卵巢癌化学药物治疗新进展

1、流行病学调查 1.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:4366. 2.American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007. 流行病学调查 患者1-年，5-年及10

2、-年生存率分别为76%，45%及38% 诊断时病灶处于原位(localized stage)的患者，5-年生存率为 93%，但仅有19%患者诊断时处于此期 诊断时病灶存在区域或远处转移的患者，5-年生存率分别为 69%及30% 【2】 2.American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007. E

3、OC的诊断 EOC的诊断肿瘤标志物 3.Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas. Gene. 1999;238:375-385. EOC的诊断 候选肿瘤标志物 HE4 (WFDC2) 【4】 l检测晚期卵巢癌的敏感性 (sensitivity)与 CA125相当 l检测早期卵巢癌的特异性 (specifict

4、y) 明显高 于CA125 4.Hellstrom I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003;63:3695-3700. OC tissue EOC的治疗原则 EOC的治疗原则 手术治疗是EOC最有效的治疗手段之一 v根据其目的分为3类：诊断性手术、治疗性手术以及 姑息性手术 v根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及患者的一般 情况采取相应的手术方式 化疗是EOC重要的辅助治疗手段之一，手术联合术后

5、化疗可以使部分晚期卵巢癌患者达到完全缓解，长期 无瘤生存 化学药物治疗 Single-agent therapy Combination chemotherapy Intraperitoneal therapy Biologic agents Immunotherapy Melphalan Chlorambucil Cyclophosphamide Paclitaxel+Carboplatin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Cyclophosphamide 干扰素 细胞因子 单抗 疫苗 化学药物治疗发展史 化学药物治疗适应征 为了提高抗癌化学治疗的疗效，多采用联

6、合化疗代替过去的单药治 疗 每种肿瘤在临床的最佳方案，一般只有45种，不超过10种 联合化疗的目的：在其毒性能为机体所耐受的条件下,尽可能加强对 肿瘤细胞的杀灭，争取达到CR，有希望获得根治（高效低毒） 确定联合化疗方案的原则：是选择对某种肿瘤较敏感的几种单药组 合为联合方案，一般包括两类以上作用机制不同的药物，并要求所 用各药毒性不相重复。 还应考虑：细胞增殖周期，药物作用的生物化学原理、药动学等 化学药物治疗理想的化疗方案 化学药物治疗 联合化疗原则 l 只有当单药治疗同一肿瘤 能获得部分疗效时才可用 于联合化疗 优先考虑能使部分患者获 得完全缓解的药物 l 当同类药物中有几种药物 可以选

7、择且疗效相同时， 应遵循其毒性不与联合化 疗中其他药物的毒性叠加 的原则加以选择 l 选择药物的最佳剂量和 用法 l 联合化疗应定期实施，因 为延长周期间歇时间会降 低剂量强度，在最敏感的 正常组织（骨髓）得以恢 复的前提下，应尽可能缩 短周期间隔时间 各期EOC化疗方案 FIGOIII *GOG = Gynecologic Oncology Group 对I期(IA期和IB期)低分级，低风险的EOC患者不建议作 辅助化疗【5】 对I期高分级高风险的EOC患者, GOG建议患者接受辅 助化疗【6】 推荐早期(FIGO I-IIA)卵巢癌患者采用含卡铂(AUC*为5- 7.5)的化疗方案。若方案

8、中卡铂AUC6，须与紫杉醇联 用【7】 *AUCCalvert公式计算曲线下面积 5.Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. 6.Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Current management strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Ju

9、n;82(6):751-70. 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化疗方案 FIGOI

10、II GOG Protocol 157 Treatment SchedulesGOG Protocol 157 Treatment Schedules 3 cycles (standard) arm6 cycles arm IV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusion IV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusion plusplusplusplus IV administration of carboplatin, AUC 7.5 by infusion o

11、ver 30 min every 3 week IV administration of carboplatin, AUC 7.5 by infusion over 30 min every 3 week 4 GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗 和6疗程治疗的比较研究【8】 8.Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in earl

12、y stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24. 3 cycles V.S. 6 cycles 5-年生存率分别为： 81%和83%，P0.94 (RR=1.02, 95%CI=0.662-1.57) 5-年复发率分别为： 25.4%和20.1%，P0.18 (RR=0.761, 95%CI=0.512-1.13) 3疗程组副反应轻 P6，须与紫杉醇联用 7.du Bois A, Quin

13、n M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化疗方案 Advanced 4 GOG0182-ICON*5: 5-arm phase

14、 III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】 结论 联合使用第三种化疗药不能提高患者肿瘤无进展生存率 (progression-free surviv

15、al rate) 患者的疾病呈进展趋势 9.Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcin

16、oma abstract. J Clin Oncol. 2006;24(18S, suppl):5002. *ICON=International Collaborative Ovarian Neoplasm 腹腔化疗概况 腹腔化疗的优点： 肿瘤局部的药物浓度远远高于静脉化疗所能达到的 安全剂量范围内的药物浓度 对肿瘤的渗透和杀伤力强，同时降低了静脉化疗的 毒副作用 治疗卵巢癌的新研究方向 10.Laurie E, Thomas KO, Janice K, et al. Intraperitoneal Chemotherapy in the First- line Treatment of W

17、omen With Stage III Epithelial Ovarian Cancer A Systematic Review With Metaanalyses. Cancer. 2007;109(4):692-702 1990s至今， 腹腔化疗治 疗EOC的 文献共8篇， 其中大型随 机研究3项 研究结果提示 IP化疗将具 有良好的应 用前景 腹腔化疗 研究现状 Trials Treatments Schedule Outcomes IV armIP arm Alberts DS. et al. 【11】 (GOG 104) IV cisplatin, 100 mg/m2 IV cyc

18、lophosphamide, 600 mg/m2 IP cisplatin, 100 mg/m2 IV cyclophosphamide, 600 mg/m2 Survival of 41 vs 49 months for the IP arm Markman M. et al. 【12】 (GOG 114) IV paclitaxel,135 mg/m2 IV cisplatin, 75 mg/m2 every 3 week 6 cycles IV carboplatin, AUC 9, twice IV paclitaxel,135 mg/m2 IP cisplatin at 100 mg

19、/m2 every 3 week 6 cycles Overall survival was 52.5 vs 63.2 months for the IP arm Armstrong DK. et al. 【13】 (GOG 172) IV paclitaxel,135 mg/m2, 24h IV cisplatin, 75 mg/m2 every 3 week 6 cycles IV paclitaxel,135 mg/m2, 24h IP cisplatin, 100 mg/m2, D2 IP paclitaxel, 60 mg/m2, D8 every 3 week 6 cycles M

20、edian progression-free survival was 18.3 vs 23.8 months for the IP arm Median overall survival was 49.7 vs 65.6 months for the IP arm 11.Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide

21、for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. 12.Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standarddose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume st

22、age III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007. 腹腔化疗 研究现状 IP化疗副作用、患者依从性及患者生活质量 在Armstrong DK. et al.【13】(GOG 172)研究中，IV/IP组 化疗副作用严重。患者出现疼痛、乏力、骨髓抑制、胃 肠道及神经毒性 病人依从性较差

23、，IV/IP组中仅有42%的患者完成了6疗 程治疗。其中与IP治疗导管密切相关的因素(catheter- related complications)为患者拒绝继续接受治疗的主 要原因 IV/IP组患者在接受治疗的最初1年生活质量较IV组患者 差，1年后2组生活质量评分相当 13.Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al, Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354:34-43. 腹

24、腔化疗 研究现状 基于上述3个随机分组研究得到的良好结论，NCI在 2007年4月发表一篇Clinical Advisory： NCI issues clinical announcement for preferred method of treatment for advanced ovarian cancer. (Available at: /databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html) 文中指出： 腹腔化疗的适应征、具体化疗方案、实施细则、对其 他各期EOC的治疗效果及在其他类型卵巢肿瘤中的应 用是亟待解决的问题 巩固治疗

25、 巩固治疗对降低复发率和延长生存时间 无明显帮助，在2004年GCIG OCCC*会 议中明确提出不应将其列为临床随机对 照试验的标准治疗组 【14】“二次探查术”后腹腔内注射 32P 【15】化疗后全腹部放射治疗 【16】化疗+干细胞支持疗法 14.Varia MA, Stehman FB, Bundy BN, et al. Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma:

26、a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003;21:2849-2855. 15.Sorbe B. Consolidation treatment of advanced ovarian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13(suppl 2):192-195. 16.Cure H, Battista C, Guastalla JP, et al. Phase

27、III randomized trial of high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with advanced ovarian cancer: 5-year follow-up of GINECO/FNCLCC/SFGM-TC study abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23: 449A. Abstract 5006. *GCIG OCCC=Gynecologic Cancer Intergroup Ov

28、arian Cancer Consensus Conference 维持治疗 Markman et al.报道在一线化疗方案有效的基础上，持续使用 12个月紫杉醇化疗较仅使用3个月化疗的患者无复发生存时间 延长，总体生存时间无差异【17】 GOG 212是一正在进行的大规模随机分组试验：在一线化疗方 案有效的基础上，比较使用12疗程紫杉醇维持治疗、12疗程紫 杉醇聚氨葡糖维持治疗和随访观察组之间的疗效差别 17.Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of

29、maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2003;21:2460-2465. 新辅助化疗概况 适应征： 诊断时已失去手术机会的患者 诊断时已存在远处转移，IV期患者 新辅助化疗效果对后期是否行姑息手术具 有指导意

30、义 暂时未见大规模随机临床试验报道 新辅助化疗研究现状 现有报道指出，新辅助化疗可提高晚期EOC患者的手术 切除率，术中残留肿瘤组织6，须与紫杉醇联 用【7】 *AUCCalvert公式计算曲线下面积 5.Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. 6.Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Current mana

31、gement strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):751-70. 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化疗方案 Advanced TC方案，即泰素+卡铂是目前公认的晚期 EOC首选的一线化疗方案【7】 D1：泰素175mg/m2，静脉滴注3h D2：卡铂AUC (57.5) 21天为1个疗程 6疗程 若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final docume