抑郁症的治疗药物进展

1、抑郁症的治疗药物进展 1 第一代经典抗抑郁药 1.1 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 （MAOI）是一类选 择性抑制机体内单胺氧化酶活性的药物， 其作用机制是通过抑制 单胺氧化酶活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解， 相对提高中枢单胺类递质水平， 从而产生抗抑郁作用。 异丙肼是 上世纪 50 年代问世的第一个抗抑郁药物，动物实验证实其可逆 转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑内单胺含量升高，但因发 现易于引起肝脏损害等严重不良反应而逐渐被淘汰。 属于这一类 的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广泛 应用，不久因陆续出现与某些食物 （ 尤其含酪胺丰富的食物如干 酪、酸牛奶

2、、酒类、巧克力、腌青鱼等 ） 和药物相互作用引起高 血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。然而，MAOI 的作用机制对抑郁症的病理解释， 特别是对单胺类假说的发展提 供了不可磨灭的贡献。 1.2 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 （TCA）是紧接MAOIs 之后的另一类抗抑郁药，主要有丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯 丙咪嗪等。TCAs的抗抑郁作用主要是通过抑制 5-羟色胺（5-HT） 和去甲肾上腺素（NA）再摄取来实现的，尤其是抑制NA的再摄取。 自上世纪 50 年代末至今，其抗抑郁作用经受了考验，即使与新 型抗抑郁药相比，它的疗效也值得肯定。因而，目前在临床上广 为使用。由于TCA会导致

3、神经系统、心血管系统等多方面的不良 反应，使得对TCA的使用受到了一些限制。 但因其疗效肯定且价 格低廉，对经济收入低下的患者特别是农村患者仍是首先考虑的 药物。 2 第二代抗抑郁药 2.1 可逆性和可选择性单胺氧化酶抑制剂 1989 年，瑞士 Hoffman LaRocke公司在MAOR基础上进行结构改造，研究出新 型单胺氧化酶抑制剂(RI MA),通过可逆性、可选择性的抑制A 型单胺氧化酶(MAOA)提高脑内NA 5-HT、DA的水平，使大脑 兴奋性增加，抑郁症状解除。与MAOI相比，RIMA具有抑酶作用 快、停药后MAO舌性恢复快的特点。代表药物有吗氯贝胺，其抗 抑郁的主要特点是起效快、

4、 单胺氧化酶功能恢复快， 因而对精神 运动性抑制 (迟滞)的抑郁症患者尤为适用， 对认知功能损害以及 老年患者也是有益的。 它的抗胆碱能不良反应较小， 克服了老一 代MAOI的产生肝脏毒性和高血压危象的特点，也不会导致体重 增加和体位性低血压，提高了患者的依从性。 2.2 选择性NA再摄取抑制剂选择性 NA再摄取抑制剂 (NARIs) 代表药物有米安舍林 (mian-serin) 、麦普替林 (maprotiline) 、瑞波西汀 (reboxe-tine) 。瑞波西汀是一种新的 有特异性、选择性NA再摄取抑制剂，该药通过抑制神经元突触 前膜NA再摄取，增强中枢神经系统NA功能，从而发挥抗抑郁

5、作 用。其对去甲肾上腺素 a 1.或a 2、组胺H多巴胺D2毒蕈碱 胆碱M受体的亲和力小、不良反应发生率低。虽然有关该药的临 床资料有限， 但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全 的，不良反应发生率低。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便 秘等。 3 第三代抗抑郁药 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)是从上世纪70年代起开 始研制的新一代抗抑郁药，并于上世纪 80 年代末开始上市。目 前已成为一线用药。SSRI发展很快，品种多达30余种，代表药 物有氟西汀 (fluoxetine)( 商品名：百忧解 )、帕罗西汀 (par - oxetme) ( 商品名：赛乐特 )、舍曲林 (sert

6、raline) 、西酞普兰 (citalopram) 、氟优沙明 (fluvoxamine) 等。 SSRI 的作用机制为 选择性地抑制突触神经元对 5-HT的摄取，从而增加突触间隙 5-HT的浓度，达到抗抑郁目的。SSRI对5-HT再摄取有高度选择 性抑制作用，对其他递质和受体作用轻微， 适用于各类抑郁患者。 有人对11项研究中2951例抑郁症患者接受 SSRI和TCA对照治 疗的疗效作了系统回顾萃取分析，确认SSRI的疗效与TCA相当， 但不良反应少，适用于抑郁症患者的治疗。 ss-RI 的不良反应主 要是因为其广泛的增强 5-HT能作用，患者在服用SSRI时可能会 出现与其药理作用相关的

7、、 因兴奋 5-HT3 受体所致的恶心、 腹泻、 激越、焦虑、失眠、性功能障碍等多种不良反应。英国药物安全 委员会主席 Gordon Duff 教授建议：绝大多数 SSRI 不应用来治 疗18岁以下抑郁症患者。有临床发现SSRI在青少年中会增加焦 虑、自杀观念和自伤行为等。 4 新型抗抑郁药 这些药物刚刚用于临床或正在临床验证阶段， 是目前受到人 们关注的药物，这些药物的开发与研制是抑郁症治疗的新突破， 特别是植物药提取物治疗抑郁症可能成为一个新的发展趋势。 4.1 5-HT/ NA再摄取抑制素类 5-HT/ NA再摄取抑制素类 (sNRI) 主要代表药物有万拉法新 (Wenlafaxine)

8、 。由于其中苯基 六氢吡啶的独特化学结构及神经药理作用， 能显著抑制中枢 5-HT 和NA神经元回收，对DA抑制作用轻微使其成为一类新型抗抑郁 药。万拉法新总体的临床疗效与 TCA和 SSRI等药物相当甚至更 优，其特点是起效快、耐受性好、对难治性抑郁症的疗效较好。 4.2 去甲肾上腺素能和特异性 5-HT 能抗抑郁药 目前应 用在临床上的去甲肾上腺素能和特异性 5-HT 能抗抑郁药 (NASSA) 只有米氮平 (BI F-tazapine)，它是四环类抗抑郁 药 6- 氯米氨舍林的衍生物，它的抗抑郁作用是与大脑的去甲肾 上腺素和5 一 HT,介导的5 一 HT能的神经传导有关。米氮平能 直接

9、有效地阻断突触前 a 2自受体和5 一 HT能神经元末端的a 2 异受体，从而促进5 一 HT和NA的释放。米氮平的抗抑郁作用肯 定，与TCA和 ss-RI等药物相当。其抗抑郁治疗具有奏效快、有 较好的抗焦虑和改善睡眠作用、 性功能和胃肠道不良反应小等特 点，主要不良反应是暂时的镇静作用、疲倦、体重增加。 4.3 新药开发方面 已由注重药物对多巴胺 (DA)、 5 一 HT 等的影响转移到神经肽类等其他环节。 近期一些研究显示， 神经 激肽受体NK.拮抗剂MH869具有可与SSRIs相媲美的抗抑郁和抗 焦虑效果，且不良反应较小；而促皮质激素释放因子（CRF）受体 拮抗剂对抑郁症、焦虑症也有良好

10、的效果。另据报道，美国 Synaptic 制药公司发现一种新的、强效的以治疗抑郁为靶标的 药物，此药物的作用靶点为一种 G蛋白耦联受体（GPCR，并不作 用于其他抗抑郁药作用的靶点上， 这说明可以通过新的生物机制 治疗抑郁症。 在两项动物模型试验中发现， 候选药物比目前以阻 断某些神经递质重摄取为主的药物 （SSRI，SNRI及NARI）的特异 性更强、 作用更快， 其抗抑郁作用与礼莱公司的抗抑郁药氟西汀 相仿，且不良反应小。 4.4 神经营养因子类药物尽管新型抗抑郁药较传统抗抑郁 药的药效增强，毒性减弱，但仍然难免有心血管、锥体外系及神 经系统等的不良反应，而且患者容易产生耐药性，病情易复发

11、， 给治疗带来一定困难， 相比之下神经营养因子类药物， 不仅直接 作用于抑郁症时可能受损的神经元， 促进其存活和自身的功能恢 复，从而改善患者的抑郁症状，而且比传统治疗不良反应小，尤 其是NGF基本未发现有明显的不良反应，在美国已进入H期临 床试验阶段。 因此利用神经营养因子类药物来治疗抑郁症有广阔 的临床应用前景。 4.5 天然植物药类植物药中具有抗抑郁活性的为数不少。 目前报道较多地见于藤黄科、 茜草科、银杏科、 番茄科、菊科等。 中药贯叶金丝桃的主要成分金丝桃素 (hypericin) ，它对 5-HT、 NE DA的再摄取有抑制作用，其活性成分主要为hyperfor-in , hype

12、rforin 起着主要的抗抑郁作用，一些与 hy.perfbrin 结构 相似的成分均有一定的抗抑郁活性。 含有该药成分的制品目前在 发达国家多数被宣传为有抗抑郁效果， 尤其适用于轻、 中度抑郁 症患者的治疗，并且病人的耐受性较好，在德国被制成浸膏，用 于轻中度抑郁症的治疗，处方量非常大；在上世纪90 年代欧洲 已用草药金丝桃花、叶提取物加工成口服片，用于治疗抑郁症， 取得了较好的效果； 目前在欧美临床上广泛用于治疗轻、 中度抑 郁症，其不良反应较小，主要为胃肠道反应、头晕、疲劳等。 4.6 P物质(sP)拮抗剂有假说认为，sP和其他神经激肽是 抑郁症、 焦虑症及精神分裂症时引起情绪困扰的介质。 有证据证 明抗抑郁药和抗焦虑药也可降低 sP 的生物合成，并且长期抗抑 郁药的治疗减少了 sP 合成。有资料显示， sP 拮抗剂在抗抑郁症 中的抗抑郁作用是通过与大脑 5 一 HT系统共同作用实现的，这 主要是从动物学研究中获得支持，有研究显示s