质量风险管理与药品检查课件

1、质量风险管理与药品检查1 质量风险管理 (QRM) 定义： 在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、 控制、沟通和审核的系统过程。 与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策 用以维护产品质量的过程。 质量风险管理与药品检查2 药品GMP（2010年修订） 第二章 质量管理 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采 用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、 沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评 估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、 形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 质量风

2、险管理 (QRM) 质量风险管理与药品检查3 3 药品生命周期中的风险管理 研究研究 临床前临床前 临床临床 上市上市 质量质量 ICH Q9 安全安全 有效有效 生产和销售生产和销售 GLP GCP GMP GDP/GSP 生命周期中止生命周期中止 质量风险管理与药品检查4 危害 定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、 有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。 质量风险管理与药品检查5 风险 定义： 风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。 质量风险管理与药品检查6 可能性可能性 高高 中中 低低 风险风险

3、严重性严重性 风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性 阶段阶段 1: 1: 风险要素风险要素 质量风险管理与药品检查7 阶段 2: 风险及可测性的相关性 High riskHigh risk Low detectabilityLow detectability Low riskLow risk High High detectabilitydetectability 风险风险= 可能性可能性 X R=P X S 低可测性低可测性 高风险高风险 高可测性高可测性 低风险低风险 质量风险管理与药品检查8 可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生的概率 高危害很可能发生 中 危害可能发生

4、低危害不太可能发生 极小 危害发生的可能性 极小 S 危害影响的严重程度 严 重 后果严重 非常重大的 GMP违规 可能对患者造成危害 中 等 后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良影 响 较 小 非严重后果 轻微GMP违规 对患者无不良影响 D 可测性 检测控 制等级 高 通过控制很可能检测 出危害或其影响。 中 通过控制可能检测出 危害或其影响。 低 通过控制不太可能检 测出危害或其影响。 无 无适当的检测控制手 段 质量风险管理与药品检查9 质量风险管理程序质量风险管理程序 启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序 风险评估风险评估 风险控制风险控制 质量风险管理程序的输出

5、质量风险管理程序的输出/ /结果结果 风险回顾风险回顾 风险管理工具风险管理工具 风险确认风险确认 风险分析风险分析 风险评价风险评价 风险降低风险降低 风险接受风险接受 风险事件风险事件 不可接受不可接受 风险沟通风险沟通 质量风险管理与药品检查10 风险评估-定义 进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息 进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关 风险的分析和评估。 质量风险管理与药品检查11 风险评估风险评估 风险确认风险确认 风险分析风险分析 风险评价风险评价 预估已确认危预估已确认危 害的风险害的风险 系统的利系统的利 用信息确认潜用信息确认潜 在的危害来源在的危害来

6、源 用定量或定性的方法，比用定量或定性的方法，比 较估计的风险与已知的风险较估计的风险与已知的风险 标准，以确定风险的级别。标准，以确定风险的级别。 风险评估风险评估 质量风险管理与药品检查12 风险控制风险控制 风险降低风险降低 风险接受风险接受 为降低危害发生的可能为降低危害发生的可能 性和严重性所采取的措施性和严重性所采取的措施 接受风险的决定接受风险的决定 风险控制：执行风险风险控制：执行风险 管理决定的措施管理决定的措施 风险控制风险控制 质量风险管理与药品检查13 风险沟通风险沟通 质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险管理决策者与其他相关方在风险和风险管

7、理 方面信息的共享。相关各方可在风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理 程序的任意阶段进行交流。程序的任意阶段进行交流。 风险沟通风险沟通 质量风险管理与药品检查14 风险回顾风险回顾 风险事件风险事件 回顾并监控风险管理程序的输回顾并监控风险管理程序的输 出出/ /结果。总结关于风险的新的结果。总结关于风险的新的 认知及经验。认知及经验。 风险回顾风险回顾 质量风险管理与药品检查15 l 基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、检查表、 过程映过程映 射、因果图、射、因果图、 鱼骨图）鱼骨图） l 故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)(F

8、MEA) l 故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)(FMECA) l 故障树分析故障树分析 (FTA)(FTA) l 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)(HACCP) l 危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)(HAZOP) l 初步危害分析初步危害分析 (PHA)(PHA) l 风险分级和过滤风险分级和过滤 l 其他统计支持工具其他统计支持工具 风险管理工具风险管理工具 风险管理工具风险管理工具 质量风险管理与药品检查16 16 质量风险管理工具：过程图 配料配料 终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器 包衣包衣 压片压片 包装包装

9、 整粒整粒 混合混合 过筛过筛 过筛过筛 AirAir 空气空气 ScaleScale 质量风险管理与药品检查17 17 片剂硬度因果关片剂硬度因果关 系图系图 片子片子 硬度硬度 干燥干燥磨粉磨粉 制粒制粒 起始起始 物料物料 压片压片 包衣包衣 设施设施 因素因素 操作者r 温度/湿度 重新压片 主压片 进料速度 压片速度 冲填深度n 喷雾速度 锅速度 喷枪距离 温度 雾化压力 重新干燥 温度 磨粉 时间 温度 相对湿度 气流 振荡周期过筛速度 筛规格 口径 原料 P.S. 工艺条件 LOD HPMC Methoxyl Hydroxyl P.S. 干燥失重 其它 Syloid 乳糖 包衣

10、水 黏合 温度 喷雾速度 雾化方式 压力 出料 切断速度 混合速度 终点 动力 时间 效期 工具 操作者 培训 分析分析 方法 取样 其它 料斗e 质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图） 质量风险管理与药品检查18 定性风险优先等级 风险类别风险类别 等级等级/定义定义 低低中中高高 严重性严重性 对于危害的影 响低 对于危害的影 响中等 对于危害的影响 严重 发生的可能性发生的可能性 很少发生零星发生经常发生 可发现性可发现性 明显的，容易 的发现失败原 因 在控制下有可 能发现失败的 原因 几乎不容易发现 失败的原因 质量风险管理与药品检查19 定量分

11、级RPN风险优先数量等级判定 危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高，中，低等级的风险 测量范围测量范围 1-10 RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性 1-1000 RPN范围范围 质量风险管理与药品检查20 危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可 能有对病人造成直接严重的影响 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 - 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 - 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 - 不频繁= 每班少于一次 1 -3 可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降 低风险 - 对关键区

12、域进行歇的人工检测 8 -10 - 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 - 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3 RPN:风险优先数量等级判定 质量风险管理与药品检查21 RPN:风险优先数量等级判定 RPN :计算这条分装线的每个操作 危害: 可能无法确保无菌操作 测量范围测量范围 1-10 RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性 70100100 RPN范围范围 质量风险管理与药品检查22 风险评估 确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图， 时常更新任何时候进行评估时所得的数据 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非 无

13、菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始 终为高。 风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配 不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行 风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和 红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然) 质量风险管理与药品检查23 l 三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR, RPR, 并输入并输入 RPR RPR 一栏中，一栏中， 并决定是否接受风险并决定是否接受风险 ( (不包含降不包含降 低风险低风险) ) 填写在填写在 risk accepted risk accepted 一栏中一栏中 质量风险管理与药品

14、检查24 风险评估模型基于. . ReRe f f 工艺步骤工艺步骤 / /操作单操作单 元元 危害危害 S E V 原因原因/ / 程序失程序失 败败 O C C 现行的控制现行的控制 D E T R P R 风险认风险认 可可 建议采取的行动建议采取的行动 采取措采取措 施后的施后的 等级等级 S E V O C C D E T R P R 危害性危害性 发生的可能性发生的可能性 可发现性可发现性 风险优先等级风险优先等级 质量风险管理与药品检查25 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附 件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年 3月强制执行。EU

15、GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎 盖的操作的潜在风险进行评估。 质量风险管理与药品检查26 按照工艺步骤进行风险评估按照工艺步骤进行风险评估 工艺流程图 无菌灌装无菌灌装 关键偏差或非一致性事件和相关的调查; 质量风险管理与药品检查63 怎样调查关键偏差 方法： 先看企业的程序规定 要求提供偏差的清单然后从中抽取关键偏差来进行深入检查 关注偏差调查的有效性和合理性 关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围 对那些可能已经与特定的失败或偏差有

16、关批次的进 行调查 质量风险管理与药品检查64 怎样调查关键偏差 请大家考虑： 如何面对一个 没有偏差的企业？ 质量风险管理与药品检查65 验证和确认 关注验证和确认系统（VMP） 方法：以检查设备确认为例 从中VMP选取设备来进行具体的检查 从现场检查过程中找出较关键的设备来调取 质量风险管理与药品检查66 验证和确认 重点检查生产工艺验证 举例 重点检查清洁验证 品种信息：规格、批量 共线情况：接触产品的设备和接触面积 接受标准：限度 最坏情况：生产的条件、清洗时间等 分析方法：限度、灵敏度 质量风险管理与药品检查67 质疑 “完美” 结果 取样位置: 尘埃粒子计数，取样管长度 布点以及设

17、置沉降菌、浮游菌取样点的原理 质量风险管理与药品检查68 最终灭菌的无菌产品 配料配料配料配料配料配料 D级级 相应的洁净级别相应的洁净级别 配料配料洁净灌装洁净灌装过滤过滤 目检、检验目检、检验 包装包装 灭菌灭菌配料配料 注注 射射 用用 水水 辅辅 料料 烘干烘干/ /灭菌灭菌 清洗容器（安瓿、玻清洗容器（安瓿、玻 璃瓶等）璃瓶等） 原原 料料 灌装控制灌装控制 清洁效果确认清洁效果确认 颗粒等异物检查颗粒等异物检查 无菌检查无菌检查 灭菌的验证和监灭菌的验证和监 控控 微生物负荷微生物负荷 情况情况 烘干烘干/ /灭菌（必要灭菌（必要 时）的验证和控制时）的验证和控制 灭菌前进行微生灭

18、菌前进行微生 物负荷检测物负荷检测 质量风险管理与药品检查69 非最终灭菌的无菌产品 洁净区：洁净区：D级级 洁净区：洁净区：C级级 无菌灌装房间：无菌灌装房间：B级级 关键灌装区域：关键灌装区域：A级级 目检、检验目检、检验 包装包装 去除微生物的去除微生物的 除菌过滤除菌过滤 无菌灌装无菌灌装配料配料 注注 射射 用用 水水 辅辅 料料 原原 料料 所有和产品直接所有和产品直接 接触物品的灭菌接触物品的灭菌 灭菌灭菌 清洗清洗 灭菌验证控制灭菌验证控制 颗粒等异物检颗粒等异物检 查无菌检查查无菌检查 使用前后过滤器使用前后过滤器 完整性测试完整性测试 无菌工艺验证无菌工艺验证 环境监控环境

19、监控 微生物负荷微生物负荷 情况情况 生物负荷的过程生物负荷的过程 控制控制 质量风险管理与药品检查70 PSD1PSD1 PSD5PSD5 PSD3PSD3 PSD2PSD2 PSD4PSD4 检查最终结果检查最终结果 PSD3PSD3 lQCQC l生产生产 l包装包装 l库房库房 lQAQA l环境监测环境监测 检查结果检查结果 质量风险管理与药品检查71 参考资料 PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理 PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技术报告# 28，药品化学品无菌半

20、成品工艺模拟测试 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Mana

21、gement Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4 质量风险管理与药品检查72 Failure Modes: Simple Strategies for Improving

22、 Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical

23、 Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilitie