密盖息产品介绍

1岗前培训产品知识主要内容2

产品简介骨质疏松骨痛介绍骨质疏松长期治疗的必要性鲑鱼降钙素的疗效鲑鱼降钙素的用法用量鲑鱼降钙素是骨质疏松的推荐药物竞争产品1.产品简介3一、密盖息的化学结构及合成分泌（１）

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17CYSCYSPRONHH32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍密盖息为人工合成鲑鱼降钙素1961年，H.Copp首次发现Foster证实降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞1969年，Niall测定鲑鱼降钙素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鲑鱼降钙素一、密盖息的化学结构及合成分泌（２）

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降钙素是由甲状腺C细胞合成分泌，受血钙浓度的调节血钙浓度增高时分泌增加，血钙降低时分泌减少同时它也能调节血钙浓度，其作用与甲状旁腺素(PTH)及维生素D相反二、密盖息的药理作用（1）

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密盖息降血钙的机理：人体内钙平衡主要受降钙素、PTH及VitD代谢物的影响。血钙浓度升高，通过急速调节系统会使降钙素分泌增加，PTH分泌减少，从而降低血钙。如果血钙浓度过低，则产生相反的作用，抑制降钙素的分泌，增加PTH的分泌。降钙素血钙的机理主要有3个方面：抑制溶骨：降钙素通过降低破骨细胞的数量和活性，直接抑制骨吸收增加钙离子从肾脏排泄减少消化道的钙吸收二、密盖息的药理作用（2）

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密盖息抑制骨吸收、促进骨形成：经靶细胞受体直接抑制破骨细胞的活性密盖息抑制破骨细胞的数量促进成骨细胞的活性降钙素抑制骨吸收、降低骨转换率8破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性

降钙素不导致

破骨细胞凋亡使用更加安全干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞降钙素减少破骨细胞数量二、密盖息的药理作用（3）

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密盖息具有显著的镇痛作用：关于降钙素止痛的机理尚不明确，可能的机制有：降钙素能抑制局部炎症组织中前列腺素的浓度降钙素可使血钙浓度下降，调节疼痛控制系统降钙素作用于β-内啡肽-阿片系统，升高内源性镇痛物质β-内啡肽的含量降钙素作用于中枢神经系统的疼痛调控系统，作用于中枢痛觉感受区的特异性受体溶骨使骨小梁破坏，引起溶骨性骨痛，密盖息抑制破骨细胞活动，抑制溶骨具有远期镇痛作用三、密盖息的药代动力学（1）

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吸收：密盖息能在消化道内被迅速水解，丧失活性，因此只能通过静脉、肌肉及皮下用药同时也能通过鼻粘膜吸收，维持较高的生物活性三、密盖息的药代动力学（2）

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生物利用度：鲑鱼降钙素经肌肉和静脉注射均能够有效吸收，其血浆蛋白结合率为30-40%与静脉用药相比，肌肉和皮下用药的生物活性为70%，常能在1小时内达到血药浓度峰值鲑鱼降钙素在体内的代谢清除率为200ml/min,半衰期70-90min与肌注50IU降钙素相比，同剂量降钙素经鼻吸收后生物利用为50%，其血药浓度是剂量依赖性的，常缓慢的达到平稳的水平，持续3-4小时，鼻炎时粘膜对药的吸收及血药浓度均增加三、密盖息的药代动力学（3）

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分布与排泄：鲑鱼降钙素经皮下注射后分布容积为20L无法通过胎盘屏障，但能否进入乳汁和血脑屏障尚无定论降钙素主要由肾脏排泄，排泄物中有2%为原形肾功能不全时，其清除率比正常人慢3-5倍使用时应注意调节剂量三、密盖息的药代动力学（4）

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不良反应和耐受性：一般患者对鲑鱼降钙素有良好的耐受性肌肉及皮下用药初期会出现轻微的恶心、呕吐等消化道症状（8-10%）及面部发红潮热（2-5%）偶尔出现少尿、腹泻；持续用药后症状会自然消失相对而言，鼻喷剂的副作用更少四、主要适应证

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骨质疏松症骨质疏松性骨痛骨质疏松骨折转移性骨肿瘤Paget’s病高钙血症长期使用降钙素治疗，可出现“逃逸现象”，即降钙素疗效下降，这个现象被认为是降钙素结合部未饱和所致，并非是产生抗体，停药一段时间或使用皮质激素治疗可使降钙素的治疗效果恢复五、用量和用法(1)

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密盖息可以通过鼻内、皮下、肌肉和静脉途径给药。对于各种具有应用指征疾病的给药推荐途径概括如下：指征给药途径注射静脉滴注皮下肌注静注骨质疏松症XXPaget’s病XX高钙血症

-急性XX

-慢性XX神经营养不良症XX五、用量和用法(2)

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密盖息在推荐的剂量时，所有给药的四条途径都具有良好的局部和全身的耐受性绝经后骨质疏松症： 注射剂：每日50-100IU或隔日100IU，皮下或肌肉注射，取决于疾病程度Paget’s病： 注射剂：每日100IU皮下或肌肉注射。部分病例可隔日50IU，特别是临床症状和体征改善之后。另一方面，必要时剂量可增加到200IU/日高钙血症（高钙血症危象的紧急处理）：静脉滴注 注射剂：每日每公斤体重5-10IU溶于生理盐水500ml中，静脉滴注6小时以上或每日剂量分2-4次缓慢静脉注射，同时需要水疗（补充液体）慢性高钙血症状态的长期处理： 注射剂：每日每公斤体重5-10IU一次或分2次，皮下或肌肉注射，如注射剂量>2ml应在不同部位进行肌肉注射２.骨质疏松骨痛介绍18骨质疏松骨痛患病率高骨质疏松定义一种以骨强度降低、机体骨折危险性增加为特征的骨骼代谢性疾病。骨强度实际反映骨密度与骨质量的整合骨痛是骨质疏松症最常见和最主要的症状一项研究显示：绝经后骨质疏松患者，背痛的发生率高达75％骨质疏松骨折患者中，大多数患者都有骨痛表现有多处椎体骨折的患者中，40％以上会出现背痛加重、背部活动受限的症状AmbroseTL,etla.TheinfluenceofbackpainonBalanceandfunctionalmobilityin65to75yearoldwomenwithosteoporosis.OsteoporosInt.868-873SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosteoporoticfracture.OsteoporosInt.2002;13:858-867骨质疏松性骨痛的特点廖二元，《代谢性骨病学》。人民卫生出版社，2003年10月，P693戴力扬等，骨质疏松与脊柱压缩性骨折，中国脊柱脊髓杂志，1995;5:29-30骨痛以腰背痛最常见：67％为局限性腰背疼痛10％为腰背痛伴条带状疼痛9％为腰背痛伴四肢放射痛4％为腰背痛伴四肢麻木感通常发生在劳累或夜间与负重的时间、程度相关无关节红肿、积液四肢关节主动或被动活动均正常骨质疏松性骨痛的危害骨痛影响患者日常活动间接加重患者骨质疏松、影响骨折愈合骨痛加重骨质疏松

骨质疏松性骨痛、尤其是骨折后骨痛卧床时间延长急性骨丢失加重骨质疏松、影响骨折愈合骨痛加重

骨质疏松性骨痛的常见治疗方法SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosteoporosisfracture.OsteoporosisInt.2002;13:858-867廖二元，《代谢性骨病学》。人民卫生出版社，2003年10月，P702骨质疏松性骨痛的常见治疗方法卧床休息(主要措施)止痛药非甾体类如阿司匹林、吲哚美辛等鲑鱼降钙素++密盖息®双重镇痛，标本兼治AzriaM,etal.Bone2002;30(5suppl):80s-83s.快速快速快速3.骨质疏松长期治疗的必要性25骨痛导致骨质疏松的恶性循环骨痛骨折

骨吸收增加

病情加重骨质疏松恶性循环

活动减少卧床密盖息有效治疗骨质疏松密盖息解除骨痛

抑制骨吸收

提高骨密度

改善骨质量降低骨质疏松骨折发生率有益于骨质疏松骨折愈合4.鲑鱼降钙素的疗效28KANIS研究14项大型、随机对照试验的回顾评估鲑鱼降钙素对椎体、非椎体骨折的影响共1309名患者，多数为绝经后骨质疏松妇女，分为无任何治疗、安慰剂、降钙素、降钙素+钙剂组鲑鱼降钙素剂量50-400IU不等研究显示：鲑鱼降钙素显著降低各种骨折的危险性研究总结： 鲑鱼降钙素显著降低各种骨折的危险性KanisJA.etal.,Effectofcalcitoninonvertebralandotherfractures.Q.J.Med1999;92:143-149KanisJA.TenYearProbabilitiesofOsteoporoticFracturesAccordingtoBMDandDiagnosticThresholdsOsteoporosisInt.2001;12:989LYRITIS研究前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究入选32名老年男性患者，68名绝经后女性患者随机：密盖息鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天评估密盖息对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用研究总结： 7天快速缓解患者疼痛

7天恢复患者活动能力

显著降低止痛药用量

有效抑制骨吸收HUUSKO研究随机、双盲、安慰剂对照研究，共229名患者完成研究其中99名急性髋部骨折患者进行了螺内钉或髓内钉固定术术后随机分两组：安慰剂组47人，降钙素组52人(200IU/天)，用药3个月评估降钙素对患者骨折愈合的影响研究总结： 有益于骨折愈合

显著降低骨折危险

鲑鱼降钙素治疗疗程：3个月有益于骨折愈合

HuuskoTM,etal.Randomizeddoubleblindclinicallycontrolledtrialofintranasalcalcitonintreatmentinpatientswithhipfracture.Calcif

TissreInt.2002;71:478-484PROOF研究为期5年的随机、双盲、安慰剂对照研究1255例已发生过椎体骨折的绝经后骨质疏松患者随机接受鲑鱼降钙素(100，200或400IU)或安慰剂治疗所有患者均接受钙剂(1000mg/d)和维生素D(400IU/d)的基础治疗评估鲑鱼降钙素鼻喷剂对患者骨折再发风险的影响研究总结： 显著降低椎体再发骨折风险

改善患者骨密度变化、情况

ChesnutIIIetal.Arandomizedtrialofnasalspraysalmoncalcitonininpostmenopausalwomenwithestablishedosterporosis:thepreventrecurrenceofosteoporoticfracturestudy.AmJMed.2000;109:267-276

MEDOS研究Mediterraneanosteoporosisstudy地中海骨质疏松症研究欧洲6个国家，14个中心纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患者，3532例对照患者比较降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙剂以及维生素D对骨质疏松症的作用研究总结： 鲑鱼降钙素与钙剂联合治疗显著降低髋部骨折发生率 JohnAKanisetal.Evidenceforefficacyofdrugsaffectingbonemetabolisminpreventinghipfracture.BMJ1992;305:1124-8.QUEST研究鲑鱼降钙素对骨小梁微结构影响的研究为期2年的随机、双盲、安慰剂对照研究91名绝经后骨质疏松患者随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU或安慰剂治疗2年所有患者均接受钙剂500mg/天的治疗用非创伤性磁共振成像技术HMRI检测鲑鱼降钙素对骨小梁微结构的影响研究总结： 鲑鱼降钙素降低骨折风险疗效更多获益于骨质量的改善ChesnutCH,etal.Effectsofsalmoncalcitoninontrabecular

microarchitectureasdeterminedbymagneticresonanceimaging:resultsfromthequeststudy.JBMR.2005;20:1548-15604.鲑鱼降钙素的疗效35荟萃分析：各药物预防椎体骨折发生疗效相当LYRITIS:鲑鱼降钙素显著缓解骨质疏松性骨痛KANIS,HUUSKO：鲑鱼降钙素显著降低椎体骨折风险MEDOS，HUUSKO：鲑鱼降钙素显著降低髋部骨折风险PROOF：鲑鱼降钙素降低骨折风险的获益机制分析QUEST：获益主要来自于改善骨质量疗程：鲑鱼降钙素3个月有益于骨折愈合重点回顾5.鲑鱼降钙素

的用法、用量36先进的给药方式增加老年患者舒适度鼻粘膜吸收，无需患者吸入肺中鲑鱼降钙素鼻喷剂鼻腔给药后，药液呈气雾状进入鼻腔药液通过鼻粘膜下毛细血管吸收，不用吸入肺中，无需患者调整呼吸方式先进的给药方式增加老年患者舒适度直接进入体循环，避免首过效应鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，药液可迅速吸收，自血管进入体循环，短时间内即可起效自上腔静脉直接进入体循环，避免肠粘膜及肝脏的灭活代谢，不会发生首过效应先进的给药方式增加老年患者舒适度给药方法简单，适合长期使用鼻粘膜给药方法简单，随时随地用药，尤其适合老年患者长期使用先进的给药方式，保证每喷（200IU）足够剂量密盖息治疗骨痛标准疗程1个月鲑鱼降钙素用于骨质疏松性骨痛治疗的相关研究研究组织者病例数用药剂量给药方法用药时间Pontiroli

70人100-200IU/D皮下或肌注28天Lyritis100人200IU/D鼻喷28天Lyritis40人200IU/D鼻喷28天LyritisGP,etal.Painrelieffromnasalsalmoncalcitonininosteoporoticvertebralcrushfractures.Adoubleblindplacebocontrolledclininicalstudy.Acta

OrthopScandSuppl.1997;275:112-114LyritisGP,etal.Analgesiceffectofsalmoncalcitoninsuppositoriesinpatientswithacutepainduetorecentosteoporoticvertebralcrushfractures:aprospectivedoubleblindrandomizedplacebocontrolledclinicalstudy.ClinJPain.1999;15:284-289PontiroliAE,etal.Analgesiceffectofintranasalandintramuscularsalmoncalcitonininpostmenopausalosteoporosis:adoubleblindplacebocontrolledstudy.Aging.1994;6:459-463鲑鱼降钙素

骨质疏松症治疗的用法用量患者分类注射剂鼻喷剂剂量疗程剂量疗程OP骨痛50-100IU/日连续每日用药2-4周1-2喷/日连续每日用药2-4周OP骨折围手术期（患者手术前后2-4周）50-100IU/日连续每日用药2-4周1-2喷/日连续每日用药2-4周OP骨折愈合期（骨折愈合期3个月）50IU/隔日3个月1喷/隔日3个月OP长期治疗1喷/隔日至少6个月为一个疗程Source:salmonCalcitoninsmpc,expertconsensus2007多个研究证实降钙素肌注/鼻喷均能迅速止痛文献患者数入选标准给药剂量试验时间止痛起效时间显著性Arinocicheetal.198732AVF,OP100IU/肌注14天n/mP<0.05Runetal.198918AVF,OP200IU/鼻喷4周1周P<0.05Gennarietal.199121AVF,OP200IU/鼻喷30天5天P<0.001Lyritisetal.199156AVF,OP100IU/肌注14天4-6天P<0.01Lyritisetal.1997100AVF,OP200IU/鼻喷4周1-2周*P<0.001SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosterporoticfracture.OsteoporosInt.2002;13:858-867AVF:急性脊椎骨折；OP：骨质疏松；n/m：未提到*疼痛、静坐痛、站立痛,1周行动疼痛,2周荟萃分析6.鲑鱼降钙素是骨质疏松

治疗的推荐药物43鼻喷或注射用鲑鱼降钙素是治疗急性椎骨骨折引起疼痛的一线药物！《加拿大骨质疏松诊治临床指南(2002)》BrownJP,etal.2002clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisincanada.CMAJ.2002;167:s1-s34鲑鱼降钙素是治疗原发性骨质疏松症的推荐药物！《原发性骨质疏松症诊治指南》中国医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会国际认可的安全性评价1、BrawnJP,etal2002.ClinicalpracticeguidelineforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanadaCMAJ2002:18/(suppl);81-842、http://www.emea.europa.eu/dfs/human/referral/calcitonin/086704en.pdf加拿大骨质疏松诊治临床实践指南1：密盖息®鼻喷剂的不良反应主要是鼻炎，少数为鼻衄及相关鼻部症状，且绝大多数为轻中度的，患者不会因此中断治疗。注射剂和鼻喷剂的严重不良反应均非常罕见。欧洲药品局2：广泛临床经验显示降钙素鼻喷剂应用于老年患者时具有良好的耐受性，同时并无需调整剂量。对于肾功能和肝功能有改变的患者可以同样应用。7.竞争产品4647二膦酸盐抑制破骨细胞活性降低骨转换提高骨密度二膦酸盐是一类广泛应用的骨吸收抑制剂，临床常用的二膦酸盐包括阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐等。代表药物为默沙东公司的福善美（阿仑膦酸钠），这类药物的用药安全信息接下来有详细的介绍48有上消化道疾病如消化道溃疡、食道炎和食道迟缓症的病人慎用二膦酸盐二膦酸盐——胃肠道安全性二膦酸盐最主要的副作用是引起胃肠道反应服用阿仑膦酸钠（商品名福善美）的患者曾出现严重的食道反应如食道炎、食道溃疡、食道糜烂，偶尔有出血或食道狭窄、穿孔严重的胃肠道副反应与患者不能严格遵守用药说明密切相关ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.肾功能不全的患者慎用二膦酸盐b二膦酸盐——肾脏安全性二膦酸盐主要通过肾脏代谢，肾功能不全时，二膦酸盐清除率显著降低，导致药物在骨骼中蓄积肌酐清除率<35mL/min时，禁用阿仑膦酸钠aa。ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.b。Actonel?(ResidronsteSodiumTablet).Procter&GamblePharmaceuticals.2006.49密盖息Ⓡ与口服二膦酸盐安全性比较理想的药物密盖息Ⓡ口服二磷酸盐老年患者安全使用无警告a安全使用警告年龄大于60岁的老年患者应慎用二磷酸盐b胃肠道安全性无警告a促进消化性溃疡愈e胃肠道疾病的发病率增高(c,d)腹痛、咽下困难、食道溃疡、炎症、胃溃疡“在阿仑磷酸钠治疗一个月内有51例患者发生严重食道损伤”f肾脏安全性无警告a对肾功能无损害作用禁忌：肾功能不全阿仑磷酸钠：c肌酐清除率<35ml/minResidronate：d肌酐清除率<30ml/min“肾脏及胃肠道疾病能增加发生不良反应的危险性”ba，SilvermanS.;Calcitonin.AmericanJournalofTheMedicalSciences,1997,vol.313,p.13-16.b，InteliHealth:ResidronateSodium.HarvardMedicalSchool'sConsumerHealthinformation.09/28/01.c，ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.d，Actonel?(ResidronsteSodiumTablet).Procter&GamblePharmaceuticals.March2001.e，JankeA.etal;CalcitoninversuscimetidineorDe-Nolingastriculcertreatment.Anendoscopy

controledtrial.DtischZ.

Verdau

Stoffwechselkr1988,48(5):239-43.f.Fosamax(AlendronateSodium)questionanswerd./-tish