肿瘤临床统计学相关知识

1、小胖说统计之一八四：肿瘤临床试验中的统计学问题（一）如果问现在什么药最赚钱，我想很多人都会想到肿瘤药，没办法谁让他是救命的药呢，虽然99.99999%的肿瘤药不能最终挽救生命，而且价格高得离谱，然而人类求生的本能决定了只要你的药有那么一点疗效，他也会不断地去尝试。而抗肿瘤药也因为其新产品多、价格昂贵以及使用人群日益增多，而一举成为各治疗领域药物总销售收入的第一位，每年高达400多亿美元。面对400多亿美元这么一块大蛋糕，各大制药公司对肿瘤领域可谓寸土必争，纷纷推出自己的重磅药品，我们比较熟悉的有罗氏的美罗华、赫赛汀和阿瓦斯汀，诺华的格列卫，阿斯利康的瑞宁得，赛诺菲-安万特的泰索帝等。而研发出一

2、种新的肿瘤药物，就意味着在这个巨大的市场上分得一杯羹，因此各大制药公司都加大了肿瘤药物的研发，现在几乎每一个大的制药公司后期的pipeline里都可以看见肿瘤药，因此肿瘤药临床试验已成为临床试验中最活跃的领域，据clinicalt的统计，肿瘤领域已成为临床试验数量排名第一的治疗领域。如今，肿瘤临床试验已成为最常见的临床试验，但与别的治疗领域的临床试验相比，肿瘤临床试验在研究目的、终点的选择、数据的分析以及结果的解释等方面都有所不同，从下篇博文开始，小胖将结合自己非常有限的经验，和大家一起分享一下肿瘤临床试验中一些涉及到统计学的问题。小胖说统计之一八五：肿瘤临床试验中的统计学问

3、题（二）研究目的（一）开展一项临床试验，首先我们必须有一个研究目的，也就是我们想通过临床试验要解决什么问题，对于肿瘤临床试验也不例外。对于肿瘤临床试验来说，针对疗效常见的主要研究目的无非分为两种情况：一种情况是证实一种治疗优另一种治疗，而另一种情况是证实一种治疗非劣于另一种治疗。对此，小胖在这里不再赘述，小胖在这里重点讨论的是肿瘤临床试验中关于治疗方案的选择，这一点与很多别的治疗领域有一些不同。下边我们来看一下常见的几种情况：（1）b vs. a：对于某一种肿瘤疾病，现已存在一种比较公认的治疗（a），我们研发出一种新的治疗(b)，这种新的治疗(b)能取得更好的疗效，或者说疗效相当，但在安全性或

4、别的方面更有优势。例1 ：gordon an, et al. long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. gynecol oncol. 2004 oct;95(1):1-8.这个试验的目的是比较两种化疗药物pegylated liposomal doxoru

5、bicin和topotecan治疗复发性和难治性卵巢癌，研究设计为pegylated liposomal doxorubicin疗效优于topotecan。主要基于这个试验，fda和emea批准pegylated liposomal doxorubicin用于铂类基础化疗后进展或复发的卵巢癌患者的治疗。例2：m. e. r. obrien1 et al. reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase iii trial of pegylated liposomal doxorubicin hcl (caely /doxil)

6、 versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. annals of oncology. 2004; 15: 440449.这个试验的目的是比较两种化疗药物pegylated liposomal doxorubicin和conventional doxorubicin一线治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究，本研究设计为在疗效方面pegylated liposomal doxorubicin非劣效于conventional doxorubicin，但在心脏安全性方面peg

7、ylated liposomal doxorubicin优于conventional doxorubicin。主要基于这个试验，emea批准pegylated liposomal doxorubicin用于高危心脏病的转移性乳腺癌患者的单药治疗小胖说统计之一八六：肿瘤临床试验中的统计学问题（三）研究目的（二（2）a+b vs. a:某种肿瘤疾病已经存在一个比较成熟标准的治疗a了，我们研发出了一种新的药物b，这种新的药物b和a 联用疗效会比单纯只用a治疗更好。 例：slamon dj, et al. use of chemotherapy plus a monoclonal antibody a

8、gainst her2 for metastatic breast cancer that overexpresses her2. n engl j med. 2001 mar 15;344(11):783-92.这个试验的主要目的是比较化疗trastuzumab与单纯化疗治疗her2过度表达的转移性乳腺癌。研究设计为化疗trastuzumab优于单纯化疗。主要基于上述这个试验，fda批准trastuzumab与紫杉醇联合使用作为转移性乳腺癌her2（+）患者的一线治疗方案。（3）surgerya vs. surgery这种情况就是我们通常所说的手术后辅助治疗，即通过手术后使用辅助治疗药物对比

9、单纯手术，来证实a用于术后辅助治疗的作用。这种开发出一种治疗用于术后辅助治疗在肿瘤领域中越来越多，原因吗，很简单，大家都知道肿瘤有相当大一部分是手术治疗，如果你的药物不仅能用于单纯化疗，而且还能用于术后辅助治疗，岂不是你的药物的使用人群大大扩展了。所以现在术后辅助治疗越来越受到重视，很多重磅药物比如格列卫，赫赛汀等都开始向这个领域扩展。例：eggermont am, et al. adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage iii melanoma:

10、final results of eortc 18991, a randomised phase iii trial. lancet. 2008 jul 12;372(9633):117-26.这个试验的主要目的是比较iii期黑色素瘤手术后使用pegylated interferon alfa-2b与手术后观察。研究设计为手术后使用pegylated interferon alfa-2b优于手术后观察。主要基于上述这个试验，fda批准pegylated interferon alfa-2biii期黑色素瘤的辅助治疗。当然除了上边提及的手术后辅助治疗，还有手术前新辅助治疗，即在手术前使用化疗或其

11、他治疗药物。小胖说统计之一八七：肿瘤临床试验中的统计学问题（四）研究目的（三）（4）radiotherapy +a vs. radiotherapy这种情况和第3种情况类似，在临床试验中，最常见的莫过于同步放化疗与单独放疗的比较。此外还有放疗后辅助化疗，以及放疗前化疗等。下边我们看一个例子：stupp r, et al.radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med. 2005 mar 10;352(10):987-96.在这个试验中，对替莫唑胺同步放化疗与单独放疗治疗

12、胶质瘤进行了比较，结果替莫唑胺同步放化疗能取得更显著的生存收益。基于此试验的结果，fda批准替莫唑胺用于同步放化疗治疗胶质瘤。以上小胖提及了几种简单的肿瘤试验中治疗方案的设计，由于肿瘤治疗涉及到化疗、放疗和手术治疗，而化疗很多情况下都是不同的联合化疗方案，而化疗、放疗和手术治疗三者又可以相互结合，相互结合时三种不同治疗的先后顺序也有不同的组合，所有这一切都决定了肿瘤试验中研究设计特别是治疗方案设计的多样性和复杂性，其实万变不离其宗，我们需要抓住的就是你的主要研究目的是什么，而对治疗方案的不同组合，作为一个统计师也必须有所了解，这一点对你的研究设计也大有裨益。小胖说统计之一八八：肿瘤临床试验中的

13、统计学问题（五）endpoints（终点）（一）一项临床试验的研究目的确定后，那么下一步就要确定能提供与研究目的相关且可信的临床证据的终点。关于肿瘤试验终点的选择，也经历了一个长期的发展过程，药物监管机构本身对此也有不同的认识，为此，fda专门针对肿瘤临床试验终点的选择，起草了一个指导原则guidance for industry clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics，大家可从以下链接下载：/downloads/drugs/guidancecomplian

14、ceregulatoryinformation/guidances/ucm071590.pdf本指导原则的中文翻译版可参见以下链接：/attachmentout.do?mothed=list&id=721在fda的指导原则中，把肿瘤试验的终点分为以下四类：（1）overall survival 总体生存（2）endpoints based on tumor assessments 基于肿瘤评估的终点（3）endpoints involving symptom assessment 涉及症状评估的终点（4）biomarkers 生物标记物从下篇博文开始，小

15、胖先简单地按照以上四个分类对主要的肿瘤试验的终点作一快速简单的介绍，然后结合实例，和大家探讨一下肿瘤试验中终点的选择。小胖说统计之一八九：肿瘤临床试验中的统计学问题（六）endpoints（终点）（二）肿瘤试验终点一：overall survival 总体生存对于一种肿瘤药物，病人能从其中获得最大也是最直接的临床益处是什么？当然是生存时间的延长，这也是每个肿瘤病人所苦苦追求的终极目标。因此，对于肿瘤试验最硬性最直接，也可以说称之为gold standard（金标准）的终点就是overall survival（总体生存期）。什么是overall survival呢？它定义为从随机化到病人因各种原

16、因而死亡的的时间，而且是基于itt人群的。下边我们来看一下overall survival 的主要优点和缺点：优点：（1）可靠：生存时间的延长本身就是最直接也是最不容置疑的临床收益。（2）易于测量：病人是生还是死，都是比较容易判断的（3）精确没有偏倚：病人死亡时我们会记录病人死亡的日期，这一日期一般都是比较精确的，因此在终点测量时不会产生什么偏倚（4）统计学意义可被视为临床意义：生存期的延长无论多大和多少，只要有统计学意义，都可以被视为有临床意义缺点：（1）试验时间比较长：我们需要观察到死亡，必然要求随访时间要很长（2）样本量比较大：基于死亡事件的检验，死亡差异往往比其他的指标的差异要小，需要

17、入组更多的病人，得到更多的死亡事件，才能检验出差异来（3）容易受其他非试验药物治疗的影响：病人在服用完你的药物后，在较长的生存随访期内如果疾病没有好转或恶化，就可能服用其他别的药物，特别是对于肿瘤病人来说，他是最容易换药的，你无法控制他服用其他的药物，因此对于生存期这种长期随访的评价，很容易受到其他药物的影响。（4）非肿瘤死亡：因为overall survival中的死亡包括各种原因的死亡，这就意味着一些不是由于肿瘤造成的死亡比如车祸等也被包括在内了，自然对最终的评价也会产生影响。总之，一句话，overall survival是肿瘤试验的金标准终点，如果条件允许，它应该是我们首选的终点，但我们

18、不得不接受这样一个现实，一旦你选择了overall survival，就意味着你样本量的增加和试验时间的延长，也就是试验规模的扩大，当然这一切都意味着你成本的增加，这种成本不仅是物力成本，更多的是时间成本，但一切都最终意味着你要付出更多的money。小胖说统计之一九零：肿瘤临床试验中的统计学问题（七）终点（三）肿瘤试验终点二：endpoints based on tumor assessments 基于肿瘤评估的终点1. pfs（progression-free-survival，无进展生存期）和ttp（time-to-progression，至肿瘤进展时间）除了overall surviva

19、l，pfs和ttp已成为肿瘤试验中最为常见的主要终点。pfs定义为从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，而ttp则定义为从随机化到病人出现肿瘤进展的时间。从两者的定义可以看出，两者类似，唯一不同的在于pfs包括死亡，而ttp不包括死亡。在这个意义来说， pfs包括死亡，更能预测和反应临床收益，因此相比ttp，pfs是首选的终点。pfs作为肿瘤试验的终点有什么主要优点和缺点呢？优点：（1）pfs反应了肿瘤的增长，而肿瘤的增长在很大程度上是造成肿瘤相关死亡的原因，因此具有一个作为替代终点很好的特性。（2）pfs无需非要等到出现死亡事件，因此随访时间会大大缩短（3）相比较overall survi

20、val，pfs的magnitude会更大，意思是什么呢？同样的两组治疗，两组间pfs的差异往往会比两组间overall survival的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异来，这也就意味着病例数的大大缩减。（4）较少受非研究药物治疗的影响。因为病人往往是在药物治疗无效即疾病出现进展的情况后才开始考虑换药，因此对于pfs的测量往往是在病人换药之前，这就使得pfs不像overall survival那样容易受非研究药物治疗的影响。缺点：（1）pfs的确认对于许多种类的肿瘤比较困难（2）pfs的测量不如os精确，因为pfs的测量主要依赖于一些放射学检查，某个病人在某次放射学检查时出现

21、进展，那么它的进展日期就记录为放射学检查的这一天，其实很可能病人在这次放射学检查前早就出现进展了，只是没有进行放射学检查确定而已，因此在时间精度方面肯定不如死亡时间那么精确，特别是当放射学检查时间隔的比较长时（3）主观偏倚，因为进展与否最终还是由研究者根据放射学检查主观判定的（4）频繁的放射学检查，这一点就不用做过多解释了小胖说统计之一九一：肿瘤临床试验中的统计学问题（八）终点（四）2. dfs （disease-free survival，无病生存期）dfs通常定义为从随机化到病人出现肿瘤复发或任何原因死亡的时间。dfs最常用于手术治疗或放疗后辅助治疗的终点。dfs的主要优点是与os相比，其

22、病例数和试验时间都会大大减少，主要缺点一是不是精确测量，会产生偏倚；二是其定义在不同的情况下各异。3. orr （objective response rate，客观缓解率）orr是指肿瘤大小缩小到预先规定值并能维持最低时限的病人的比例。fda通常把orr定义为完全缓解（cr, complete response）和部分缓解（pr, partial response）的总和。orr可以测量药物的抗肿瘤活性。当然对于其评价标准，要尽可能地标准化，现在比较通用的是recist标准。在使用orr作为终点时，往往同时汇报缓解持续时间以及完全缓解率的结果。orr最大的优点在于它可以在单组试验中作为终点。

23、由于orr不能直接反应临床收益，只能反应少数病人中的抗肿瘤活性，因此缺点就自不必说了。4. ttf (time to treatment failure，治疗失败时间)ttf是一个复合终点，定义为从随机化到因任何原因而终止治疗的时间，其中的任何原因包括疾病进展、治疗毒性以及死亡。由于它把疗效和毒性结合在一起，分不清到底是疗效还是毒性的原因导致终止治疗，因此一般不推荐作为药物批准的终点。小胖说统计之一九二：肿瘤临床试验中的统计学问题（九）终点（五）肿瘤试验终点三：endpoints involving symptom assessment 涉及症状评估的终点症状的改善通常被认为是一种临床收益（c

24、linical benefit），也确实有很多肿瘤药物的批准使用病人症状的评估来显示症状的改善，从而作为疗效的主要依据。涉及症状评估的终点分为特定症状终点（specific symptom endpoint）和复合症状终点（composite symptom endpoint）。特定症状终点如至肿瘤症状进展时间，就是一个直接测量临床收益的终点。而复合症状终点即不是一个症状，而是多个症状的综合，基于复合收益。对于涉及症状评估的终点最大的优势当然是它是直接测量临床收益，缺点也不少，比如肿瘤试验中无法实行盲法，缺失数据较多，测量工具的validation问题等。肿瘤试验终点四：biomarkers

25、生物标记物什么是biomarkers呢？a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to therapeutic intervention. 比如常见的前列腺癌中的psa，卵巢癌中的ca125等。但生物标记物可以作为复合终点中的一个组成部分，很少单独作为药物批准依据的终点。以上小胖就肿瘤临床试验中的常见终点做了一简单介绍，从下篇博文开始，小胖将结

26、合实例和大家一起探讨一下各个终点在肿瘤临床试验特别是作为药物批准依据的试验中的应用。小胖说统计之一九三：肿瘤临床试验中的统计学问题（十）终点（六）上几篇博文，小胖简要介绍了肿瘤试验中终点的定义和优缺点，下边我们将结合实例和大家探讨一下作为药物审批依据的肿瘤临床试验中终点的选择。说起肿瘤药物审批依据的终点，首当其冲的便是overall survival，它被称为肿瘤试验的金标准终点，如果能显示出生存的情况，overall survival是药物审批的主要依据。意思是说，如果你有条件的话，overall survival是你不二的选择，overall survival对死亡事件可以100地准确测定

27、，对死亡时间也近乎100准确测定。尽管overall survival是这么的金标准，但这也并不意味着只有你的药显示出生存情况的改善才能批准你的药物。但据fda从1990年1月到2002年12月的统计，在所有57个常规审批的药物中，有近70的药物是通过其他终点而批准的。当然，小胖在这里需要说明的是，这只是以前的统计数字，现在对药物的审批越来越严，fda要求越来越多的试验都要把overall survival作为其主要获批终点，但这也不妨碍我们下边对一些非overall survival终点而最后获批的例子的讨论。需要提醒大家的是，很多例子都是case by case的，并不一定代表普遍性，可能

28、例子中获批的药物，同样的情况放在现在，由于各种政策环境的影响也不一定会获批，因此不能作为大家选择终点的依据，只能供大家参考，关于肿瘤试验终点的选择，涉及的东西比较多，特别是和你是什么肿瘤，是什么治疗情况等都有关，因此最好的办法是和当地的药监部门进行咨询，并征求临床医生的意见，最终确定一个合理的可以接受的终点。对于根据overall survival而批准的药物的情况，小胖就无需进一步举例说明了，下边小胖重点介绍一下其他主要根据非overall survival终点而最后获批的情况。小胖说统计之一九四：肿瘤临床试验中的统计学问题（十一）终点（七）例1：2009年7月31日，fda批准avasti

29、n联合干扰素alpha治疗转移性肾癌。而此批准的主要依据为bo17705 研究的结果，在这项结果中，avastin治疗的病人的中位pfs延长了5个月。bo17705是一项随机、双盲、安慰剂对照治疗肾切除术的转移性肾癌。试验组和对照组分别为avastin加干扰素alpha-2a，以及干扰素alpha-2a加placebo。本研究的主要终点是pfs，分别由研究者以及independent review committee做出评价。总共入组了649例病人（avastin加干扰素alpha-2a组327例，干扰素alpha-2a加placebo组322例）。结果发现，avastin加干扰素alpha-

30、2a组和干扰素alpha-2a加placebo组的中位pfs分别为10.2个月和5.4个月，hr=0.60 (95%ci: 0.49,0.72)，pt)生存函数s(t)给出了病人存活长于某个规定时间t的概率：即s(t)给出了随机变量t大于规定时间t的概率。t (年)s(t) = p(tt)1s(1)= p(t1)2s(2)= p(t2)3s(3)= p(t3)上表中s(1)= p(t1)就表示病人存活长于1年的概率，而s(2)= p(t2)就表示病人存活长于2年的概率。生存函数s(t)=p(tt)，当t0时，s(0) = p(t0)1，因为试验刚开始时病人都活着，因此生存的概率为1；当t时，s

31、() = p(t)0，因为如果时间无限拉长，病人终究会死亡的，因此最后生存的概率为0。而且随着t从0到，s(t)会越来越小，上图就是一个理论的生存函数s(t)。小胖说统计之二零四：肿瘤临床试验中的统计学问题（二十）生存分析（六）2. 风险函数（hazard function）风险函数（hazard function，h(t)）的目的是确定在t时间发生event的瞬间风险。为了方便大家的理解，下边小胖简单介绍一下这个公式的基本思路：第一步：由于时间是连续性数据，那么在精确的时间点t发生事件的概率几乎为0。但是我们可以讨论在一个小的时间间隔t到tt之间发生event的概率，即p（t=ttt）。第二

32、步：把这个概率建立在已经存活到t时间的基础上，即所谓的条件概率，这是因为如果病人在t时间时已经发生event了，那么他就不会在t到tt之间发生event了 ，因此我们采用了条件概率，即p（t=t=t）。第三步：对于p（t=t=t），t越长，那么在这个间隔内发生event的可能性越大，因此我们需要调整一下，即把它除以t，这时出现的一个重大变化是这时的p（t=t=t）/t就不再是一个probability，变化前的取值为01，而变化后取值可以根据时间刻度的不同为0到无穷。第四步：由于我们确定的是在t时间发生event的瞬间风险，而不是在t到tt间隔时间，因此我们让t越来越小，直到极限，这就是公式中

33、的lim t 0，因此最后形成了上边这个h(t)函数公式但在我们实际的临床试验中，实际的曲线不会那么平滑，可能会像上图中的那样呈step状，而且我们的临床试验也不是无限期进行下去的，因此不是每个研究病人都能观察到死亡的，因此在试验结束时，曲线不会一直下降到0。小胖说统计之二零五：肿瘤临床试验中的统计学问题（二十一）生存分析（七）为了便于大家对hazard function h(t)的理解，小胖举个例子。如果你正在驾驶一辆汽车，车速仪上显示60公里/小时，这意味着什么呢？如果你在下一个小时，还是按照现在的情况这样驾驶，即车速仪准确保持60公里/小时，那么你会行驶60公里。当然，在下一个小时内你可

34、能加速，也可能减速，甚至可能停车，车速仪上显示的60公里/小时不会告诉你你在下一个小时内实际能行驶的里程。它只是告诉你在你看车速仪的那一刻，车有多快。和上边例子中的速度类似，hazard function h(t)告诉你的是在t这个时间点发生event的瞬间风险。因此，从这个意义上来说，hazard有时会被称作rate。在解释hazard值时，你应该知道它测量的时间单位。例如，假设我在某个时间点患感冒的hazard是0.2，测量单位是月，那么就意味着如果我的风险在下一个月保持在这个值的话，预期我会患感冒0.2次；而如果我的风险是2.0测量单位是年，那么假设hazard保持不变，则在下一年预期感

35、冒2次。从上边的解释，我们可以看出可以把hazard解释为每单位时间event的数量。我们把h(t)取一下倒数，即1/h(t)，即告诉我们在h(t)不变的情况下，到出现event需要的时间。例如这一刻我死亡的hazard是0.016/年，那么预期我将还能存活1/0.01660年，当然这个估计是基于所有关于我的情况都完全保持一致的情况。实际上随着年龄的增加，这个hazard肯定会增加。同样的，上边那个例子，患感冒的hazard是0.2/月，那么估计下次患感冒会是1/0.2=5个月后。小胖说统计之二零六：肿瘤临床试验中的统计学问题（二十二）生存分析（八）与survival function从1开始

36、向0不断下降的图示不同，hazard function可以从任何地方开始，并向上向下向任何方向发展，如下图。不难看出hazard 有以下两个特点：（1）它总是大于等于0的（2）它没有上限而具体到hazard function，如上图，我们一般有以下几种情况：（1）hazard 保持不变（constant hazard）当hazard保持不变时，我们称这时的生存分布为指数分布（exponential），指数分布是生存分布中最简单、最重要的分布，其重要性类似于正态分布在其他统计领域中的应用。（2）hazard随着时间而上升当hazard随着时间而上升，我们称这时的生存分布为increasing w

37、eibull分布。举个例子，一些治疗无效的肿瘤病人可能随着时间的增加，其疾病会逐渐恶化，因此死亡的可能越来越大。（3）hazard随着时间而下降当hazard随着时间而下降，我们称这时的生存分布为descreasing weibull分布。举个例子，某生命危重的病人经过手术后慢慢恢复，手术后随着时间延长，其死亡的风险可能会降低（4）hazard随着时间先增加后下降当hazard随着时间先增加而后下降，我们称这时的生存分布为lognormal分布，比如结核病人死亡风险早期先增加，而后便下降。上面小胖主要介绍了生存分析中的两个function，即survival function s(t)和haz

38、ard function h(t)。对于生存分析来说，s(t)比较简单，能直接描述受试者的生存状况，应用比较广泛，而h(t)本身也有很多优势，如他可以用来确定某些特定的模型比如前边提及的指数分布、weibull分布、lognormal分布等，另外生存分析的模型一般也是hazard function为基础的。当然h(t)和s(t)两者之间也是可以转化的，即通过一个可以计算另一个，具体的公式，小胖就不在这里做过多解释了，在实际的分析过程中，电脑程序会帮你进行转换，我们这里需要记住的一点就是，h(t)和s(t)两者中，你只要知道一者，就可以直接得出另一者。小胖说统计之二零七：肿瘤临床试验中的统计学问题（二十三）上几篇博文，小胖主要介绍了生存分析中的两个基本术语和概念survival function s(t)和hazard function h(t)，下边我们正式进入生存分析的核心内容。一提到肿瘤试验的统计分析方法或者说一提到生存分析的方法，很多人的第一反应会出现两个名词，kaplan-meier和log-rank检验。确实这两个词是在肿瘤试验结果报告中出现频率最高的两个词。那到底什么是kaplan-meier和log-rank呢？首先我们开始从kaplan-meier讲起。kaplan-meier是临床试验中应用最为广泛的用来估