药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题课件

1、药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题1 药品不良反应报告的评价药品不良反应报告的评价 与药物警戒中的信号问题与药物警戒中的信号问题 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题2 提提 纲纲 一、一、药品不良事件报告归因判断药品不良事件报告归因判断 （一）因果性质的标准（一）因果性质的标准ADRADR判断时的考虑因判断时的考虑因 素素 （二二）ADRADR判断中应注意的一些问题判断中应注意的一些问题 （三）（三）因果评价的用途与局限性因果评价的用途与局限性 二、药品不良事件报告的评价二、药品不良事件报告的评价 （一）（一）ADEADE报告评价的难点报告评价的难点 （二）（二）ADEAD

2、E报告的评价报告的评价 （三）（三）ADRADR监测中心处理信号的程序监测中心处理信号的程序 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题3 提提 纲纲 三、药物警戒中的信号问题三、药物警戒中的信号问题 （一）信号的定义（一）信号的定义 （二）信号的三个时相（二）信号的三个时相 （三）信号产生的因素（三）信号产生的因素 （四）不良反应的类型与信号发现的方法（四）不良反应的类型与信号发现的方法 （五）信号产生速度的三要素（五）信号产生速度的三要素 四、小结四、小结 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题4 引言引言 药物警戒药物警戒（pharmacovigilancepharmacovig

3、ilance）, ,是药品监督是药品监督 管理的重要内容。管理的重要内容。 新药临床试验在获取药物安全性信息方面有局新药临床试验在获取药物安全性信息方面有局 限性，那么从哪里获取新药临床试验时未能发限性，那么从哪里获取新药临床试验时未能发 现的药物安全性问题的信息（不良反应的信现的药物安全性问题的信息（不良反应的信 号）？号）？ 药物不良反应监测报告制度应运而生，药物不良反应监测报告制度应运而生，志愿志愿报报 告体系（告体系（spontaneous reporting systemspontaneous reporting system），）， 又是监测的基本方式，其主要的目的是尽早获又是监测

4、的基本方式，其主要的目的是尽早获 取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业 人员传递信息。人员传递信息。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题5 引言引言 ADR报告的获得过程：报告的获得过程： 发生不良事件；发生不良事件； 把事件的发生归咎于药物；把事件的发生归咎于药物； 1. 向药品监督部门报告。向药品监督部门报告。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题6 引言引言 为了提高报告体系的灵敏为了提高报告体系的灵敏 度，降低度，降低假阴性假阴性，减少漏，减少漏 报，提倡报，提倡“有疑即报有疑即报”， 即不必在确定了药物与不即不必在确定了药

5、物与不 良反应有因果关系后再报良反应有因果关系后再报 告。告。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题7 引言引言 为了提高监测方法的特异度，为了提高监测方法的特异度， 降低降低假阳性假阳性，减少不真实的报，减少不真实的报 告，告，70年代后期有许多判断药年代后期有许多判断药 品不良反应报告中因果关系的品不良反应报告中因果关系的 方法问世。方法问世。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题8 引言引言 为了更准确、更有质量地报告为了更准确、更有质量地报告ADR， 系统地了解药物不良反应因果判断的系统地了解药物不良反应因果判断的 思路十分必要。思路十分必要。 为了高屋建瓴，从战略角度

6、全面了解为了高屋建瓴，从战略角度全面了解 药品不良反应监测的作用与地位，解药品不良反应监测的作用与地位，解 决安全用药的问题，探讨药物警戒中决安全用药的问题，探讨药物警戒中 的信号问题十分必需。的信号问题十分必需。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题9 引言引言 对对ADR判断、判断、ADR报告的评价与信号报告的评价与信号 的深入了解，将有利于药物警戒与药的深入了解，将有利于药物警戒与药 政管理的推动与发展。政管理的推动与发展。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题10 一、药品不良事件的一、药品不良事件的 归因判断归因判断 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题11

7、ADR报告归因判断包含二个层次报告归因判断包含二个层次 1. 1. 该药是否会引起该种不良反应？该药是否会引起该种不良反应？ 需要先把各方面的数据作综合评价，再在需要先把各方面的数据作综合评价，再在 其他研究中作论证，然后才能作解答。其他研究中作论证，然后才能作解答。 2. 2. 在具体病人身上，该药是否确实引起了该在具体病人身上，该药是否确实引起了该 不良反应？不良反应？ 即具体病例的因果评价（或更确切地说是即具体病例的因果评价（或更确切地说是 关联评价或归因），涉及到具体病人或病例关联评价或归因），涉及到具体病人或病例 报告中可疑药物与不良事件间关联可能性程报告中可疑药物与不良事件间关联可

8、能性程 度的评价。这一判断主要基于知识与经验，度的评价。这一判断主要基于知识与经验， 即使在专家之间也常有分歧。即使在专家之间也常有分歧。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题12 （一）因果性质标准（一）因果性质标准 ADR判断时的考虑因素判断时的考虑因素 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题13 自然界不存在自然界不存在： 无结果的原因无结果的原因 无原因的结果无原因的结果 但是但是，揭示每一种因果联系，揭示每一种因果联系， 决不是一蹴而就的。决不是一蹴而就的。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题14 流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准 1. 1. 与现

9、有资料要有一致性与现有资料要有一致性( (或生物或生物 学合理性）学合理性） 即从已有的文献资料中其他类型信即从已有的文献资料中其他类型信 息的观点来看因果联系的合理性息的观点来看因果联系的合理性 与现有的生物学基础理论是否与现有的生物学基础理论是否 一致。一致。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题15 其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他 有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及 科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已 有的资料和理论所解释，一般更令人信服。

10、有的资料和理论所解释，一般更令人信服。 如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药，如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药， 化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、 去氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神去氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神 经的药物（如安非他明）相似。其药理实经的药物（如安非他明）相似。其药理实 验也已证明该药可收缩血管、升高血压。验也已证明该药可收缩血管、升高血压。 这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性 中风有生物学合理性中风有生物学合理性 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题16 2 2 联系的一贯性联系的一贯性 科

11、学的标志之一是可以重现。如果科学的标志之一是可以重现。如果1 1项发现是项发现是 真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同 的时间地点，不同的人群中得到重现。的时间地点，不同的人群中得到重现。 如消化性溃疡和阿司匹林、吲哚美辛等非甾如消化性溃疡和阿司匹林、吲哚美辛等非甾 体抗炎药的联系已在多种地点、多种的研究方式体抗炎药的联系已在多种地点、多种的研究方式 中得到证实。不能相信中得到证实。不能相信1 1项发现仅会出现项发现仅会出现1 1次。次。 流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题17 3. 3. 联系

12、的时间程序联系的时间程序 先因后果，原因在时间程序上必须是在结果之先因后果，原因在时间程序上必须是在结果之 前前-先后关系先后关系 原因与结果的间隔时间往往有其特征原因与结果的间隔时间往往有其特征 使用氰化物与死亡仅间隔几秒；青霉素引起的使用氰化物与死亡仅间隔几秒；青霉素引起的 过敏性休克及死亡发生在几分钟至几小时里；吩过敏性休克及死亡发生在几分钟至几小时里；吩 噻嗪类引起的肝炎发生在几天至几个星期里；氯噻嗪类引起的肝炎发生在几天至几个星期里；氯 霉素引起的再生障碍性贫血发生在用药后的霉素引起的再生障碍性贫血发生在用药后的1 1至至4 4 个月。个月。 流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的

13、标准 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题18 4 4 联系的特异性联系的特异性 有因必有果，有果必有因有因必有果，有果必有因 此条在生物学上除了某些感染性疾病外，此条在生物学上除了某些感染性疾病外， 较难适用。吸烟的人并非都会得肺癌，得肺癌较难适用。吸烟的人并非都会得肺癌，得肺癌 的也并非都吸烟；用过西立伐他汀的并非都得的也并非都吸烟；用过西立伐他汀的并非都得 横纹肌溶解症，得横纹肌溶解症的也并非都用横纹肌溶解症，得横纹肌溶解症的也并非都用 过西立伐他汀。即使是感染性疾病也并非完全过西立伐他汀。即使是感染性疾病也并非完全 符合这一条：麻疹不可能在没有麻疹病毒感染符合这一条：麻疹不可能

14、在没有麻疹病毒感染 的情况下出现，但并非感染了麻疹病毒都会出的情况下出现，但并非感染了麻疹病毒都会出 现麻疹的临床症状。现麻疹的临床症状。 流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题19 对发生率低的反应更难适用对发生率低的反应更难适用 虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关 联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙 醇胺的制剂导致出血性中风。醇胺的制剂导致出血性中风。 然而当有病例符合时，则说明联然而当有病例符合时，则说明联 系有极强的因果性质系有极强的因果性质。 药品不良反应报告的

15、评价与药物警戒中的信号问题20 5 5联系的强度联系的强度 (1) (1) 量的强度量的强度 即联系的强度可以量化。即联系的强度可以量化。 相互联系量大，往往说明其间有因果性。相互联系量大，往往说明其间有因果性。 量小的联系仍可能具因果性，量小有可能因研量小的联系仍可能具因果性，量小有可能因研 究设计方面的问题所致。一般认为相对危险度在究设计方面的问题所致。一般认为相对危险度在2 2 以下的为弱联系。吸烟与肺癌的相对危险度，多以下的为弱联系。吸烟与肺癌的相对危险度，多 方面研究的结果是方面研究的结果是10.010.0至至30.030.0，是强联系。，是强联系。 流行病学因果判断的标准流行病学因

16、果判断的标准 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题21 耶鲁大学对苯丙醇胺的研究耶鲁大学对苯丙醇胺的研究(比值比比值比)： 女性出血性中风患者中用过作为食女性出血性中风患者中用过作为食 欲抑制剂的苯丙醇胺人数与没有用过苯欲抑制剂的苯丙醇胺人数与没有用过苯 丙醇胺的人数的丙醇胺的人数的比值比值，比比对照组（同样对照组（同样 状况下的非出血性中风患者）中用过作状况下的非出血性中风患者）中用过作 为食欲抑制剂的苯丙醇胺的人数与没有为食欲抑制剂的苯丙醇胺的人数与没有 用过苯丙醇胺的人数的用过苯丙醇胺的人数的比值比值，要大，要大1616倍，倍， 说明有很强的联系。说明有很强的联系。 药品不良反应

17、报告的评价与药物警戒中的信号问题22 (2)(2)剂量反应的强度剂量反应的强度 暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量 反应关系。与此相当的是持续时间反应的反应关系。与此相当的是持续时间反应的 关系，即暴露时间越长，危险越大。关系，即暴露时间越长，危险越大。 如果有剂量如果有剂量- -反应或是持续时间反应的关系存在，反应或是持续时间反应的关系存在， 则说明联系有因果性。剂量反应的关系对流行病学则说明联系有因果性。剂量反应的关系对流行病学 和临床药理学都是极为重要的概念。和临床药理学都是极为重要的概念。 (3)(3)研究的类型方式研究的类型方式 不同的研究方式得出的

18、结果的因果联系强不同的研究方式得出的结果的因果联系强 度不同。度不同。 流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题23 （二）（二）ADR判断的若干判断的若干 方法方法 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题24 评价评价ADR个例报告可出于不同的目的，个例报告可出于不同的目的， 可应用不同的方法：可应用不同的方法： 总体评价法总体评价法 推理法推理法 Karch ; 3.2 对于文献资源尚少的新药，可参对于文献资源尚少的新药，可参 考同类药物的报道考同类药物的报道 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题39 4. 4. 在观察撤药后

19、临床反应时：在观察撤药后临床反应时： 4.14.1撤药后反应症状好转的，应辨撤药后反应症状好转的，应辨 别：别： 是撤药的作用？还是：是撤药的作用？还是： u使用了减轻症状的药物的结果？使用了减轻症状的药物的结果？ u病理变化的结果？病理变化的结果？ 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题40 4.2 4.2 撤药后，反应症状未好转，反撤药后，反应症状未好转，反 应似乎与药物无关，但要考虑应似乎与药物无关，但要考虑： 是否不良反应已造成组织损伤？是否不良反应已造成组织损伤？ 组织损伤比功能性损害恢复的时间组织损伤比功能性损害恢复的时间 要长要长 4. 4. 在观察撤药后临床反应时在观察撤

20、药后临床反应时 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题41 4. 4. 在观察撤药后临床反应时在观察撤药后临床反应时 4.34.3如未撤药，反应症状就已好转如未撤药，反应症状就已好转 虽然看来不象是所疑药物引起，但还虽然看来不象是所疑药物引起，但还 应考虑：应考虑： u是否出现耐药性？是否出现耐药性？ u是否使用了减轻症状的药物？是否使用了减轻症状的药物？ u是否为致敏物耗竭性的反应？是否为致敏物耗竭性的反应？ 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题42 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 5.15.1 再激发一词的本意是进行一项再激发一词的本意是进行一项 预期的再暴露实验的

21、计划。对严重预期的再暴露实验的计划。对严重 的不良反应，再激发在伦理上一般的不良反应，再激发在伦理上一般 是不能接受的。是不能接受的。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题43 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 5.2 5.2 应根据有关药物的药动学参数，使应根据有关药物的药动学参数，使 药物在体内完全消除后再进行药物在体内完全消除后再进行 中断用药时间必须长于药物不良反应中断用药时间必须长于药物不良反应 完全消散所需的时间；完全消散所需的时间； 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题44 5.3 5.3 不仅应给同样的剂量，还应不仅应给同样的剂量，还应 有足够的疗程；有

22、足够的疗程； 5.4 5.4 要注意其他药物的应用有否要注意其他药物的应用有否 变化变化 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题45 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 5.5要注意病人疾病的自然进程要注意病人疾病的自然进程 要注意病人的病理状态与前一次要注意病人的病理状态与前一次 用药时有否变化用药时有否变化 -“子在川上曰，逝者如斯夫子在川上曰，逝者如斯夫” 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题46 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 5.6同样存在过敏反应类型（第同样存在过敏反应类型（第1次次 不出现反应，第不出现反应，

23、第2次却出现）与致敏次却出现）与致敏 物耗竭类型（第物耗竭类型（第1次出现反应，第次出现反应，第2 次却不出现）反应的可能性。次却不出现）反应的可能性。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题47 5. 5. 关于再激发试验关于再激发试验 5.7 5.7 同时中断使用二个药物，不良事件同时中断使用二个药物，不良事件 消散后，再用其中一药进行再激发，消散后，再用其中一药进行再激发， 反应结果为阴性，并不能作为不良反反应结果为阴性，并不能作为不良反 应是另一药引起的根据。应是另一药引起的根据。 5.8 5.8 对无客观指标的反应对无客观指标的反应 为取得有说服力的结果，再激发可能需为取得有说

24、服力的结果，再激发可能需 要盲性进行。要盲性进行。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题48 （四）因果（归因）评（四）因果（归因）评 价的用途及局限性价的用途及局限性 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题49 因果评价的用途与局限性因果评价的用途与局限性 能：能： 减少判断者的不一致减少判断者的不一致 性；性； 区分出不确定性（半区分出不确定性（半 定量法）；定量法）； 为个例报告数据的完为个例报告数据的完 善程度列等级；善程度列等级； 1. 提高归因判断的科学提高归因判断的科学 性性 不能：不能： 准确地定量测算关联准确地定量测算关联 的可能性大小；的可能性大小； 正确区分

25、出不确实的正确区分出不确实的 报告；报告； 证明药物与不良事件证明药物与不良事件 之间的联系；之间的联系； 定量药物对不良事件定量药物对不良事件 作用的大小；作用的大小； 1. 变不确定为确定变不确定为确定 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题50 二、药品不良事件报告二、药品不良事件报告 的评价的评价 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题51 （一）（一）ADR报告评价的难点报告评价的难点 1) ADR报告的着眼点是被怀疑和用药有报告的着眼点是被怀疑和用药有 联系的临床病例，因此，填写联系的临床病例，因此，填写ADR报报 告一般就是因为怀疑事件是由某种药告一般就是因为怀疑事件

26、是由某种药 物引起，这样往往忽视收集其他方面物引起，这样往往忽视收集其他方面 因素的数据，对归因评定造成困难。因素的数据，对归因评定造成困难。 2) ADR报告的填写一般是回顾性的，有报告的填写一般是回顾性的，有 些关键的数据难以得到。些关键的数据难以得到。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题52 评价的难点评价的难点 3) 病人用药的数据常常记录不完病人用药的数据常常记录不完 整，往往遗漏准确的用药时间过整，往往遗漏准确的用药时间过 程、确切的剂量及同用的其他药程、确切的剂量及同用的其他药 物。物。 不良反应的数据，如发生时不良反应的数据，如发生时 间、特征、过程，也常不完整。间、

27、特征、过程，也常不完整。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题53 评价的难点评价的难点 4）归因程度分类的用词界限不明确）归因程度分类的用词界限不明确 “很可能很可能”、“可能可能”、“可疑可疑”等类等类 别的定义的界定并不清晰，相互之间也有别的定义的界定并不清晰，相互之间也有 重叠，而绝大部分报告都属这些程度类别。重叠，而绝大部分报告都属这些程度类别。 在评价中为不同观点和个人主观偏在评价中为不同观点和个人主观偏 向留下余地。向留下余地。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题54 （二）（二）ADR报告的评价报告的评价 ADR报告的评价分二步报告的评价分二步 个例评价个例评

28、价 集中评价集中评价 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题55 个例评价个例评价-收到报告后即进行收到报告后即进行 1. 评价报告的内容是否与监测的目的相评价报告的内容是否与监测的目的相 关关 即判断反应是否是新的、严重的或是有即判断反应是否是新的、严重的或是有 科学与教育意义；科学与教育意义； 2. 对药物与反应分类、编码对药物与反应分类、编码 3. 评价观察的可靠性、因果关系性质评价观察的可靠性、因果关系性质 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题56 说明说明 个例报告不只是评价因果（归因）个例报告不只是评价因果（归因） 关系。报告包括多项数据，各项数关系。报告包括多项数据

29、，各项数 据并非是孤立的，某项数据的细节据并非是孤立的，某项数据的细节 对其他数据会有影响。是否能作恰对其他数据会有影响。是否能作恰 当的因果评价，取决于个例报告本当的因果评价，取决于个例报告本 身的质量。身的质量。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题57 说明说明 由于个例报告是志愿递交的，要增由于个例报告是志愿递交的，要增 加收集数据，有一定难度。收集的加收集数据，有一定难度。收集的 数据间也必然会有矛盾。数据不全，数据间也必然会有矛盾。数据不全， 甚至支离破碎，是甚至支离破碎，是ADR志愿报告工志愿报告工 作中不得不接受的事实。作中不得不接受的事实。 药品不良反应报告的评价与药

30、物警戒中的信号问题58 说明说明 药物不良反应的发现与科学的评价是一药物不良反应的发现与科学的评价是一 个量变到质变的过程，往往需很长时间。个量变到质变的过程，往往需很长时间。 但一旦出现疑问，必然要在已获取的有但一旦出现疑问，必然要在已获取的有 限的资料基础上作出结论。为了保障公限的资料基础上作出结论。为了保障公 众的健康，问题即使在科学上还悬而未众的健康，问题即使在科学上还悬而未 决，但决定通常必须作出，措施必须采决，但决定通常必须作出，措施必须采 取。亦即科学与管理措施并不是同步发取。亦即科学与管理措施并不是同步发 展，问题出现了就必须回答，就必须要展，问题出现了就必须回答，就必须要 作

31、出具体的决定。作出具体的决定。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题59 说明说明 药管部门与生产企业，学术界与医药管部门与生产企业，学术界与医 务界，媒体与病人通常都不会坐等务界，媒体与病人通常都不会坐等 最终真理明确后再作决定。在药品最终真理明确后再作决定。在药品 管理上的决定常常是一种折衷妥协。管理上的决定常常是一种折衷妥协。 要达成明智的折衷妥协，需要有充要达成明智的折衷妥协，需要有充 分、确实的数据与合理的论证。只分、确实的数据与合理的论证。只 有进行公开、合理的论证，所作决有进行公开、合理的论证，所作决 定也更易为生产企业接受，为社会定也更易为生产企业接受，为社会 承认。承

32、认。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题60 集中评价集中评价 常在信号加强期行将结束时进行。常在信号加强期行将结束时进行。 评价内容是多方面的，如联系的量评价内容是多方面的，如联系的量 的增强，数据的一致性，暴露与反的增强，数据的一致性，暴露与反 应的关系，生物学合理性，药理与应的关系，生物学合理性，药理与 病理机理，与其他药的类似性可能病理机理，与其他药的类似性可能 等。等。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题61 三、药物警戒中的三、药物警戒中的 信号问题信号问题 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题62 （一）（一）何为信号？何为信号？ 未知的或是尚未完全证

33、明的药物与不未知的或是尚未完全证明的药物与不 良事件相关的信息。根据事件的严重良事件相关的信息。根据事件的严重 程度与信息的质量，一般需要多份报程度与信息的质量，一般需要多份报 告才能产生一项信号。告才能产生一项信号。 组成假设的一组有关合理、安全用药组成假设的一组有关合理、安全用药 于人的数据，数据通常是临床、药理、于人的数据，数据通常是临床、药理、 病理或流行病学性质。信号由假设以病理或流行病学性质。信号由假设以 及资料与争论组成。及资料与争论组成。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题63 （二）信号的三个时相（二）信号的三个时相 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题64

34、 分期分期 （1）不良反应潜伏，发现不良反应潜伏，发现 疑问，出现信号期；疑问，出现信号期； 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题65 分期分期 （2）数据加速积累，信号加强期）数据加速积累，信号加强期 微弱的信号发展成强烈的疑问（或信微弱的信号发展成强烈的疑问（或信 号）。在该期的末尾，将出现对数据的基号）。在该期的末尾，将出现对数据的基 本估计，即对该药的药政管理措施（说明本估计，即对该药的药政管理措施（说明 书的修正，用药指征的限制等）的出台或书的修正，用药指征的限制等）的出台或 是医学刊物有关文章的发表。是医学刊物有关文章的发表。 即曲线的中间陡峭的部分，对药物警戒即曲线的中间

35、陡峭的部分，对药物警戒 有重要意义。有重要意义。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题66 (3)(3)评价期，即不良反应被确评价期，即不良反应被确 认、解释与定量，也可说是认、解释与定量，也可说是 信号试验期或随访期。信号试验期或随访期。 分期分期 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题67 第二期结束，对该第二期结束，对该ADRADR的所知远非已的所知远非已 达终点，发生率、机理、危险因素等常达终点，发生率、机理、危险因素等常 常还不清楚。不良反应在法律上认可了，常还不清楚。不良反应在法律上认可了， 但仍有待科学论证。这就是第三期的内但仍有待科学论证。这就是第三期的内 容，要

36、花费一定的资金，进行较长时间容，要花费一定的资金，进行较长时间 的观察和深入的分析，可能的话进行实的观察和深入的分析，可能的话进行实 验研究等等。验研究等等。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题68 （三）（三）影响产生信号的因素影响产生信号的因素 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题69 表表 有利于发现信号的因素有利于发现信号的因素 1.临床事件或综合征具有下列一个或几个特征临床事件或综合征具有下列一个或几个特征： 背景（背景（自然）发生率极低；自然）发生率极低； 有特征性的或异常的体征和症状；有特征性的或异常的体征和症状； 在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、

37、用药）；在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、用药）； 已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、Stevens-Stevens- JohnsonJohnson综合征）综合征） 2.药物使用频率高药物使用频率高 3.不良反应具有下列一个或几个特征：不良反应具有下列一个或几个特征： 发生率高；发生率高； 时间时间有提示性（立即反应、再激发阳性）或有提示性（立即反应、再激发阳性）或剂量剂量有相关性；有相关性； 符合药理与病理机理符合药理与病理机理 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题70 发现信号的困难因素发现信号的困难因素 不良反应的

38、发生率低；不良反应的发生率低； 类似反应的背景（自然）发生率相对较类似反应的背景（自然）发生率相对较 高；高； 用药机会少；用药机会少； 时间提示不明显；时间提示不明显； 无剂量相关性。无剂量相关性。 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题71 （四）信号的来源（四）信号的来源 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题72 信号的来源信号的来源 1. 1. 对个例病人的观察（发现对个例病人的观察（发现ADRADR质的信号）质的信号） 志愿报告体系志愿报告体系发现发现ADRADR 专业杂志的个例报告专业杂志的个例报告发现发现ADRADR 医院集中监测医院集中监测 处方处方-事件监测事件

39、监测 随访研究随访研究 市场监测计划市场监测计划 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题73 信号的来源信号的来源 2. 2. 对人群的观察（检测对人群的观察（检测ADRADR量的信量的信 号）号） 发病率与药物应用相联系的大型数据库（包括发病率与药物应用相联系的大型数据库（包括 记录链）记录链） 病例对照研究，病例对照监测病例对照研究，病例对照监测检测检测ADRADR信号信号 随访研究随访研究 处方事件监测处方事件监测检测检测ADRADR信号信号 医院集中监测医院集中监测 1) 大型志愿报告体系（如：大型志愿报告体系（如：WHO、美国、美国FDA） 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的

40、信号问题74 信号的来源信号的来源 3. 3. 实验发现实验发现 临床试验临床试验 体外实验体外实验 1) 动物毒理实验动物毒理实验 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题75 （五）不良反应的类型与信（五）不良反应的类型与信 号发现的方法号发现的方法 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题76 药品不良反应的特点药品不良反应的特点 形式多样形式多样 意外发生意外发生 异常发生异常发生 不能预测不能预测 新的信号往往不同于以往新的信号往往不同于以往 检测的方法也必然形式多样检测的方法也必然形式多样 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题77 表表 信号发现中存在的困难信号发现

41、中存在的困难 A型反应型反应B型反应型反应C型反应型反应 困困 难难 中低剂量很少发中低剂量很少发 生；生； 从时间上难于发从时间上难于发 现有相关性；现有相关性； 症状象是巧合症状象是巧合 （如：恶心、头（如：恶心、头 昏）；昏）； 在特殊情况下发在特殊情况下发 生（临床试验中生（临床试验中 不出现）；不出现）； 相互作用；相互作用； 机理不清；机理不清； 多药共用多药共用 少见甚至极为少见甚至极为 罕见；罕见； 意外的，不能意外的，不能 预测；预测； 与剂量无关；与剂量无关； 一般没有适用一般没有适用 的诊断试验；的诊断试验； 难以用实验重难以用实验重 复；复； 多药共用多药共用 意外、不

42、能预测；意外、不能预测； 背景发生率一般相背景发生率一般相 对较高；对较高； 从时间上难于发现从时间上难于发现 有相关性（滞后反有相关性（滞后反 应）；应）； 难于用实验重复；难于用实验重复； 可由多种原因引起；可由多种原因引起； 用药多而用药史不用药多而用药史不 全；全； 缺少足够的与不用缺少足够的与不用 药病人的对比资料；药病人的对比资料； 混杂的机率高混杂的机率高 药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题78 表表 不同类型反应信号的发现方法不同类型反应信号的发现方法 A型反应型反应B型反应型反应C型反应型反应 信信 号号 发发 现现 方方 法法 临床试验（临床试验（III 期或期或IV期）；期）； 随访研究；随访研究； 处方处方-事件监事件监 测；测； 志愿报告体系志愿报告体系 或专业杂志的或专业杂志的 个例报个例报 道；道； 实验性研究实验性研究 （如：动物实（如：动物实 验验 志愿报告或专志愿报告或专 业杂志的个例业杂志的个例