精神药理基础-精华版

1、辽宁省精神卫生中心辽宁省精神卫生中心 贺连生贺连生 精神药理基础 1 主要内容主要内容 中枢神经系统神经生化基础中枢神经系统神经生化基础 中枢神经递质和受体中枢神经递质和受体 抗精神病药作用机制抗精神病药作用机制 抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制 2 3 4 5 6 7 8 多巴胺受体部分激动的原理多巴胺受体部分激动的原理 部分激动剂部分激动剂 (阿立哌唑阿立哌唑) 受体完全激活受体完全激活 无受体活性无受体活性 部分受体活性部分受体活性 9 10 11 12 13 14 15 16 蛋白磷酸化蛋白磷酸化 17 蛋白磷酸化蛋白磷酸化 18 核内第三信使核内第三信使 19 20 21 多巴胺多巴

2、胺 五羟色胺五羟色胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 胆碱能受体胆碱能受体 组胺受体组胺受体 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 抑郁情绪抑郁情绪 焦虑焦虑 惊恐发作惊恐发作 恐怖症恐怖症 强迫症强迫症 对食物的渴求或贪食症对食物的渴求或贪食症 42 精神系统精神系统 - -精神迟钝，焦虑失眠精神迟钝，焦虑失眠 神经系统神经系统 - -锥体外系反应锥体外系反应肌阵挛，头痛肌阵挛，头痛 躯体躯体 - -心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐 生殖系统生

3、殖系统 - -性功能障碍性功能障碍 43 44 nene的代谢的代谢 45 46 nene功能不足的症状表现功能不足的症状表现 难以将注意力集中在目标行为上难以将注意力集中在目标行为上 工作记忆障碍工作记忆障碍 信息加工过程缓慢信息加工过程缓慢 抑郁的情感抑郁的情感 注意障碍注意障碍 精神运动迟滞精神运动迟滞 疲乏疲乏 47 焦虑失眠焦虑失眠 -ne-ne 激动激动网状上行系统网状上行系统警醒警醒白天焦虑白天焦虑 晚上失眠晚上失眠 恶化阳性症状，改善阴性症状恶化阳性症状，改善阴性症状 -ne-ne 激动激动 边缘系统边缘系统d2d2 阳性症状阳性症状 -ne-ne 激动激动 改善认知改善认知

4、激动激动 情感活跃（长期服心情感活跃（长期服心 得安易抑郁）得安易抑郁） 导致癫痫导致癫痫 心血管副作用心血管副作用 - -心率加快，血压升高心率加快，血压升高 48 经经dada调节的大脑功能调节的大脑功能 情绪情绪 认知认知 运动功能运动功能 动机动机 驱动力驱动力 攻击性攻击性 愉快感愉快感 kaplan hi, sadock bj. in: synopsis of psychiatry: behavioral sciences, clinical psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3. hardman jg, et al. in: goodman 278:4

5、2-49. 5-ht5-ht和和nene在在cnscns中的作用中的作用 经经5-ht5-ht和和nene调节的各种脑功能调节的各种脑功能 dorsal raph nuclei caudal raph nuclei locus ceruleus lateral tegmental ne cell system 50 三个主要单胺递质的相关表现 欣 快 高 兴 焦虑 易激怒 冲 动 警 觉 动 机 精 力 食欲 性欲 攻击性 心境 情绪 认知功能 51 52 1 1、精神和内分泌效应、精神和内分泌效应 镇静效应镇静效应 - -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断网状上行系统网状上行系统镇静抗焦虑镇静抗焦虑 效应

6、效应 抗阳性症状抗阳性症状 - -药物药物 阻断阻断 边缘系统边缘系统d2d2 抗阳性症抗阳性症 状状 色素沉着色素沉着 - -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断增加黑色素增加黑色素 分泌分泌皮肤、眼、内脏色素沉着皮肤、眼、内脏色素沉着 53 2 2、对血管平滑肌效应、对血管平滑肌效应 l 鼻塞鼻塞 - -利醅酮利醅酮阻断阻断扩张血管平滑肌扩张血管平滑肌鼻粘膜充鼻粘膜充 血血 直立性低血压直立性低血压 - -药物药物 阻断阻断 舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌低血压低血压 阴茎勃起阴茎勃起 - -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断 舒张阴茎海绵体小梁平滑舒张阴茎海绵体小梁平滑 肌肌引起海绵体充血引起海绵体充血偶致阴茎异常勃起

7、偶致阴茎异常勃起 踝部水肿踝部水肿 - -药物药物 阻断阻断 踝部血管扩张踝部血管扩张血浆外渗血浆外渗 54 3 3、非血管平滑肌效应、非血管平滑肌效应 降低心肌收缩力降低心肌收缩力 - -奋乃静安全奋乃静安全 加快肠蠕动加快肠蠕动 延迟射精延迟射精 - -阿米替林阿米替林阻断阻断输精管蠕动能力下降输精管蠕动能力下降至至 尿尿 道球部时间延长道球部时间延长射精延迟射精延迟 尿失禁尿失禁 - -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断松弛膀胱内括约肌松弛膀胱内括约肌尿失禁尿失禁 55 56 57 58 59 1 1、精神系统、精神系统 损害认知损害认知 - -阿咪替林阿咪替林 抗抗achach在海马在海马achac

8、h 记忆下降记忆下降 镇静和谵妄镇静和谵妄 （器质性和酒中毒注射氟哌啶醇时不用海俄辛）（器质性和酒中毒注射氟哌啶醇时不用海俄辛） 抗抑郁抗抑郁 2 2、神经内分泌系统、神经内分泌系统 缓解缓解epseps 加重迟发性运动障碍加重迟发性运动障碍 升高血糖升高血糖 - -抗抗achach 抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌 60 3 3、五官系统、五官系统 视力模糊视力模糊 - -阿咪替林阿咪替林 抗抗achach睫状肌麻痹睫状肌麻痹悬韧带拉悬韧带拉 紧紧晶状晶状 体变平体变平远视眼远视眼看近物模糊看近物模糊 恶化闭角型青光眼恶化闭角型青光眼 鼻塞鼻塞 - -抗抗achach 外周小血管扩张外周小血管扩

9、张鼻塞鼻塞 61 4 4、心血管系统心血管系统 窦性心动过速窦性心动过速 - - 抗抗achach 窦房结脱抑制窦房结脱抑制窦性心动过速窦性心动过速 5 5、消化系统、消化系统 口干、口臭口干、口臭 - - 抗抗achach 唾液分泌唾液分泌 口干口干口腔细菌繁殖口腔细菌繁殖口口 臭臭 胃肠蠕动减少，麻痹性肠梗阻胃肠蠕动减少，麻痹性肠梗阻 62 6 6、泌尿生殖系统、泌尿生殖系统 损害尿储留损害尿储留 - -阿咪替林阿咪替林 抗抗achach膀胱逼尿肌麻痹、尿道膀胱逼尿肌麻痹、尿道 括约肌收缩括约肌收缩轻者排尿困难轻者排尿困难重者尿储留重者尿储留 阳痿阳痿 - -阿咪替林阿咪替林 脊髓神经抗脊

10、髓神经抗achachnene激动激动 血管收缩血管收缩阴茎海绵体含血量阴茎海绵体含血量 勃起困难勃起困难 63 64 多吃多睡，体重增加多吃多睡，体重增加 - -多吃多吃 以抑制厌食以抑制厌食 - -多睡多睡改善失眠、抗焦虑、损害认知、精神改善失眠、抗焦虑、损害认知、精神 运动性阻滞运动性阻滞 降低癫痫阈值，致癫痫降低癫痫阈值，致癫痫 改善改善epseps（异丙嗪）（异丙嗪） 65 66 67 68 69 70 gabagabaa a受体受体 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 利培酮利培酮5-ht5-ht2a 2a-d -d2 2受体阻断作用受

11、体阻断作用(sda)(sda) 阻滞前额叶皮质阻滞前额叶皮质5-ht5-ht2a 2a可以 可以 增加增加dada释放，改善阴性症状释放，改善阴性症状 阻滞基底节阻滞基底节5-ht5-ht2a 2a可以增加 可以增加 dada释放，减少释放，减少epseps 中脑边缘中脑边缘dada通路缺乏通路缺乏5-ht5-ht投投 射，射，sdasda不抵消该部位的不抵消该部位的dada 受体阻滞受体阻滞 85 86 87 基线校正基线校正. data on file, pfizer inc. 40 30 20 10 0 -10 氟哌啶醇氟哌啶醇 齐拉西酮齐拉西酮 奎硫平奎硫平 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平

12、 硫利达嗪硫利达嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30) (95% ci) 平均平均qtc 间期的间期的 变化变化 (ms) 平均变化平均变化 95% ci 在没有代谢抑制剂并且达稳态的在没有代谢抑制剂并且达稳态的cmax时时 88 正常与延长的正常与延长的qtcqtc标准标准 单位：毫秒（单位：毫秒（msms） 89 抗精神病药与抗精神病药与qt/qt/qtcqtc 间期延长间期延长 qt/qt/qtcqtc间期延长是可

13、能危及生命的副作用间期延长是可能危及生命的副作用 异常标准为异常标准为 qt/qt/qtcqtc间期延长达到男间期延长达到男450450毫秒、女毫秒、女470470毫秒毫秒 qt/qt/qtcqtc间期延长在原基础上增加间期延长在原基础上增加6060毫秒毫秒 是否严重是否严重qt/qt/qtcqtc间期延长是新药准入的关卡间期延长是新药准入的关卡 精神科医生需养成关注精神科医生需养成关注qt/qt/qtcqtc间期的临床习惯间期的临床习惯 90 d d2 25-ht5-ht1a 1a d d2 2 91 d d2 2 d d3 3 d d2 2 d d3 3 d d2 2 d d3 3 qt/

14、qt/qtcqtc间期（仅次于齐拉间期（仅次于齐拉 西酮）西酮） 92 93 抗抑郁作用的 神经生物学基础 94 95 抑郁及其亚型的抑郁及其亚型的结构和功能模型结构和功能模型 malhi gs. acta psychiatr scand. 2005, 111(2)：94-105 96 药物对药物对5-5-htht和和nene的选择性的选择性 双重作用的药双重作用的药 选择选择ne的药的药选择选择5-ht的药的药 0.0010.1101000 地昔帕明地昔帕明 米帕明米帕明 阿米替林阿米替林 度洛西汀度洛西汀 文拉法辛文拉法辛 氟西汀氟西汀 帕罗西汀帕罗西汀 舍曲林舍曲林 瑞波西汀瑞波西汀 西

15、酞普兰西酞普兰 米那普仑米那普仑 氯米帕明氯米帕明 97 抑郁的单胺受体上调假说抑郁的单胺受体上调假说 抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上 调调 ( (受体数目增多、敏感性增强受体数目增多、敏感性增强) ) 的结果的结果 抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的 延迟延迟 98 5-ht5-ht缺乏，突触前后受体上调形成抑郁缺乏，突触前后受体上调形成抑郁 5-ht5-ht再摄取抑制，首先只增加胞体部位再摄取抑制，首先只增加胞体部位5-ht5-ht 增加的增加的5-ht5-ht引起胞体引

16、起胞体5-ht5-ht1a 1a自身受体下调 自身受体下调 自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢5-5- htht释放增加释放增加 突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后）突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后） 抗抑郁药的受体下调作用抗抑郁药的受体下调作用 (ssri的作用机制) 99 抗抗抑郁与抑郁与抗精神病药受体机制的区别抗精神病药受体机制的区别 抗抑郁药抗抑郁药 通过提高内源性单胺如通过提高内源性单胺如 5-ht5-ht、nene、dada作用于相作用于相 应受体起作用应受体起作用 2 2个关键受体是个关键受体是5-ht1a5-ht1a和和 2

17、2受体受体 抗精神病药抗精神病药 通过阻断相应受体起作通过阻断相应受体起作 用用 2 2个关键受体是个关键受体是d2d2和和5-5- ht2aht2a 100 抑郁神经机制小结抑郁神经机制小结 “三个三个”假说假说 单胺神经递质（单胺神经递质（5ht5ht、nene和和dada）的缺乏）的缺乏 单胺递质缺乏引起相应受体上调单胺递质缺乏引起相应受体上调 神经可塑性：神经再生受损，海马体积减少神经可塑性：神经再生受损，海马体积减少 抗抑郁药的机制及应用 101 102 tca 5 tca 5 种药理作用种药理作用 103 ssrissri治疗的神经解剖基础治疗的神经解剖基础 ssrissri主要作

18、用于中缝核主要作用于中缝核 ( (所有所有5-ht5-ht投射的指挥中心投射的指挥中心) ) 通过对胞体通过对胞体5-ht5-ht1a 1a自身受体的下调作用，增强所有投射 自身受体的下调作用，增强所有投射 部位部位5-ht5-ht功能功能 前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关 基底节投射与抗强迫作用有关基底节投射与抗强迫作用有关 海马投射与抗惊恐作用有关海马投射与抗惊恐作用有关 下丘脑投射与抗贪食作用有关下丘脑投射与抗贪食作用有关 104 ssrissri副作用的神经解剖基础副作用的神经解剖基础 基底节投射与静坐不能和激越有关基底节投射与静坐不能和激越有关 边缘叶（海

19、马）投射与焦虑和惊恐有关边缘叶（海马）投射与焦虑和惊恐有关 脑干睡眠中枢投射与失眠有关脑干睡眠中枢投射与失眠有关 脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关 脊髓投射与性功能阻碍有关脊髓投射与性功能阻碍有关 外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关 105 5-ht5-ht的投射的投射 106 ssrissri的副作用的副作用 5ht25ht2 激越激越 静坐不能静坐不能 焦虑焦虑 惊恐发作惊恐发作 失眠失眠 性功能障碍性功能障碍 5ht35ht3 恶心恶心 胃肠疼痛胃肠疼痛 腹泻腹泻 头痛头痛 107 ssrissri所致性功能障碍的处理所致性功能障碍的

20、处理 换用抗抑郁药：曲唑酮、米氮换用抗抑郁药：曲唑酮、米氮平平 加用加用5ht5ht能药：赛庚啶、曲唑酮或丁螺环酮能药：赛庚啶、曲唑酮或丁螺环酮 加用加用 da da 能药：金刚烷胺、溴隐亭、哌醋甲能药：金刚烷胺、溴隐亭、哌醋甲 酯、酯、d-d-芬氟芬氟 拉明拉明 108 氟西汀的临床特点氟西汀的临床特点 抑制抑制cyp2d6cyp2d6 非典型抗抑郁作用非典型抗抑郁作用 性功能障碍和激越性失眠患者避免使用性功能障碍和激越性失眠患者避免使用 能较好耐受惊恐合并治疗能较好耐受惊恐合并治疗 半衰期长，活性代谢产物半衰期更长半衰期长，活性代谢产物半衰期更长 阻断前膜阻断前膜5ht2a5ht2a（直接

21、作用）和（直接作用）和5ht2c 5ht2c （间接作用），（间接作用）， 间接增加间接增加nene和和dada能，治疗低动力症状能，治疗低动力症状 109 帕罗西汀的临床特点帕罗西汀的临床特点 抑制抑制cyp2d6cyp2d6 抑制自身代谢，剂量不呈线性关系抑制自身代谢，剂量不呈线性关系 有轻度抗胆碱副作用有轻度抗胆碱副作用 停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力 障碍、不安、胃肠症状、头晕障碍、不安、胃肠症状、头晕 惊恐治疗的耐受性好惊恐治疗的耐受性好 对焦虑抑郁混合状态有效对焦虑抑郁混合状态有效 睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用睡眠

22、过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用 110 舍曲林的临床特点舍曲林的临床特点 cyp2d6cyp2d6弱抑制剂弱抑制剂 腹泻较多见腹泻较多见 对惊恐患者常激活和致惊恐作用对惊恐患者常激活和致惊恐作用 对对dada具有一定选择性具有一定选择性 具有可能对女性效果好，适用于学生具有可能对女性效果好，适用于学生 多种多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免 使用使用 111 氟伏沙明的临床特点氟伏沙明的临床特点 抑制抑制cyp1a2cyp1a2 对强迫及焦虑抑郁混合状态有效对强迫及焦虑抑郁混合状态有效 性功能障碍的发生率较其他性功能障碍的发生率较其

23、他ssrissri低低 阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量 有撤药反应和胃肠症状有撤药反应和胃肠症状 对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避 免使用免使用 112 其他递质机制的抗抑郁药其他递质机制的抗抑郁药 文拉法辛：文拉法辛：5-ht5-ht和和nene再摄取抑制剂再摄取抑制剂（snrissnris） 曲唑酮：曲唑酮： 5-ht5-ht阻滞和再摄取抑制剂阻滞和再摄取抑制剂（sarissaris） 米氮平：米氮平：nene和特异性和特异性5-ht5-ht阻滞剂阻滞剂（nassanassa） 安非他酮：安非

24、他酮： nene和和dada再摄取抑制剂再摄取抑制剂（ndrisndris） 113 文拉法辛：药理作用文拉法辛：药理作用 剂量剂量依赖性单胺药理学特征依赖性单胺药理学特征 低剂量仅有低剂量仅有5ht5ht再摄取阻滞再摄取阻滞 中至高剂量有中至高剂量有5ht5ht和和nene再摄取阻滞再摄取阻滞 非常高的剂量有非常高的剂量有 3 3 种单胺再摄取阻滞：种单胺再摄取阻滞：dada以及以及5ht5ht 和和nene 114 nene的投射的投射 stahl s m, essential psychopharmacology (2000) 115 nrinri药理作用的神经解剖基础药理作用的神经解剖

25、基础 前额叶皮质投射的前额叶皮质投射的 1受体与抑郁有关受体与抑郁有关 前额叶皮质投射的前额叶皮质投射的 2受体与注意有关受体与注意有关 边缘叶投射与精力、激越和情绪有关边缘叶投射与精力、激越和情绪有关 小脑投射与震颤有关小脑投射与震颤有关 脊髓束投射与体位性低血压有关脊髓束投射与体位性低血压有关 外周心脏的心动过速，膀胱的尿潴留外周心脏的心动过速，膀胱的尿潴留 116 文拉法辛：临床特点文拉法辛：临床特点 选择剂量就选择了你所想的药物选择剂量就选择了你所想的药物 低剂量时不优于低剂量时不优于ssrissri 起效时间可能比其他抗抑郁药更快起效时间可能比其他抗抑郁药更快 中至高剂量可能对抵抗中

26、至高剂量可能对抵抗ssrissri的病例有用的病例有用 可见撤药反应可见撤药反应( (胃肠反应、头晕、出汗等胃肠反应、头晕、出汗等) ) 药物相互作用可能性低（除药物相互作用可能性低（除maoimaoi外外） 临界性及不稳定性高血压慎用临界性及不稳定性高血压慎用 117 曲唑酮：治疗作用曲唑酮：治疗作用 伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁 ssrissri所致性功能障碍所致性功能障碍 不能耐受不能耐受ssrissri者者 失去疗效的既往失去疗效的既往ssrissri有效者有效者 顽固性失眠或不愿使用顽固性失眠或不愿使用bzbz的失眠的失眠 118 米氮平：米氮平： 2 2阻滞剂阻滞剂 nene和特异性和特异性5-ht5-ht阻滞剂（阻滞剂（nassanassa） na cell body 5-ht cell body pres