血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂课件

1、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂1 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂2 l一、一、ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利 l二、二、Ang拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂3 l根据根据ACE活性部位的化学结构设活性部位的化学结构设 计出的计出的ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制Ang的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物

2、l合理药物设计的范例合理药物设计的范例 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂4 l关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂5 l导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌促进醛固酮的合成和分泌 重吸收重吸收Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂6 l最强的升压活性物质最强的升压活性物质 升压效力比升压效力比NA 强强4050倍倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用

3、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂7 l缓激肽扩张血管、利尿、降低血压缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜大量存在于血管内皮细胞的膜 表面表面 血液中内源性血液中内源性Ang I和缓激肽均可被和缓激肽均可被 其转化其转化 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂8 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂9 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂10 l巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸 l开博通开博通 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂11 l1-(2S) -2-甲甲基（基（3-巯巯基基-1-氧代氧代 丙丙基）基）-L-脯脯

4、氨氨酸酸 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂12 l二肽二肽 l两个手性碳两个手性碳(S，S) 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂13 l1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide，SQ 20881 ) 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 可抑制可抑制ACE 替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂14 l1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，附近有一正电荷

5、， 合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂15 l得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 l对对ACE有特异性抑制作用，但作用有特异性抑制作用，但作用 很弱很弱 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂16 l合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系 l具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是 模拟模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构 lD-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了 15-20倍倍 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂17 l推断推断 该酶有该酶有Zn2+ 用对用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧

6、基亲和力更大的基团取代羧基 l巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸 对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂18 lD-3-巯基巯基-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸 （Captopril） 活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂19 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂20 l第一个第一个口服的口服的ACE抑制剂抑制剂 l舒张外周血管舒张外周血管 l降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用 血管紧张素转化酶抑制剂

7、及血管紧张素II受体拮抗剂21 l皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧 失及蛋白尿失及蛋白尿 l与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂22 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂23 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂24 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂25 l直接作用于直接作用于Ang 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂26 l洛沙坦洛沙坦 lLosartan N N Cl OH NH NN N 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂27 l2-丁基丁基-

8、4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基） 1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5- 甲醇甲醇 N N Cl OH NH NN N 1 25 4 1 1 2 1 5 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂28 l开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗的受体拮抗 剂剂 l1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽） 对受体选择性差对受体选择性差 有部分激动作用有部分激动作用 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂29 l70s发现发现1-苄基咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物 l在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的受体 作

9、用很弱作用很弱 有较好的选择性有较好的选择性 N N Cl O- O NO2 Na+ N N Cl O- O Cl Na+ 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂30 l找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性的药物 lLosartan N N Cl O- O NO2 Na+ N N Cl OH NH NN N 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂31 l先导化合物的发现先导化合物的发现 l先导化合物的优化先导化合物的优化 N N Cl O- O NO2 Na+ N N Cl OH NH NN N 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂32 lLead d

10、iscovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug. 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂33 lLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂34 l第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂 疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似 l具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、 抗心衰、利尿作用抗心衰、利尿作用 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂35 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂36 l直接阻断直接阻断Ang分子与相应受体的分子