固体分散体制备技术

1、宋洪涛宋洪涛 南京军区福州总医院药学科南京军区福州总医院药学科 第十六章：制剂新技术第十六章：制剂新技术 第一节：固体分散体制备技术第一节：固体分散体制备技术 主要内容主要内容 一、概述一、概述 二、固体分散体载体材料二、固体分散体载体材料 三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型 四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法 五、固体分散体的速释缓释原理五、固体分散体的速释缓释原理 六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 七、小结七、小结 2/31 bcsbcs溶解性溶解性透过性透过性 i i高高高高 iiii低低高高 iiiiii高高低低 iviv低低低低 gordon l. ami

2、don, ph.d. charles r. walgreen jr. professor of pharmacy and professor of pharmaceutical sciences m.a., mathematics, university of michigan ph.d., pharmaceutical chemistry, university of michigan biopharmaceutics classification system 生物药剂学分类系统 3/31 溶解障碍 透膜障碍 小肠上皮细胞 难溶性药物 bcs ii bcs iv 在筛选出的创新药物中，其中

3、大约在筛选出的创新药物中，其中大约40%40%的化合的化合 物是水难溶性药物。物是水难溶性药物。 4/31 提高提高bcs iibcs ii类难溶性药物的口服吸收方法类难溶性药物的口服吸收方法 5/31 什么是固体分散体？什么是固体分散体？ 固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion、sdsd）系指药）系指药 物以物以分子分子、胶体胶体、微晶微晶或或无定形无定形等状态高度分散在等状态高度分散在 某一固体载体材料中所形成的分散体系。某一固体载体材料中所形成的分散体系。 一、概述一、概述 6/31 p 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 速释制剂速释制剂

4、； p 延缓或控制药物释放 缓释制剂；缓释制剂； p 控制药物于小肠释放 肠溶制剂肠溶制剂； p 降低药物毒副作用 例：将具有光敏毒性的二氟尼柳制成二氟尼柳- eudragit rs100固体分散体，大大降低了药物对细胞膜的 光敏毒性。 优势优势 固体分散体制备技术的优势：固体分散体制备技术的优势： 7/31 p 药物的分散状态药物的分散状态稳定性不高稳定性不高； p 储存温度过高，湿度过大、久贮等都会使分散体储存温度过高，湿度过大、久贮等都会使分散体 系的溶出率降低，产生系的溶出率降低，产生老化现象老化现象。 劣势劣势 固体分散体制备技术的劣势：固体分散体制备技术的劣势： 8/31 固体分散

5、体上市产品：固体分散体上市产品： 目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市 的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片 等。等。 9/31 二、二、sdsd的载体材料的载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用 载体材料的特性。载体材料的特性。 水溶性水溶性载体材料载体材料 难溶性难溶性载体材料载体材料 肠溶性肠溶性载体材料载体材料 10/31 载体材料载体材料 使用水溶性载体材使用水溶性载体材 料，可制备高效、速料，可制备高效、速 效的制剂。效的制

6、剂。 1) 1) 聚乙二醇类聚乙二醇类(peg)(peg) 2) 2) 聚维酮类聚维酮类(pvp)(pvp) 3) 3) 表面活性剂类表面活性剂类 4) 4) 有机酸类有机酸类 5) 5) 糖类与醇类糖类与醇类 6) 6) 纤维素类纤维素类 载体材料载体材料 使用难溶性载体使用难溶性载体 材料，可制备具有缓材料，可制备具有缓 释特性制剂。释特性制剂。 1) 1) 乙基纤维素乙基纤维素(ec)(ec) 2) 2) 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 3) 3) 其它类其它类 载体材料载体材料 使用肠溶性载体使用肠溶性载体 材料，可制备具有肠材料，可制备具有肠 溶特性的制剂。溶特性的制剂。 1) 1)纤

7、维素类纤维素类 2) 2)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 固体分散体载体材料的类型 11/31 特点特点 可使某些药物以分子状态分可使某些药物以分子状态分 散，散，阻止药物聚集阻止药物聚集。 有较强的有较强的抑晶抑晶作用作用 但易但易吸湿吸湿而析出药物结晶。而析出药物结晶。 熔点熔点熔点熔点低低（50506363）熔点较熔点较高高（150150软化）软化） 毒性毒性毒性小，低分子量毒性最大毒性小，低分子量毒性最大无毒无毒 热稳定性热稳定性 化学性质稳定化学性质稳定 （180180以上分解）以上分解） 对热稳定对热稳定 （150150变色）变色） 常用规格常用规格 peg 12000peg 120

8、00 peg 6000peg 6000与与2000020000的混合物的混合物 pvp k-15pvp k-15（mavmav约约80008000） pvp k-30pvp k-30（mavmav约约50005000） pvp k-90pvp k-90（mavmav约约10000001000000） 水溶性载体材料水溶性载体材料 12/31 水飞蓟素/pvp固体分散体 sd 混悬剂混悬剂 制备水飞蓟素固体分散体其制备水飞蓟素固体分散体其aucauc是混悬剂的是混悬剂的5 5倍。倍。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0102030405060 cumulativ

9、e percent dissoluted % t/min 水飞蓟素固体分散体水飞蓟素固体分散体 物理混合物物理混合物 原料药原料药 13/31 3 3）表面活性剂类）表面活性剂类 该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程 中可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料。 常用（poloxamer 188）、聚氧乙烯（peo）、 聚羧乙烯（cp）等。 4 4）有机酸类）有机酸类 该类载体分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适 用于对酸敏感的药物。 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。 5 5）糖类与醇类）糖类与醇类 该类载体材料水溶性强，毒性小。常用壳聚糖、甘露醇等。 14/3

10、1 1 1）乙基纤维素（）乙基纤维素（ecec） 该类载体材料溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢 键，有较大的黏性，载药量大、稳定性好，不易老化。 如盐酸氧烯洛尔-ec固体分散体，其释药不受ph值的影响。 2 2）聚丙烯酸树脂类）聚丙烯酸树脂类 胃溶性材料：eudragit e； 胃不溶性材料： eudragit rl、 eudragit rs等。 难溶性载体材料难溶性载体材料 15/31 1 1）纤维素类）纤维素类 纤维醋法酯（纤维醋法酯（capcap）；）； 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（hpmcphpmcp）；）； 羧甲乙基纤维素（羧甲乙基纤维素（cmeccmec）等

11、。）等。 2 2）聚丙烯酸树脂类）聚丙烯酸树脂类 eudragit l100 l100（国产（国产号丙烯酸树脂）：号丙烯酸树脂）：ph 6ph 6以上的以上的 介质中溶解。介质中溶解。 eudragit s100 s100（国产（国产号丙烯酸树脂）：号丙烯酸树脂）：ph 7ph 7以上的以上的 介质中溶解。介质中溶解。 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 16/31 固体分散体定义：药物固体分散体定义：药物以以微晶态微晶态、无定无定形态形态或或分子状态分子状态分分 散散在另一种固体载体中。在另一种固体载体中。 三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型 微晶态分散微晶态分散 无定型态分散无定型态分散分

12、子态分散分子态分散 1. 简单低共熔混合物2.共沉淀物 共沉淀物也称共蒸发物、玻璃态固溶体。 上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下不单独存在。 根据药物和载体的组成比例不同，可形成不同类型的混合物。 3.固态溶液 17/31 四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法 1. .熔融法熔融法 适用于制备热稳定的药物或滴丸。载体使用peg类等。 2. 2.溶剂法溶剂法 适用于对热不稳定或挥发性的药物。载体使用pvp类等。 3. 3.溶剂溶剂- -熔融法熔融法 适用于液态药物，且剂量小于50 mg的药物。 4.4.溶剂溶剂- -喷雾（冷冻干燥法）喷雾（冷冻干燥法） 适用于易分解或氧化、

13、对热不稳定的药物。载体使用 pvp类、peg类、-环糊精、甘露醇等。 5. 5.研磨法研磨法 常用微晶纤维素、乳糖、pvp类、peg类等。 6.6.双螺旋挤压法双螺旋挤压法 18/31 药物药物 载体材料载体材料 熔融法熔融法 油浴或水浴 加热至熔融 剧烈搅拌下迅速冷却成固体剧烈搅拌下迅速冷却成固体 熔融物熔融物不锈钢板上成薄层不锈钢板上成薄层 倾倒于 冷空气或冰水 或 骤冷成固体骤冷成固体将产品真空干燥或干燥器内干燥将产品真空干燥或干燥器内干燥sdsd 本法适用于对本法适用于对热稳定的药物热稳定的药物，多用熔点低、不溶于，多用熔点低、不溶于 有机溶剂的载体材料，如有机溶剂的载体材料，如peg

14、peg类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩，凝固成也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩，凝固成 丸，这样的固体分散体俗称丸，这样的固体分散体俗称滴丸滴丸。 19/31 溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）溶剂法（共沉淀法或共蒸发法） 将药物和载体材料共将药物和载体材料共 同溶解于有机溶剂中同溶解于有机溶剂中 蒸去有机溶剂 蒸发至粘稠蒸发至粘稠 冷冻固化 药物在载体材料中混合而成的共沉淀物药物在载体材料中混合而成的共沉淀物 本法适用于对本法适用于对热不稳定的药物热不稳定的药物或或挥发性药物挥发性药物，可选用，可选用 能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载

15、体材能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材 料，如料，如pvppvp类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。 20/31 溶剂溶剂- -熔融法熔融法 药物于有机溶剂中溶解药物于有机溶剂中溶解 蒸去有机溶剂 载体材料熔融载体材料熔融 冷冻固化 固体分散体固体分散体 本法适用于本法适用于液态药物液态药物，且剂量小于，且剂量小于50 mg50 mg的药物。的药物。 药物溶液在固体分散体中一般不超过药物溶液在固体分散体中一般不超过10 %10 %，否则难以，否则难以 形成脆而易碎的固体。形成脆而易碎的固体。 21/31 五、固体分散体的速释与缓释原理五、固体分散体的速释

16、与缓释原理 1.1.速释原理速释原理 2.2.缓释原理缓释原理 22/31 溶出速率药物表面积药物表面积 溶解度 1.1.药物的高度分散状态有利于速释药物的高度分散状态有利于速释 药物以分子状态、胶体状态、微晶态于载体 材料中，有利于药物的溶出与吸收。 分子分散时溶出最快分子分散时溶出最快，其次为无定形，也有速释作用， 微晶药物释放就比较慢了。 1.1.速释原理速释原理 溶出速率溶出速率 23/31 1.1.药物的高度分散状态有利于速释；药物的高度分散状态有利于速释； 2 2. .载体材料（可溶性载体材料）对药物溶出的促进载体材料（可溶性载体材料）对药物溶出的促进作用；作用； （1）载体材料可

17、提高药物的可 （2）载体材料保证药物的 （3）载体材料对药物有作用 1.1.速释原理速释原理 24/31 2.2.缓释原理缓释原理 药物采用的或材料制成的固体分散体具 有缓释作用。 原理：形呈，药物分子或 微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料 的网状骨架扩散，故释放缓慢。 药物溶出受限，释放缓慢 25/31 六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 验证方法验证方法特征特征 1.1.溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率溶出速率显著增加溶出速率显著增加 2.2.热分析法热分析法 dsc dsc（差示扫描量热法）或（差示扫描量热法）或dtadta（差热分（差热分 析法）图谱上吸热峰发生

18、改变析法）图谱上吸热峰发生改变 3.x3.x射线衍射法射线衍射法晶体特征衍射峰消失晶体特征衍射峰消失 4.4.红外光谱法红外光谱法药物的强红外峰位移药物的强红外峰位移 5.5.核磁共振谱法核磁共振谱法药物的核磁共振谱发生改变药物的核磁共振谱发生改变 26/31 水飞蓟素药物和水飞蓟素药物和pvppvp物理混合物及固体分散体溶出度曲线物理混合物及固体分散体溶出度曲线 1. .溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0102030405060 cumulative percent dissoluted % t/min 水飞蓟素固体分散体水飞蓟素固体分散体 物理混合物物理混合物 原料药原料药 27/31 2.2.热分析法热分析法dscdsc或或dtadta图谱上吸热峰发生改变图谱上吸热峰发生改变 间尼索地平固体分散体间尼索地平固