化学品急性吸入毒性试验方法

1、ics 13300；11100a 80蝠雪中华人民共和国国家标准gbt 2 1 605-2008化学品急性吸入毒性试验方法test method of acute inhalation toxicity for chemicals2008-04-0 1发布 20080901实施丰瞀髁鬻瓣警糌瞥星发布中国国家标准化管理委员会及111gbt 21605-2008 刖吾本标准修改采用联合国经济合作与发展组织(oecd)化学品测试方法no403(急性吸人毒性试验方法)(19812)和no433(急性吸人毒性试验方法固定剂量法)(20022)(英文版)。本标准与oecd化学品测试方法no403和no43

2、3相比，存在以下差异：对oecd化学品测试方法no403和no433进行了编辑性修改i增加了前言部分；增加了附录部分。 本标准的附录b为规范性附录；附录a、附录c为资料性附录。 本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(sactc 251)提出并归口。 本标准负责起草单位：中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所。 本标准参加起草单位：天津市检验检疫科学技术研究院、安徽省疾病预防控制中心。本标准主要起草人：孙金秀、李朝林、吴维皑、林铮、候粉霞、李霜、张园、于智睿、李宁涛、邢卫平、王维、柳燕。gbt 21605-2008化学品急性吸入毒性试验方法1范围本标准规定了动物急性吸人毒性试验的试验目的

3、、术语和定义、试验基本原则、试验方法、试验报告 和结果解释。本标准适用于评价气体、挥发性物质或气溶胶颗粒物等化学品的急性吸人毒性作用。2术语和定义21急性吸入毒性acute inhalation toxicity实验动物短时间(24 h内)持续吸入一种可吸人性受试样品后，在短期内出现的健康损害效应。22半数致死浓度(lc50)median lethal concentration在一定时间内经呼吸道吸人受试样品后引起受试动物发生死亡概率为50的浓度，以单位体积空 气中受试样品的质量(mgm3)来表示。23剂量一反应关系dose-response relationship化学毒物的剂量与某一群体

4、中质效应发生率之间的关系。3试验目的 检测化学品对实验动物的急性吸人毒性作用和强度，为亚急(慢)性等吸人毒性试验提供剂量选择的依据。4试验基本原则 各试验组动物在一定时间内吸入不同浓度的受试样品，染毒浓度的选择可通过预试验确定。染毒后观察动物的毒性反应和死亡情况。试验期间死亡的动物要进行尸检，试验结束时仍存活的动物要处 死并进行大体解剖。5试验方法51实验动物首选健康成年小鼠(18 g22 g)或大鼠(180 g220 g)，也可选用其他敏感动物。同性别各剂量组 个体间体重相差不超过平均体重的20。试验前动物要在试验环境中至少适应3 d5 d时间。52剂量设计 根据所选方法的要求，原则上应设4

5、5个剂量组，每组动物一般为10只，雌雄各半。各剂量组间距大小以受试物毒性大小和动物死亡为宜，通常以较大组距和较少量动物进行预试。如果受试样品毒 性很低，也可采用一次限量法，即用20只动物(雌雄各半)，一般2 000 mgm3吸入4 h，如未引起动物死 亡，则不再进行多个剂量的急性吸入毒性试验。需要时也可做5 000 mgm3或更高浓度吸入4 h，或以 最大可能发生的浓度进行试验。53染毒染毒可采用静式染毒法或动式染毒法。1gbt 216052008531静式染毒法 静式染毒是将实验动物放在一定体积的密闭容器(染毒柜)内，加入一定量的受试样品，并使其挥发，造成试验需要的受试样品浓度的空气，一次吸

6、人性染毒2 h或4 h。5311染毒柜的容积以每只染毒小鼠每小时不少于3 l空气计，每只大鼠每小时不少于30 l计。5312染毒浓度的计算：染毒浓度一般应采用实际测定浓度。在染毒期间一般可测4-5次，求其平 均浓度。在无适当测试方法时。可用式(1)计算染毒浓度：c一(ndv)105 (1)式中：c染毒浓度，单位为毫克每立方米(ragm3)；。加入受试样品的量，单位为毫升(ml)； d化学品相对密度； y染毒柜容积，单位为升(l)。532动式染毒法 动式染毒是采用机械通风装置，连续不断地将含有一定浓度受试样品的空气均匀不断地送人染毒柜，空气交换量大约为12次h15次h，并排出等量的染毒气体，维持

7、相对稳定的染毒浓度(对通过染 毒柜的流动气体应不间断地进行监测，并至少记录2次)。一次吸人性染毒2 h。当受试化合物需要特 殊要求时，应用其他的气流速率。染毒时，染毒柜内应确保至少有19的氧含量和均衡分配的染毒气 体。一般情况下，为确保染毒柜内空气稳定，实验动物的体积不应超过染毒柜体积的5。且染毒柜内 应维持徽弱的负压，以防受试样品泄露污染周围环境。同时，应注意防止受试样品爆炸。5321 受试样品气化(雾化)和输入的常用方法53211气体受试样品，经流量计与空气混合成一定浓度后，直接输入染毒柜。53212易挥发液体受试样品，通过空气鼓泡或适当加热促使挥发后输入染毒柜。5321，3若受试样品现场

8、使用时采取喷雾法时。可采用喷雾器或起声雾化器使其雾化为气溶胶后输 人染毒柜。5322染毒浓度计算 染毒浓度一般应采用动物呼吸带实际测定浓度，至少每半小时一次，取其平均值。各测定浓度值应在其平均值的25以内。若无适当的测试方法，也可采用式(2)计算染毒浓度：f一口d(v1 4-vz)106(2)式中：c染毒浓度，单位为毫克每立方米(mgm3)；。气化或雾化受试样品的量，单位为毫升(ml)； d受试样品相对密度； y。输入染毒柜风量，单位为升(l)； y：染毒柜容积，单位为升(l)。54观察期限及指标5。41观察井记录染毒过程和观察期内的动物中毒和死亡情况。观察期限一般为14 d，观察指标见附 录

9、a，lc。的计算见附录b，542对死亡动物进行尸检。观察期结束后，处死存活动物并进行大体解剖，必要时，进行病理组织学检查。55试验结果评价 评价试验结果时，应将lc。与观察到的毒性效应和尸检所见相结合考虑，lcs。值是受试样品急性毒性分级和标识以及判定受试样品经呼吸道吸人后引起动物死亡可能性大小的依据。引用lcs。值时 一定要注明所用实验动物的种属、性别、染毒方式及时间长短、观察期限。评价应包括动物接触受试样2gbt 21605-2008 品与动物异常表现(包括行为和临床改变、大体损伤、体重变化、致死效应及其他毒性作用)的发生率和严重程度之间的关系。急性吸入毒性分级可按附录c相应的分级原则进行

10、。6试验报告61受试样品名称、理化性状、配制方法、所用浓度。62动式染毒设备中的气流速度。63实验动物的种属、品系和来源(注明合格证号和动物级别)。64实验动物饲养环境，包括饲料来源、室温、相对湿度、动物实验室合格证号。65所用染毒浓度和动物分组，每组所用动物性别、数量及体重范围。66计算lc；。的方法。67染毒后动物中毒表现及出现时间和恢复情况、死亡时间、大体解剖所见。68列表报告结果，计算的lcs。及其95可信区间。69结论。7结果解释 通过lcso的测定，可评价受试样品的急性吸人毒性及其毒性分级，可按附录c相应的分级原则进行，但其结果外推到人类的有效性是有限的。3gbt 21605-20

11、08附录a (资料性附录) 啮齿类动物中毒表现观察项目表啮齿类动物中毒表现见表a1。表a1 啮齿类动物中毒表现观察项目表器官系统 观察及检查项目中毒后一般表现 行为改变姿势，叫声异常，不安或呆滞动作震颤，运动失调，麻痹，惊厥，强制性动作 中枢神经系统及各种刺激的反应 易兴奋，知觉过敏或缺乏知觉躯体运动大脑及脊髓反射 减弱或消失肌肉张力 强直，迟缓 瞳孔大小 缩小或放大自主神经系统分泌 流涎，流泪鼻孔流鼻涕 呼吸性质呼吸性质和速率 徐缓，困难，渭式呼吸心血管系统 心区触诊 心动过缓，心律不齐，心跳过强或过弱 腹形 气胀或收缩，腹泻或便秘胃肠系统粪便硬度和颜色 粪便不成形，黑色或灰色阴户，乳腺膨胀

12、 生殖泌尿系统阴茎 脱垂 会阴部 污秽颜色，张力发红，皱折，松弛，皮疹 皮肤和毛皮完整性 竖毛黏膜 流黏液，充血，出血性紫绀，苍白 黏膜口腔 溃疡眼睑 上睑下垂取跟球 跟球突出或震颧 透明度 混浊直肠或皮肤温度 降低或升高 其他一般情况 姿势不正常，消瘦4gblr 21605-2008附录b (规范性附录) 化学物急性毒性试验ld。(lcs。)计算方法b1霍恩氏(horn)法 b11预试验可根据受试样品的性质和已知资料，选用下述方法；一般多根据体重采用01 gkg、10 gkg和 t0o gkg的裁量，各以z3只动物预试验。根据z4 h内死亡情况，估计ld。的可能范围，确定正式 试验的剂量。也

13、可简单地采用一个剂量，如215 mgkg，用5只动物预试验。观察24 h内动物的中毒 表现。如症状严重，估计多数动物可能死亡，即可采用低于215 mgkg的剂量系列，反之症状较轻，则 可采用高于此剂量的剂量系列。如有相应的文献资料时可不进行预试验。b12动物数 一般每组用5只。b13常用剂量系列10021510f=0，l，2，土3464因为剂量间距较10316 t=o，l，土2，士3为小，所以结果较为精确。一般试验时，可根据上 述剂量系列设计5个组，即较原来的方法在最低剂量组以下或最高剂量组以上各增设一组，这样在查表 时容易得出结果。b14正式试验将动物在动物实验室饲养观察3 d5 d，使其适

14、应环境，证明其确系健康动物后，进行随机分组。 给予受试样品后一般观察14 d，必要时延长到28 d。记录死亡数，查表(表b1)求得u)5。并记录死亡 时间及中毒表现等。b15该方法的优缺点优点是简单易行，节省动物；缺点是所得lds。的可信限范围较大，不够精确。但经多年来的实际应 用与验证，同一受试样品与寇氏法所得结果极为相近。因此对其测定的结果应认为是可信与有效的。表b1 霍恩氏法(horn)ldso值计算(剂量递增法测定ld50计算用表)组1 组2组3组4剂量l一0464剂量1一100剂量1一z 1 5 剂量21、00x10 剂量z=21510 剂量24，6410 剂量3215 剂量3464

15、 剂量3100组1组3 组2组4剂量4-464剂量4100剂量4-215ld50 95可信限l聩。95可信限 ld5。95“可信限o035zoo13729l 4，30295，z5gz6 636135004517i 126233 369 271501 794 5841080055147316 681 0125200123324 430265698 926 5701500135171 105278 369 227599 794 489129ol45147 0951227 3，162054，88 681441-1(750155】260926171 271 200369 584 43079402251

16、71 101291 369217628 794 467135gb1r 21605-2008表b1(续)组1 组2 组3 组4 剂量1=0464剂量1100 剂量1215 剂量21oo10剂量2=21510 剂量2464x10 剂量3215 剂量3464 剂量3100组1组3组2组4剂量4464 剂量4一10o 剂量421，5lds。 95“可信限 l珏。9s可信限 ldso 95可信限0235147 0862250316 186538 681 4，001350245126 0775205 271169441 584 3609500255108 0741157 233160399 501 344

17、73003351260740214 271159462 584 3439950345103 06651 75 233143378 501 3088141o35 196122314 422263676 909 5661461045162107243 348231524 750 4981131055133 105170 287226365 619 4877871125196 106360 4zz229775 909 4941671135162 0866301 348187-6 49 750 4021671145 1330737241 287159520 619 342112115511006611

18、83 237142395 511 30785112251_620818319 348176637 750 3801481235133 0658z70287 142582 619 3051251245110 0550220237 119474 511 2551021335110 0523232 237113499 511 2431082035190 100358 40821677l 880 4661662045147 0806267 316174576 681 37412420551140674192 245145413 s28 3138892125190 0839429408 1819z3 8

19、80 38919921351_47 0616350316133753 681 2861622145114 0466277245 100598 528 2161292225147 05733，76 316124810 681 2661742235114 0406318 245 0875685628 1891480044196 118326 42225370z 909 5461510054162 127205 348274442 750 5909530134196 0978392422 211844 909 4541820144162 0893292348 192-630 750 41413600

20、35 200137z91 430295626 926 6361350045171 126233 369271501 794 5841080055147 316 681o1252o。123324 430265698 926 570150013517l 105278 369227599 794 4891290145147 0951227316 205488 681 4411050l55126 09261，7l 27i200369 5844 30794022517】101z91 369217628 794 4671350235147 0862250316 186538 681 400135o2451

21、26 0775205 271 169441 584 3609500255108 0741157233 160399 501 3447300335126 0740z14 271159-46z 584 343-9950345103 0665175233 143378 501 3088141035196 122314 422263676 909 5661466gbt 21605-2008 表b1(续)组1组2组3组4剂量1一o464 剂量1100 剂量1=215 剂量21oolo剂量221510 剂量2=46410敷剂量3215剂量3464 剂量3100组1组3组2组4 剂量4464 剂量4100

22、剂量4215ld；。95可信限 l琏o95可信限 ld” 95可信限1o45162107243 348231524 750 4981131055133 105170 287226365 619 4877871125196 106360 422229775 909 4941671135162 0866301348 187649 750 4021671145133 o737z41287 159520 619 3421121155110 0661183237 142395 511 3078511225162 0818319348 176637 750 3801481235133 0658270287

23、 142582 619 305125lz45110 o550zzo237 119474 511 2551021335110 0523232237 113499 511 243lo82035 190100358 408216771 880 4661662o45147 0806267316 174576 681 3741242055114 0674192245 145413 528 3138892125190 0839429408 181923 880 3891992l351_47 0616350316133753 681 2861622145114 0466277245 100598 528 2

24、161292225147 0573376316 124810 681 2661742235114 0406318245 0875685628 1891480044196 118326 422253702 909 5461510054 162127205 348274442 750 5909530134196 0978392422 z1i844 909 4541820144162 0893292348 192630 750 414136表b2用于每组5只动物，其剂量递增公比为10“2，意即1010“2316，31610“2100， 余此类推。此剂量系列排列如下：10031610t一0，土1，士2

25、，3表b2霍恩氏法(horn)ld50值计算(剂量递增法测定ld50计算用表)组1组2组3 组4剂量lo316 剂量11oo 剂量2100x10剂量2316x10 剂量3316 剂量3100组1组3组2组4剂量4100 剂量4316ld。95可信限 ld5。95可信限0035282160495 891 5071570045224141355 708 4471120055178 562一o125282136584 89l 430-185o135224 108464 708 3421470145178 0927341 562 2931080155141 0891224 447 2827080225

26、224101497 708 319157gbt 21605-2008表b2(续)组1 组2组3组4剂量10316 剂量1=100 剂量210010。剂量2=316lo或剂量3316 剂量3100组1 组3组2组4剂量4100 剂量4=316ld。95可信限 ld5。95可信限0235178 0801395 562 253125o245141 0682293 447 216925o255112 0638197 355 2026240335141 0536-314 447 z，0199203451_12 0542232355 1717351o35274135556 866 426176104520

27、5111380 649 3511201055154 107221 487 3406981l2 5 274110682 866 34821。61135205 0806523649 2551651145154 0632375 487 2001191155115 0537248 365 1707851225205 0740570649 2341801235154 0。534444 487 169-1411245115 0408327365 1291031335115 0378353365 1201122035261 101677 825 3182142045178 0723437 562 22913

28、820551z1 0554z。65 383 1758392125261 0768887 8z5 z432812135178 0484653 562 1532072145121 0318462 383 1001462225178 0434728 562 13723022 3 5 1_210259567383 081917900442741275 88 8664031860054 205143294 649 4539310134 2740968775866 3062450144205 0843500649 2671580154154 0833285 487 z，63901oz24274 08968

29、37 866 2832650234205 0711593649 2251870244154 0604392 487 19l124o254115 0568235 365 1807420334154 0555427 487 1761350344115 04632883 651479101044261 0953715 825 3012261054178 103306 562 3279681134261 0658104 825 2083271144178 0528598 562 16718911541z1 0442332383 l 401051224261 0594115 825 1883631234

30、178 0423748 562 1342368gbt 21605-2008 表b2(续)组1 组2组3组4剂量1一o315 剂量11oo剂量2100lo剂量2=316lo 或剂量3316 剂量3100组1 组3 组2 组4 剂量4#100剂量4316ld5。95可信限 ld；。95可信限1244121 0305480383 09661521334121 0276533383 08711682o44237 0539104750 17033o2o54 1_33 04463994221411262134 237 0307183750 097058o2144133 0187949422 0592300

31、2224237 026221i 4 75008306782234133 0137130422 04334100053261 119571 825 3771810143261 0684995825 2163150153178 0723437562 2291380233261 o558122825 1763860243178 0484653562 1532070253121 0467314383 1489940333178 0434728562 1372300343121 0356412383 1131301053237 0793710750 2512241143237 0333169750 10

32、55341153133 0303587422 09581861233237 0244231750 07717301243133 0172103422 05453261333133 0148121422 0467381b2寇氏(korbor)法 b21预试验除另有要求外，一般应在预试中求得动物全死亡或90以上死亡的剂量和动物不死亡或10以下 死亡的剂量，分别作为正式试验的最高与最低剂量。b22动物数 除另有要求外，一般设510个剂量组，每组610只动物为宜。b23剂量 将由预试验得出的最高、最低剂量换算为常用对数，然后将最高、最低剂量的对数差，按所需要的组数，分为几个对数等距(或不等距)的剂量组

33、。 b24试验结果的计算与统计b241 列试验数据及其计算表 包括各组剂量(mgkg，gkg)、剂量对数(x)、动物数(n)、动物死亡数(r)、动物死亡百分比(p，以小数表示)，以及统计公式中要求的其他计算数据项目。9gbt 21605-2008b242 ld50的计算公式 根据试验条件及试验结果，可分别选用式(b1)式(b3)中的一个，求出logldso，再查其自然数，即ld。(mgkg，gkg)。 b2421按本试验设计得出的任何结果，均可用式(b1)：logld5。一1z(x，+x斗1)(p斗lp。)(b1)式中：x，与x。及p。与户。分别为相邻两组的剂量对数以及动物死亡百分比。b242

34、2按本试验设计且各组剂量对数等距时，可用式(b2)：iogld50xk一1z(a+p*1) (b2)式中：xk一一最高剂量对数，其他同式(b1)。b2423若试验条件同2422且最高，最低剂量组动物死亡百分比分别为100(全死)和o(全不死 时)，则可用简便计算式(b3)。loglds。=xkd(p一05)(b3) 式中：p 各组动物死亡百分比之和，其他同式(b2)。 b243标准误与95可信限b2431 iogld50的标准误(s)slogld50=dp。(ip。)n)“2(b4)b2432 95可信限(x)xlog(109ld5。4-196slogld5。)(b5)此法易于了解，计算简便，

35、可信限不大，结果可靠，特别是在试验前对受试样品的急性毒性程度了解 不多时，尤为适用。b3概率单位一对数图解法 b31预试验以每组23只动物找出全死和全不死的剂量。b32动物数 一般每组不少于10只，各组动物数量不一定要求相等。b33剂量及分组 一般在预试验中得到的两个剂量组之间拟出等比的六个剂量组或更多的组。此法不要求剂量组间呈等比关系，但等比可使各点距离相等，有利于作图。 b34作图计算 b341根据各剂量组动物死亡率，从表b3中查各组的概率单位。因死亡率为o和loo的概率 单位，与所试动物数有关，故需另在表b4中查找。例如：对死亡率为45的概率单位，可查表b3。先在表的左侧纵标目上找到40

36、，而后在表的上行横标目处找到5，两者交叉点处的487，即为45的概率单位。 又如：某组用10只实验动物，如果全部存活(死亡率为o)，查表b4，其概率单位为304。b342用方格纸绘散点图，横轴表示剂量的对数值(x)，纵轴为概率单位值(y)，将各组数值点在 图上。 b343按各点的分布趋势，用直尺绘出一条最适合于各点的直线，使线上方的点到线的总距离与线 下方的点到线的总距离相近，此线应尽量靠近概率单位为5的点及附近的点。1 0gbt 21605-2008b344查出求概率单位5处的剂量对数，其反对数即为ld5。 b345按式(b6)、(b7)、(b8)计算ld5。的95可信限。s一(x2一x1)

37、(y2一y1)-b 6ldso对数值的95可信限一logld。土196s。 b 8 s。一s(hz)_172 b 7式中： s。ld50的标准误； s标准差；x。、x。分别为机率单位等于4(y，)和6(y：)时相应的剂量对数值； nh(一4)及y2(一6)相应的死亡率问所用的动物数。 注：上式结果，经反对数变换后，可得ld5。的95可信限。表b3反应率一概率单位表反应率 0123456789l267295312325336 34535236036610 372377 38338739239640140540941220416 41942342642943343643944244530 4484

38、5045345645946246446747047240 47547748048248548749049349549850500 50350550851051351 551852052360525 528531 533 53653954054454755070 55255555856l 564567571 574 577 58180 584588592595 599 604 608 613 618 62390 628634641 648656665675 688705733b4最大限量试验 b41适宜条件有关资料显示毒性极小的或未显示毒性的受试样品，给予动物最大使用浓度和最大灌胃容量的受 试样

39、品时，仍不出现死亡。b42动物数 至少雌、雄备5只。b43剂量 受试样品晟大使用浓度和灌胃容量(一个剂量组)。b44方法动物购买后观察3 d5 d，给予最大使用浓度和最大灌胃容量的受试样品(一日内1次或多次给 予，一日内最多不超过3次)，连续观察14 d，动物不出现死亡，则认为受试样品对某种动物的经口急性 毒性剂量大于某一数值。gbt 21605-2008表b4相当于反应率0及100的概率单位反应率反应率 每组动物数 每组动物数0 100 0 1002385 61512 2977033 362638 13 2937074 347653 14 2907105336 66415 287713632

40、767316 2857157 32068017 3827188 31368718 2807209309691 19 27872210 30469620 27672411 300 700b5上一下增减剂量法(udp)up-and-down procedureb51概念udp是所需实验动物数量最少的急性毒性试验方法。此方法适用于1 d或2 d内引起动物死亡的 受试样品。5 d以上引起动物死亡的受试样品不适用此方法。因严重的刺激性和腐蚀性引起明显疼痛 的受试样品剂量不需进行该试验。濒死的、有极其痛苦症状的动物要被处死，对试验结果的解释时，这 些动物要与试验中死亡的动物同样被考虑进去。b52试验方法b

41、521 udp最大限量试验按5 000 mgkg剂量给一只动物染毒，如动物死亡，用后述的主试验测ld；。如动物存活，增加两 只动物继续染毒。如两只动物均存活，ld；。高于限度剂量且试验终止(观察14 d不进一步染毒)。如果一只或两只动物死亡，则另增加两只动物染毒，一次一只。如果试验中一只动物出现未预料到 的延迟死亡，而其他动物存活，恰当的方法是停止染毒并观察所有动物在观察期中是否仍会出现死亡。 结果评价如下(0一存活，x一死亡，u-不必)：当3只或以上的动物死亡时，ld5。小于5 000 mgkg：oxoxx ooxxx oxxox oxxx当3只或3只以上动物存活时，ld；。大于5 000

42、mgkg：ooo oxox0oxoo ooxx0 ooxo oxx0012gbt 21605-2008b522主试验 b5221试验方法单个动物通常在48 h时间间隔被连续染毒。然而，两次染毒的时间间隔是由毒性作用的时间、耐 受时间和毒性反应的严重性来决定。直到已染毒的动物确信存活，才能对动物进行下一剂量染毒。时 间间隔可适当调整。第一只动物的染毒剂量应在预计的lds。之下。如此动物存活，第二只动物接受更高一级剂量。如 果第一只动物死亡或出现濒死，第二只动物接受更低一级剂量。通常选择的剂量递增系数为32(32 为估计的剂量一反应曲线斜率等于2的倒数i2的反对数)，此系数在整个试验过程中是固定不变的。 没有受试样品剂量一反应曲线斜率的信息时，使用32为剂量递增系数。使用32为剂量递增系数时， 剂量序列为175，55，175，55，175，550，1 750，5 000。如果没有受试样品致死性资料时，起始染毒剂 量为175 mgkg。如果动物对受试样品的剂量一反应曲线斜率小于2，在开始试验前，剂量递增系数应增 加一个等级；反之应降低一个等级。(表b5为起始剂量为0175 mgkg、斜率从18的递增剂量表)。 染毒继续与否取决于所有动物固定时间间隔(48 h)的结果。当下列终止标准中一个首