药物遗传课件

1、医学遗传学药物遗传1 医学遗传学药物遗传2 1 药物代谢药物代谢 的遗传控的遗传控 制与变异制与变异 2 毒物反应毒物反应 的遗传基的遗传基 础础 Contents 医学遗传学药物遗传3 n药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)(pharmacogenetics)，又称药理，又称药理 遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响，遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响， 特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。 n揭示药物异常反应的遗传基础和生化本质，揭示药物异常反应的遗传基础和生化本质， 对临床医师正确用药，掌握用药的个体化原对临床医师正确用药

2、，掌握用药的个体化原 则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具 有重要的意义。有重要的意义。 医学遗传学药物遗传4 第一节第一节 药物代谢的遗传控制药物代谢的遗传控制 n药物的特应性：皮疹、药物的特应性：皮疹、 溶血、肠道反应等。溶血、肠道反应等。 n特应性是由于遗传缺特应性是由于遗传缺 陷而影响了药物体内陷而影响了药物体内 代谢过程和药物效应代谢过程和药物效应 所致。所致。 吸收吸收 药物与靶细胞作用药物与靶细胞作用 排出体外排出体外 药物摄入药物摄入 分布分布 转化分解转化分解 医学遗传学药物遗传5 药物的代谢过程：药物的代谢过程： 药物药物 膜蛋白膜蛋

3、白转运转运 吸收吸收 与与血浆蛋白血浆蛋白结合运输结合运输 与靶细胞（与靶细胞（受体受体）相互结合）相互结合 一系列一系列酶酶促反应促反应 生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒失活）失活） 排泄排泄 大部分大部分 医学遗传学药物遗传6 第二节第二节 药物代谢的遗传性变异药物代谢的遗传性变异 n各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不 同的遗传基础所控制的。同的遗传基础所控制的。( (单基因遗传的单基因遗传的 多多 基因遗传基因遗传) ) 医学遗传学药物遗传7 医学遗传学药物遗传8 一、过氧化氢酶缺乏症一、过氧化氢酶缺乏症 n过氧化氢过氧化氢 可用于外科消

4、毒创面，它在组织可用于外科消毒创面，它在组织 中过氧化氢酶的作用下，迅速分解，释放出中过氧化氢酶的作用下，迅速分解，释放出 游离氧，起抗菌除臭作用。创面呈鲜红色，游离氧，起抗菌除臭作用。创面呈鲜红色， 有泡沫产生。有泡沫产生。 医学遗传学药物遗传9 n19461946年，日本发现年，日本发现“黑血病黑血病”。 n患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化 氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使 血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白，血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白， 使创面呈黑色，且无泡沫。患者约使创面呈黑色，且无泡沫

5、。患者约1/21/2患有齿患有齿 槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。 n本症为常染色体不完全显性遗传。我国华北本症为常染色体不完全显性遗传。我国华北 此病发病率为此病发病率为0.65%0.65%。 基因定位于基因定位于11p13.6-11p13.6- p13.5p13.5。 医学遗传学药物遗传10 二、异烟肼慢灭活二、异烟肼慢灭活 n异烟肼异烟肼( (抗结核药抗结核药) )、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡 因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨 苯砜等，都需在肝脏中经苯砜等，都需在肝脏中经的的 作用使其乙酰化后失活，然后经

6、肾脏随尿排作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排 出体外。出体外。 n按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类： 。 医学遗传学药物遗传11 nN-N-乙酰基转移酶的遗传属乙酰基转移酶的遗传属。 n例：异烟肼乙酰化。例：异烟肼乙酰化。 n异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最 重要的药物之一。此药经口服后在肠道重要的药物之一。此药经口服后在肠道 内迅速被吸收，在血液中的浓度很快会内迅速被吸收，在血液中的浓度很快会 提高。当经肝脏时，则经乙酰化后形成提高。当经肝脏时，则经乙酰化后形成 乙酰化异烟肼而灭活。乙酰化异烟肼失乙酰化异烟

7、肼而灭活。乙酰化异烟肼失 去药效去药效( (减活减活) )，由肾脏随尿排出。，由肾脏随尿排出。 医学遗传学药物遗传12 医学遗传学药物遗传13 n异烟肼中等灭活者异烟肼中等灭活者R R，该药半衰期，该药半衰期2h2h。服药后。服药后 无异常药物反应。无异常药物反应。 n慢灭活者慢灭活者rrrr，在血浆中半衰期为，在血浆中半衰期为2-4.5h2-4.5h；由；由 于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会 引起周围神经炎。（引起周围神经炎。（B B6 6） n快灭活者快灭活者RR,RR,该药的半衰期仅为该药的半衰期仅为45-110min45-110min； 86

8、%86%服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。 （对氨水杨酸）（对氨水杨酸） 医学遗传学药物遗传14 n异烟肼快灭活者、慢灭活者服用不同剂量的异烟肼快灭活者、慢灭活者服用不同剂量的 表现：表现： n如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭 活者与慢灭活者疗效相同；活者与慢灭活者疗效相同； n如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服 用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效；用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效； n如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨 水杨酸或链霉素，疗效较

9、慢灭活者差。水杨酸或链霉素，疗效较慢灭活者差。 医学遗传学药物遗传15 三、琥珀酰胆碱敏感性三、琥珀酰胆碱敏感性 n琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，可使一般骨骼肌松琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，可使一般骨骼肌松 弛，弛，静注静注1mg/kg1mg/kg后可维持呼吸暂停后可维持呼吸暂停4 4- -5min5min，肌张力，肌张力 完全恢复约完全恢复约6 6- -12min12min。 n有极少数人（有极少数人（1 120002000）在用药后呼吸停止）在用药后呼吸停止1 1小时以小时以 上，如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、上，如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、 输入纯制的假胆碱酯酶以维持

10、呼吸（用人工呼吸机输入纯制的假胆碱酯酶以维持呼吸（用人工呼吸机 一直维持至体内药物消除为止）。一直维持至体内药物消除为止）。 医学遗传学药物遗传16 伪胆碱酯酶伪胆碱酯酶 基因基因 CHCH2 2-COOH-COOH-胆碱胆碱 CHCH2 2-COOH-COOH-胆碱胆碱 琥珀酰胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）有活性） CHCH2 2-COOH-COOH CHCH2 2-COOH-COOH-胆碱胆碱 琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱 （无活性）（无活性） 胆胆 碱碱 CHCH2 2-COOH-COOH CHCH2 2-COOH-COOH 琥珀酸琥珀酸 （Eu、Ea、Es、Ef ） 呼吸暂停延长呼吸暂停延长

11、 医学遗传学药物遗传17 n敏感者伪胆碱酯酶活性活性降低（含量不降敏感者伪胆碱酯酶活性活性降低（含量不降 低）不能及时水解琥珀酰胆碱，使琥珀酰胆低）不能及时水解琥珀酰胆碱，使琥珀酰胆 碱作用时间延长而中毒。碱作用时间延长而中毒。 ，控制伪胆碱酯酶的基因为，控制伪胆碱酯酶的基因为E E1 1和和E E2 2，有，有5 5种种 变异型，酶活性各有不同。变异型，酶活性各有不同。 EEEEE cynthianasfa 22111 医学遗传学药物遗传18 四、四、G6PDG6PD缺乏症缺乏症 n葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种与糖代谢、磷酸脱氢酶缺乏症是一种与糖代谢、 药物代谢异常有关的一种

12、主要表现为溶血性药物代谢异常有关的一种主要表现为溶血性 贫血的先天性代谢病。贫血的先天性代谢病。 n患者平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物患者平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物 或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等 急性溶血反应。溶血有自限性，一般都能恢急性溶血反应。溶血有自限性，一般都能恢 复，但偶尔引起致命后果。复，但偶尔引起致命后果。 n主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、 广东、广西、云南、贵州和四川发生率高。广东、广西、云南、贵州和四川发生率高。 医学遗传学药物遗传19 n在红细胞中，葡萄糖转变为葡萄糖在

13、红细胞中，葡萄糖转变为葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 (G6P)(G6P)后，主要通过无氧酵解进行，还有后，主要通过无氧酵解进行，还有10%10% 通过戊糖旁路进行代谢。通过戊糖旁路进行代谢。 nG6PDG6PD是戊糖旁路中一个重要的酶，催化是戊糖旁路中一个重要的酶，催化G6PG6P脱脱 下两个氢使下两个氢使NADPNADP还原生成还原生成NADPHNADPH，后者主要用，后者主要用 于使氧化型谷胱甘肽于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)(GSSG)生成还原型谷胱生成还原型谷胱 甘肽甘肽(GSH)(GSH)。GSHGSH有保护有保护HbHb、膜蛋白和酶中的、膜蛋白和酶中的 巯基巯基(-SH)(-SH)免受

14、氧化的作用。另外，免受氧化的作用。另外，GSHGSH还可还可 消除机体在氧化还原中所产生的消除机体在氧化还原中所产生的H H2 2O O2 2的毒性的毒性 作用。作用。 医学遗传学药物遗传20 nG6PDG6PD缺乏症患者由于缺乏症患者由于G6PDG6PD的缺陷，使的缺陷，使NADPHNADPH的的 生成减少，使生成减少，使GSSGGSSG增多，增多，GSHGSH减少。减少。 nGSSGGSSG与与HbHb链链N N端第端第9393位的半胱氨酸残基上的位的半胱氨酸残基上的 巯基结合生成巯基结合生成GSS-Hb(GSS-Hb(混合二硫化合物混合二硫化合物) )。这。这 样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉

15、类药物时，可样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉类药物时，可 使体内聚积大量的使体内聚积大量的H H2 2O O2 2，含巯基的膜蛋白和，含巯基的膜蛋白和 酶受到损害，而使红细胞破坏溶血。酶受到损害，而使红细胞破坏溶血。 n另一方面混合二硫化合物在红细胞内大量堆另一方面混合二硫化合物在红细胞内大量堆 积，形成积，形成HeinzHeinz小体，有小体，有HeinzHeinz小体的红细胞小体的红细胞 变形性降低，不易通过脾窦或肝窦而遭阻留变形性降低，不易通过脾窦或肝窦而遭阻留 而破坏，引起溶血。而破坏，引起溶血。 医学遗传学药物遗传21 （氧化型谷胱甘肽谷胱甘肽）GSSG GSH（还原型） GR 红细胞 G

16、 G-6-P6PG G6PD R5P+CO2 NADP NADPH NADP NADPH H2O H2O2 维持红细胞维持红细胞 稳定稳定 Hb解聚、变性 基因突变 Heinz 小体 H2O2 + Hb-SH （变性珠蛋白小体变性珠蛋白小体） 医学遗传学药物遗传22 nG6PDG6PD基因定位于基因定位于Xq28 Xq28 ，遗传方式属于，遗传方式属于 ，目前已发现其突变类型有，目前已发现其突变类型有400400多多 种种。 医学遗传学药物遗传23 n少数酶活性轻度降低、正常少数酶活性轻度降低、正常(60%-150%)(60%-150%)或升或升 高高( (150%)150%)者不产生溶血。者

17、不产生溶血。 nG6PDG6PD缺乏症患者不仅对伯氨喹啉过敏，其它缺乏症患者不仅对伯氨喹啉过敏，其它 许多药物也可引起患者溶血。能溶血的药物许多药物也可引起患者溶血。能溶血的药物 及化学制剂列于下表。及化学制剂列于下表。 医学遗传学药物遗传24 医学遗传学药物遗传25 五、恶性高热五、恶性高热 n恶性高热是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时恶性高热是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时 的一种少见的并发症，发病时体温突然升高（可达的一种少见的并发症，发病时体温突然升高（可达 4242度）并出现肌强直、心动过速、呼吸困难、换气度）并出现肌强直、心动过速、呼吸困难、换气 过度、酸中毒、电解质紊乱，如

18、抢救不及时，可因过度、酸中毒、电解质紊乱，如抢救不及时，可因 心脏停搏而致死。（丹曲洛林）心脏停搏而致死。（丹曲洛林） n机理：由于心肌和骨骼肌的肌浆网膜与钙离子的结机理：由于心肌和骨骼肌的肌浆网膜与钙离子的结 合能力降低，导致大量的钙离子释放入肌浆产生肌合能力降低，导致大量的钙离子释放入肌浆产生肌 强直和代谢亢进，体温升高。本病属于强直和代谢亢进，体温升高。本病属于 。具有恶性高热遗传素质的个体血清。具有恶性高热遗传素质的个体血清 中中，麻醉前检查血清，麻醉前检查血清 中的中的CPKCPK水平可预测其危险性。水平可预测其危险性。 医学遗传学药物遗传26 第三节第三节 毒物反应的遗传基础毒物反

19、应的遗传基础 n药物与毒物有时并没有严格的界线，药物过药物与毒物有时并没有严格的界线，药物过 量可引起中毒，少量毒物有时也可以作为药量可引起中毒，少量毒物有时也可以作为药 物使用。因此研究毒物的中毒机理也可应用物使用。因此研究毒物的中毒机理也可应用 药物遗传学的某些原则。药物遗传学的某些原则。 n不同种族间由于遗传差异对环境因素产生特不同种族间由于遗传差异对环境因素产生特 殊反应方式和适应特点，称为生态遗传学。殊反应方式和适应特点，称为生态遗传学。 医学遗传学药物遗传27 医学遗传学药物遗传28 一、酒精中毒的遗传基础一、酒精中毒的遗传基础 n人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。人们对酒精的耐

20、受性有种族和个体差异。 n酒精敏感者，当摄入酒精敏感者，当摄入0.3-0.5ml/kg0.3-0.5ml/kg体重乙体重乙 醇后，就可表现为面红耳赤、皮肤温度升醇后，就可表现为面红耳赤、皮肤温度升 高、脉率加快等酒精中毒症状。高、脉率加快等酒精中毒症状。 n酒精耐受者则不发生这些反应。酒精耐受者则不发生这些反应。 n黄种人中黄种人中80%80%为敏感者，白种人中仅为敏感者，白种人中仅5%5%为为 敏感者。敏感者。 医学遗传学药物遗传29 n酒精酒精( (乙醇乙醇) )在体内的代谢过程主要可分为两步：在体内的代谢过程主要可分为两步： 乙醇在肝中乙醇脱氢酶乙醇在肝中乙醇脱氢酶(alcohol (a

21、lcohol dehydrogenase,dehydrogenase,ADHADH) )作用下形成乙醛：作用下形成乙醛： nC2H5OHNAD+CH3CHONADH+H+ n乙醛在乙醛脱氢酶乙醛在乙醛脱氢酶(aldehyde (aldehyde dehydrogenase,dehydrogenase,ALDHALDH) )作用下进一步形成乙酸：作用下进一步形成乙酸： nCH3CHONAD+H2OCH3COOH NADH+H+ n乙醇在体内的代谢速度取决于肝中乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADHADH和和ALDHALDH的活性。的活性。 医学遗传学药物遗传30 CHCH3 3COOHCOOH 乙

22、酸乙酸 ALDHALDH （乙醛脱氢酶）（乙醛脱氢酶）CHCH3 3CHCH2 2OHOH 乙醇乙醇 CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH （乙醇脱氢酶）（乙醇脱氢酶） 酒精中毒症状酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素肾上腺素、去甲肾上腺素 医学遗传学药物遗传31 nADHADH基因：基因：ADHADH为二聚体，由三种亚单位为二聚体，由三种亚单位、 、组成，组成，、受控于受控于ADHADH1 1、ADHADH2 2 和和ADHADH3 3。链主要在婴儿肝脏表达，链主要在婴儿肝脏表达，成人主成人主 要是要是链二聚体。链二聚体。 nADHADH2 2具有多态性。具有多态性。90%90

23、%的黄种人的基因型为的黄种人的基因型为 ADHADH2 22 2，大多数白种人为，大多数白种人为ADHADH2 21 1基因型，基因型，ADHADH2 22 2基基 因型酶活性比因型酶活性比ADHADH2 21 1的基因型酶活性的基因型酶活性 。 医学遗传学药物遗传32 ADHADH基因：基因： ADH 1 2 ADH 2 2 酶活性： 22 11 医学遗传学药物遗传33 nALDHALDH主要有两种同功酶，主要有两种同功酶，ALDHALDH1 1和和ALDHALDH2 2。 ALDH基因 ALDH同功酶 ALDH同功酶 ALDH2活性 ALDH1 ALDH1 ALDH2 医学遗传学药物遗传3

24、4 CHCH3 3COOHCOOH 乙酸乙酸 ALDHALDH （乙醛脱氢酶）（乙醛脱氢酶）CHCH3 3CHCH2 2OHOH 乙醇乙醇 CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH （乙醇脱氢酶）（乙醇脱氢酶） 酒精中毒症状酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素肾上腺素、去甲肾上腺素 医学遗传学药物遗传35 n以上说明，黄种人较白种人易产生酒精中毒以上说明，黄种人较白种人易产生酒精中毒 的原因是由遗传决定的。的原因是由遗传决定的。 n大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧 化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积而中化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积而中

25、 毒。大多数白人则与此相反，故不易发生酒毒。大多数白人则与此相反，故不易发生酒 精中毒精中毒 。 医学遗传学药物遗传36 二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌 n烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物( (苯并苯并 蒽、蒽、3 3，4 4苯并芘等苯并芘等) )，但致癌性较弱。，但致癌性较弱。 n这些物质进入机体后通过细胞微粒体中的这些物质进入机体后通过细胞微粒体中的芳芳 烃羟化酶烃羟化酶(AHH)(AHH)的作用可转变为具有较高致癌的作用可转变为具有较高致癌 活性的致癌氧化物。活性的致癌氧化物。 医学遗传学药物遗传37 nAHH AHH 的活性决定于单基因，定位于的活性决

26、定于单基因，定位于 2 p222 p22， n为显性遗传。为显性遗传。 nAAAA，低活性；，低活性；Aa Aa ，中等活性；，中等活性；aaaa：高活性：高活性 多环苯蒽化合物多环苯蒽化合物 致癌的环氧化物致癌的环氧化物 （烟草）（烟草） 肺肺 癌癌 芳烃羟化酶芳烃羟化酶 AHH （ + ） 医学遗传学药物遗传38 n如果吸烟的数量相同，如果吸烟的数量相同，AHHAHH活性高的人更易发活性高的人更易发 生肺癌，缺乏生肺癌，缺乏AHHAHH的抽烟者不会患小细胞肺癌。的抽烟者不会患小细胞肺癌。 n烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导AHHAHH活性的作活性的作 用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传 因素决定。有调查揭示，如果以低诱导组发因素决定。有调查揭示，如果以低诱导组发 生肺癌的易感性为生肺癌的易感性为1 1，中诱导组为，