药物的水解类型及其影响因素

1、药物的水解类型及其影响因素药物的水解类型及其影响因素【文章摘要】研究药物的化学稳定性是十分必要的，首先从病人安全用 药来看，这是十分重要的。当前制药工业的趋势是倾向于生产高度专 一性、化学结构较复杂及强效的药物。因而在药品贮存的全部过程中, 病人接受一种剂量均一的药物是很重要的。此外，尽管一种药物在应 用方而己经证明是安全的，但其分解产物未必如此。因此，应尽量减 少药物的分解。在制备注射剂时，这一点更加重要，因为质量差的注 射剂比其他剂型对人来说具有更大的危险性。药物的不稳定性即药物 的变质反应有水解及其他酰基转换反应、自动氧化、异构化、聚合及 脱竣等反应，其中，水解和氧化是药物变质的主要原因

2、。有机药物的 水解性是其重要的化学性质之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、 质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。对药物的水 解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、使用和质量 等方而服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证药物质量和 疗效。酸、碱性有机药物的盐类和某种化学药物都具有水解性。【关键词】药物水解 水解类型 影响水解水解是一类常见的和重要的药物变质反应，范围广泛，包括：盐 的水解、酯的水解、酰胺的水解和其他一些药物的水解。药物具有易 水解的结构，但必须在适当条件下方能变现，研究影响药物水解的条 件，以便加速、减缓或防止其水解。影响药物水解的因素较多，主要

3、 有水分、温度、酸碱性、浓度、介质等。1. 盐的水解盐类的水解反应之所以发生，就是由于溶液中的盐的离子与水所 电离出的H+及0H-生成弱电解质的结果1。温度对盐类水解的影响与对它化学平衡影响一样2,加入酸或碱只 能加快或抑制盐的水解，不能改变水解平衡常数，极化作用是影响盐 类水解的主要因素。例如盐酸地巴哇在水溶液中受热可析出地巴哇碱 沉淀，苯妥英钠遇水加热即产生白色沉淀3。2. 酯的水解含有酯键药物水溶液，在H或0H或广义酸碱的催化下水解反应 加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基 被极化，亲核性试剂OPT易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂, 生成醇和酸，酸与0戌反应

4、，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类 药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。盐酸普鲁卡因的水解4-5可作为这类药物的代表，水解生成对 氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。属于这 类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢浪 酸后马托品等。竣苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即 提示有水解可能。内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱 6,华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。3. 酰胺的水解酰胺在一定条件下，可水解成竣酸和氨基化合物。青霉素分子由 氢化唾哇环与-内酰胺环并和而成，二者构成青

5、霉素分子的母核， 在母核上分别连有竣基和酰氨基侧链7。在酸、碱条件下青霉素会 水解8。酶促反应的快慢也影响内酰胺的水解，pH、温度、底物浓 度对酶促反应速度有影响，也就是影响内酰胺的水解9,例如碳青 霉烯类抗生素作为抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型B -内酰胺抗 生素10。4. 其他药物的水解奥沙利( oxaliplatin)的化学名为(反式TR, 2R-二氨环己 烷)乙二酸合柱1( II),是以反式-1R, 2R-二胺环己烷(DACH)为载 体，乙二酸根(草酸根)为解离基团的钳(II)配合物11。奥沙利 钳因含有乙二酸弱酸根和中心钳原子，在水中极易发生水解和氧化反 应，生成无活性的产物，若水

6、中有氯等亲核试剂则影响更大12。综 合3种水解机制可知，奥沙利钳水溶液是个复杂的系统，当草酸进行 一级、二级水解后，暴露的中心钳原子会成为溶液中阴离子结合的对 象。阴离子种类及浓度不同，所产生的中间产物或终产物亦不同。据 此研究者将改善药物水解的方法归纳为以下的3类：调节溶液的pH 值；形成新的奥沙利钳络合物，降低水分子的反应活性13。但所选 择的添加物的功能又不是单一的.加入碳水化合物也能螯合药物制 备过程入的重金属离子。需要注意的是，奥沙利钳水溶液是个复杂的 系统，阴离子加入及pH值调节会影响系统内的平衡。因此添加剂的 含量应是微量的，若加入量过多，则会造成水解平衡逆向反应增加， 同样破坏

7、药物的结构。故最适宜的浓度是能够将药物水解平衡所产生 的DACH部分保护起来，而不再促进其水解14。药物的水解，只有水的存在才能发生。因此，对易水解的药物必 须适当控制水的含量，有的药物需制成固体制剂，以防止水解15。 有的易水解的固体药物制剂，在湿空气中放置、表而吸附水蒸汽后也 能使其水解。在以水为溶剂进行提取和精制药物时，也要注意水解的 可能性，可选用部分或全部有机溶剂代替水，以避免水解的可能性。 有机药物的水解性是其重要的化学性质之一，在药物的生产、调配、 使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。 对药物的水解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、 使用和

8、质量等方而服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证 药物质量和疗效。参考文献1周春生等。关于盐类水解问题的探讨J。商洛师范专科学校学 报，2003, 17 (4) : 37-38.2卬永嘉等。物理化学简明教程(第三版)M。高等教育岀版社, 2001, 313-316.3冯淑华，张彦文等。药物结构与制剂M。天津医科大学，2001, 12-13.4曾利，张傅山，张静宇，等.儿童下呼吸道感染病原菌分布及耐 药状况J.实用儿科临床杂志,2009, 24( 16) : 1258-1259.5 冯锁民，鲁会侠，罗宇，等。不同制备方法对盐酸普鲁卡因注射 液稳定性的影响Jo儿科药学杂志，2010, 16

9、(3) : 44-46.6Lin FIR, Sun g K C. Carbopol/ pluroni c phase chan ge solut ions f or ophthalmic dru g delivery J . J Cont Rel, 2000, 69( 3) : 379.7 Ronald Bentley. Journal of Chemical Education, 2004,81( 10):1462- 14708 李口鹏口李广洲。青霉素结构的探究口 J。化学教育，2007, 7： 1-4.9 冯吉利 杨霞 闫小艳，等。ImiS的表达、纯化及催化3类B- 内酰胺类抗生素水解的动

10、力学研究J。中国抗生素杂志，2011, 36(3) : 197-216.10 Bush K, Jacoby G A. Updated functional classification ofbeta-lactamases J. Antimicrob Agents Chemother,2010, 54(3) : 969-76.11 KIDANI Y, NOJI M, TASHIRO T. Antitumor activity of platinum(II) complexes of 1, 2-diamino-cyclohexane isomersJGann, 1980, 71( 5) : 637-643.12 ALBERTO M E, LUCAS M F, PAVELKA M, et al. The degradation pathways in chloride medium of the t hird genera tion anti cancer drug oxaliplatin j . J Phys Chem B, 2008, 112 ( 35): 10765-10768.13 曾春颖，陆萧筠，梅兴国。奥沙利钳溶液的水解氧化机制及稳 定性研究进展J。中国药学杂志，2013,