD的影像学改变也呈多样性，但其主要以磨玻璃样 改变及蜂窝状改变最为常见，且多发生于下肺。本研究中，CTD-ILD组患者主要表现为间质性肺炎， 个别患 者合并有胸腔积液，而肺部 HRCT多表现为磨玻璃样渗出， 个别有 网格样改变，但是无一例患者表现为炎性假瘤， 肺部HRCT亦无单 发或多发的高密度结节影改变。IgG根据结构及生物学作用分为4个亚型，且IgG亚型 因其分布、潜在的生物学作用及对免疫系统各种效应细胞感受器的 作用不同而受

13、到关注。按从血清中发现的先后顺序分为lgGI-lgG4 , IgGI在IgG亚 型中所占浓度最高，为5-11mg/mI，IgG4是最少的，其平均浓度为0. 35-0. 51mg/ml，但近年来因其在免疫发病机制中的重要作用， 且IgG4相关的疾病不断被发现和报道，IgG4比其他亚型更值得关注。ISD患者表现为高水平的血清IgG4、IgG、IgE，尤其是血清IgG4水平135 mg/dl，部分患者可有低滴度的自身抗体的 存在，如抗核抗体 (ANA和类风湿因子(RF)。另外，因IgG4发挥其生物学效应时不经补体途径活化，故ISD导致的肺部损害亦无补体参与其中。本研究中，CTD-ILD组和CTD非I

14、LD组患者均无高滴度的血 清lgG4水平(135 mg/d1)， 由此可以看出IgG4可能不仅与 CTD-ILD的发病无相关性， 与CTD的发病亦无相关性。对于CTD-ILD的患者血清学改变主要存在高滴度的自身 抗体，且自身抗体参与其致病过程。李杨等报道RF、抗环瓜氨酸(CCP抗体与RA-ILD相关，Jo-1 抗体与DM/PM-ILD相关，SSA/Ro抗体与pSS-ILD相关，且CTD-ILD 病情与CRP水平呈正相关， 与补体C3、C4水平呈负相关，由此推断CTD导致的肺损害主要由免疫复合物-补体介导。在本研究中的CTD-ILD组中，不同的CTD均有其相对应的特 异性自身抗体的表达，与既往文

15、献报道一致。在病理学方面， 行肺活检免疫组化，CTD-ILl）的主要病 理学改变是非特异性的肺泡巨噬细胞和淋巴细胞的浸润， 而ISD的 病理学改变是以lgG4阳性的浆细胞和T淋巴细胞浸润为主。本研究的不足之处在于因患者普遍不能接受肺脏活检，故我们未进行肺脏活检病理学检查来进一步证实，下一步我们可以通过动物实验来进一步证实CTD与ISD导致肺部损害的病理学差异，以进一步明确IgG4与CTD-ILD的关系。ISD 肺脏受累， 对糖皮质激素治疗敏感，目前尚无文献报道ISD在激素治疗的基础上需要联合免疫抑制剂或细胞毒药物治 疗。而CTD-ILD的治疗采取以糖皮质激素为首选，再联合免疫抑制剂或细胞毒药物的综合治疗方法。但是，不是所有的患者都对激素治疗敏感，其对激素治疗的反应与CTD的疾病类型和ILD的病理类型有关。据报道，SLE-ILD激素治疗的效果最好，可能与其多为急性活动性病变相关， 而PM/DM-ILD患者激素治疗后病变不易吸收。另外，CTD-ILD的病理类型为脱屑性间质性肺炎（DIP）、机化 性肺炎（0P、非特异性间质性肺炎（NSIP,对糖皮质激素敏感， 而病理类型为普通型间质性肺炎（UIP）的对激素反应不佳。对于糖皮质激素