青蒿素的工业生产流程

1、青蒿素的工业生产流程吉财 91青蒿是我国的传统中药，民间用于消暑、退热、治感冒等，青蒿还具 有抗疟、抗血吸虫、抗病毒与增强机体免疫等作用。在我国数百名科 学工作者的协作中，从青蒿中提取了它的抗疟有效成分，一种新型倍 半萜内酯，后命名为青蒿素，青蒿素为无色针状结晶，分子式为 C15H22O5其结构式如图1图丄青薑素的绪构式，熔点为156-157 C ,易溶于氯仿、丙 酮、乙酸乙酯和苯，可溶 于乙醇、乙 醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。 因其具有特殊的过氧基团，对热不稳定, 易受湿、热和还原性物质的影响而分解1。国内外大量的理化试验、药理研 究和临床应用表明青蒿素是抗疟的有效成分， 认为青蒿素的

2、发现是抗 疟研究史上的重大突破，并成为世界卫生组织推荐的抗疟药品， 特别 是对脑型疟疾和抗氯喹性疟疾有很好疗效2。近年来青蒿素的抗疟 活性在世界范围内被广泛关注，在疟疾流行地区青蒿素的需求量增加。 此后又发展了一系列现已作为正式抗疟药物的青蒿素的衍生物，此时我国研制的青蒿素类抗疟药物以高效、安全、对抗药性疟疾有特效而 风靡全球，1995年蒿甲醚被 WTC列入国际药典，这是我国第一个被 国际公认的独创新药。青蒿素的化学结构十分独特，自上市至今20多年，尚未发生抗药性的病例。1 仪器、试剂与材料50ml 圆底烧瓶、回流冷凝管、 721 型分光光度计 （上海分析仪器厂 ）、 分析天平（上海精科天平厂

3、） 、微量移液管（上海求精玻璃仪器厂） 、 电热恒温水浴锅、恒温烘箱、干燥器、柱层析、硅胶薄层板（由青岛 海洋化工厂生产，薄层层析板用硅胶 G加CM C-NO制备而成。显色 剂为 2%香草醛 - 浓硫酸（1：1）混合液。喷雾后，电吹风加热显色） 等。 乙醚、乙醇、氢氧化钠、乙酸乙酯、异丙醇、石油醚均为分析 纯。 青蒿的原材料及其标准样由海裕药业提供。2 方法与步骤提取称取100g青蒿叶粉（过30目筛），加入8倍石油醚（800毫升，沸程 6090C）,水浴55C搅拌回流提取5小时，第二次提取加入6倍石 油醚（600毫升，沸程60 90C）,水浴55C搅拌回流提取3小时, 第三次提取加入4倍石油醚

4、（400毫升，沸程60 90C）,水浴55C 搅拌回流提取 2 小时，得滤液一、二、三，分装，渣子回收尽石油醚 重复使用。柱层析装柱2 倍原料硅胶（ 200 克 100200 目），干法装柱：打开层析柱的下端 阀门，在柱的上端入一漏斗， 硅胶经漏斗成一细流慢慢均匀地加入柱 中，中间不能间断，装好后，柱上端放一层脱脂棉，压紧，填实，用 石油醚走通即可上药。上药将提取滤液按先后次序加入柱中（先加第一次提取滤液） ，完后用200ml石油醚洗涤。洗脱洗脱液为石油醚 - 异丙醇（体积比 95：5）混合液。分段（每 100 毫升为一段）收集，薄层检测（展开剂为石油醚 - 乙醚=6：4），收集 合格段。浓缩

5、先常压浓缩（温度小于70C ）青蒿素段层析液，然后减压再浓缩至 有晶体析出为止，静置 12 小时，过滤得粗晶和母液。母液再减压浓 缩再结晶，合并两次粗晶，剩下母液可与下批一起再上柱。重结晶将结晶用90临醇60毫升加热（温度小于70C）溶解，趁热真空抽 滤，滤液静置 12 小时结晶，过滤，母液再减压浓缩再结晶过滤，合 并晶体，60C真空烘干得产品克，收率 %定性定量测定定性测定： 硅胶薄层检测法 吸取一定量样品青蒿素溶液，点样于 以硅胶G制作的薄板上，在距薄层一端厘米平行线上点7个样品点，间隔 9 毫米，其中 2、6位上点对照样品溶液，采用石油醚（沸程 60 90C）:乙醚=6: 4作展开剂，再

6、挥去溶剂，喷以显色剂 2%香草醛一浓硫酸，在 80C箱中烘半小时取出，结果青蒿素的色点由黄变绿再变为海蓝色。同时可根据海蓝色斑点的深浅和大小与对照品 比较，粗略估算与结果一致（1）工艺简单，操作容易，周期短，成本底，收率高：1）所需设备简单，在选溶剂时选用了可回收溶剂一石油醚，它降低 成本的同时也保护了环境；2）目前对青蒿素的提取主要有：水蒸汽蒸馏3、有机溶剂萃取4-6、 超临界流体萃取7、微波萃取等方法8。水蒸汽蒸馏法工艺简单， 操作容易，周期较长，成本低，但只适用于青蒿中挥发性成分的提取， 不能提取青蒿素；有机溶剂法提取青蒿素，工艺路线成熟，操作容易， 周期短，成本底，易于工业化；超临界流

7、体萃取和微波萃取周期短， 但成本太高，不适用于工业化生产；3）它与传统的冷提相比增加了加热和搅拌，从而缩短了时间，提高了提取效率。（2）溶剂-石油醚（沸程6090 C）:在选择溶剂时有乙醚、氯仿、 正己烷、石油醚可选，最后选取了石油醚， 是因为参照了文献 13 ， 氯仿和乙醚在波长200-240nm之间有很强的杂质峰，其中氯仿提取产 物中杂质峰最强，乙醚次之，此两种溶剂的杂质峰远远大 破碎原料 浸泡（石油醚） 搅拌、加热 （反复进行） 合并提取液 硅胶柱层 析 精 品 粗 品 浸 膏 浓缩结晶 重结晶于石油醚。正己烷 虽然杂质峰较弱， 但提取率较石油醚低。 考虑到乙醚和氯仿的挥发性、 刺激性气

8、味和正己烷回收温度较高，超过了60C，而青蒿素在温度超过60C以后则过氧桥结构被很快破坏，完全失去药效。所以4种溶剂中石油醚为较适宜的溶剂。（ 3）吸附剂 - 硅胶:1）它是应用最广泛的一种吸附剂， 化学惰性强， 具有较大的吸附量， 易制备不同类型、孔径、表面积的多孔硅胶 14 ；2） 易再生：用600C的火烧就可以再生，从而节约能源，降低成本。（ 4）原料粉碎度 -30 目:粉碎是天然产物制备过程中的必要环节， 可增加原料的表面积， 促进有效成分的溶解与传递， 加速有效成分的 浸出；但过细，原料比表面积太大，吸附作用增强，反而影响扩散速 度，同时影响过滤，最终影响提取率 15 。参考文献1

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